《Nature portfolio。NPJ Breast Cancer》 2024 年8月 2日在线发表美国纽约州Nature portfolio的Alex Schick , Sara Hardy , Myla Strawderman,等撰写的《立体定向放射外科治疗乳腺癌脑转移后全身性疾病对中枢神经系统疾病控制的影响(SYBRA研究)。Impact of systemic disease on CNS disease control after stereotactic radiosurgery to breast cancer brain metastases (The SYBRA Study)》（doi: 10.1038/s41523-024-00673-z.）。
引言
本研究的目的是，采用一种新的分段式方法（ a novel landmark approach）对乳腺癌(BC)患者的SD进行分类，评估系统性疾病(SD)状态对总生存和脑转移(BM)控制的影响。
许多转移性乳腺癌(MBC)患者发生脑转移，这与预后不良有关。虽然乳腺癌脑转移患者的总体生存率在过去三十年中有所提高，但情况仍然严峻。转移到颅外部位主要采用全身治疗。然而，由于传统的中枢神经系统(CNS)全身治疗缺乏疗效，脑转移主要采用局部治疗(放疗或不太常见的外科)。目前，立体定向放射外科(SRS)是最多4个脑转移瘤的治疗选择，对有4个以上脑转移瘤的患者也是一个合理的选择。
各种研究已经调查了SRS治疗后中枢神经系统疾病控制失败到脑转移的相关因素。这些研究不一致地认为全身性疾病状态是中枢神经系统疾病控制的重要预测因素，并且有两个主要局限性。首先，这些研究包括各种原发肿瘤类型的患者。不同的肿瘤类型与不同的生物学、全身治疗和生存率相关。其次，这些研究评估了SRS治疗发生时的全身性疾病状态。在这些研究中，由于中枢神经系统失效事件发生在SRS治疗之后，因此有必要在SRS治疗后而不是在SRS治疗时对全身性疾病状态进行更动态的评估。此外，在脑转移瘤的发展过程中，系统治疗经常改变为那些中枢神经系统活性较好的患者。这可能导致全身性疾病状态的改变:在研究开始时被认为是“进行性”的全身性疾病可能随后对SRS治疗后开始的新的全身性治疗有反应。同样，研究开始时的“稳定”全身性疾病可能在SRS治疗后进展，因为全身性治疗的改变更倾向于中枢神经系统疾病控制。
同样，先前的研究已经确定全身性疾病状态是脑转移瘤患者生存的预后因素。全身性疾病状态已被纳入最新的标准预后指标[乳腺分级预后评估(the Breast Graded prognostic Assessment, GPA)]，该指标通常用于评估乳腺癌脑转移患者的预后。然而，在乳腺GPA模型中，在诊断脑转移瘤时，全身性疾病状态分为“不存在（absent）”和“存在(present)”。这种分类过于简单。首先，大多数乳腺癌脑转移患者会出现全身性疾病。其次，简单地将全身性疾病分类为“存在”无法区分快速进展的全身性疾病和稳定多年的全身性疾病。在此，我们报告了一项新的研究(SYBRA研究)，以更准确地评估全身性疾病状态对局部治疗后乳腺癌脑转移患者中枢神经系统疾病控制和总体生存的影响。
方法
这项单中心回顾性研究包括接受脑立体定向放射外科(SRS)治疗的BCBM患者。从每个分段标志(LM)分析单独的终点[CNS无失效生存期(cFFS)，总生存期(OS)]: LM1(3个月)，LM2(6个月)。根据LMs前的SD状态将患者分为早期和非早期进展(EP, NEP)组。与Log-Rank检验比较，用Kaplan Meier图评估LM的中位生存率。
患者人群
Wilmot癌症研究所放射肿瘤科通过现有数据库和医疗记录查询确定了至少接受过一个疗程SRS治疗的MBC脑转移瘤患者。主要纳入标准为:
1.至少有一个MBC脑转移的患者。
2.在2010年1月1日至2023年7月1日期间首次或仅接受过SRS治疗脑转移瘤。有影像学或细胞学证据的患者被排除在研究之外。
罗彻斯特大学研究课题审查委员会(RSRB)批准了这项研究(STUDY00008348: SYBRA研究)。由于本研究的回顾性图表审查性质，RSRB放弃了获取知情同意的需要。
设计
我们完成了一项回顾性分析，比较了第一次脑SRS治疗后，系统性疾病进展分为早期进展和非早期进展的MBC脑转移瘤患者的中枢神经系统无失效生存期和总生存期，使用了两个独立的分段标志(LM)分析。
3个月LM分析:比较从第一次SRS治疗的最后一天起3个月(90天，LM-1)前全系统疾病进展与未进展的MBC患者在第一次SRS治疗后的中枢神经系统无失效生存率和总生存率[早期进展组LM 1与非早期进展组LM 1]。
6个月LM分析:比较从第一次SRS治疗最后一天起6个月(180天，LM-2)前全系统疾病进展与未进展的MBC患者的第一次SRS治疗后中枢神经系统无失效生存期和总生存期[早期进展组LM2与非早期进展组LM 2]。
中枢神经系统失效被定义为第一次SRS治疗后任何后续脑局部治疗(任何脑放射治疗或外科切除)的证据。无中枢神经系统失效生存期定义为从LM到中枢神经系统失效或死亡的持续时间，以先到者为准。总生存期定义为从LM到死亡的持续时间。主要终点是每个分段标志的中枢神经系统无失效生存期，而每个分段标志的总生存期是次要终点。LM前出现中枢神经系统失效的患者被排除在中枢神经系统无失效生存分析之外，但被纳入总生存分析。在LM之前死亡的患者被排除在两项分析之外。根据治疗医师基于放射影像学资料的评估来确定全身性疾病进展。补充图1显示了地标、SRS和CNS无失效生存事件背景下的研究组。
统计分析
为了解决通过将SRS治疗发生的感兴趣事件(CNS失效或死亡)的时间与SRS治疗后的全身性疾病状态等干预事件(如SRS治疗后的全身性疾病状态)进行比较而引入的永存的时间偏倚问题，采用了分段标志分析方法。该方法描述了从分段标志到感兴趣事件的时间，条件是分段标志处的全身性疾病状态。早期进展组和非早期进展组的中位中枢神经系统无失效生存期和从分段标志开始的总生存期采用Kaplan Meier图进行评估，并与Log-Rank检验进行比较。中枢神经系统无失效生存率和1年、2年和3年的总生存率以系统性疾病进展状态报告，可信区间为95% (CI)。Cox比例回归模型调整了全身性疾病状态与其他重要变量结果之间的关系。早期进展组和非早期进展组的分类患者特征比较采用卡方检验或Fisher精确检验，连续特征采用Wilcoxon秩和检验。
结果
在对两个LM的分析中，EP与较差的中位cFFS和OS相关(cFFS- LM1: 3.6 vs. 9.7个月，p = 0.0016;LM2: 2.3个月vs 12.5个月，p < 0.0001;OS- LM1: 3.6个月vs. 24.3个月，p < 0.0001;LM2: 5.3 vs. 30.2个月，p < 0.0001)。在多变量分析中，与 NEP（非早期进展）组相比，EP（早期进展）组与较短的cFFS[LM1: 95%可信区间(CI) 3.16, 1.46-6.83, p = 0.0034;LM2: 5.32, 2.33-12.15, p = <0.0001]和较短的OS (LM1: HR, 95% CI 4.28, 1.98-9.12, p = 0.0002;LM2: 7.40, 3.10-17.63, p = <0.0001) 相关。
在163名病历被筛选的患者中，104名符合条件并登记在研究中。数据锁定在2023年8月8日，此后没有更新生存或CNS事件。由于这是一项回顾性研究，观察时间使用“反向审查”来描述(活着的患者是完整的观察时间，而死亡的患者在死亡时被审查)。中位观察时间为57个月，第一次SRS治疗完成后最长为152个月。表1显示了整个符合条件的队列的患者、疾病和治疗特征，LM1和LM2时CNS无失效生存可评估的患者，以及每个LM分析中早期进展组与非早期进展组之间的比较。早期进展组和非早期进展组在任何LM中均未观察到表1中因素的统计学差异。
表1。描述整体样本和系在每个分段标志处的统失效状态。
LM-1(首次SRS治疗后3个月)分析
在104例符合条件的患者中，23例在第一个LM时被排除在主要分析之外。(补充表1)。23例患者中有1例被排除，因为该患者在第一个地标出现之前没有被观察到。其余22例因LM前中枢神经系统功能失效(n = 6)或死亡(n = 16)而被排除(图1)。
图1。类似于研究的联合体图。
在81例LM1分析中，14例患者在LM(早期进展-LM1)之前出现全身性疾病进展。早期进展-LM1组的所有14例患者均无中枢神经系统失效生存事件(6例中枢神经系统失效，8例死亡)。67例患者在LM(非早期进展-LM1)之前没有经历过全身性失效。其中，54例在分析时无中枢神经系统失效生存事件(33例中枢神经系统失效，21例死亡)。图2显示了K-M估计的CNS无失效生存。LM1早期进展-LM1的中位中枢神经系统无失效生存期[95%置信区间(CI)]为3.6个月(2.9-11.9)，而非早期进展-LM1组为9.7个月(7.4-15.5)(p = 0.0016)。
图2。LM1(第一次立体定向放射外科后3个月)中枢神经系统无失效生存。
从3个月的Landmark开始，早期进展组(蓝线)的CNS无失效生存期明显短于非早期进展组(红线)的。
在探索性分析中，两组间CNS失效占所有事件(CNS失效和死亡)的比例无统计学意义(见表2)。在6例早期进展-LM1期CNS失效患者中，0例局部CNS复发(先前放射的脑转移进展)，2例远处CNS复发(发生新的脑转移)，2例远处+局部CNS复发，2例CNS复发类型未知。非早期进展-LM1组33例中枢神经系统失效患者中，10例局部中枢神经系统复发;远处中枢神经系统复发9例，远处加局部中枢神经系统复发4例，未知复发10例。
表2显示了LM1前与非LM1后中枢神经系统无失效生存率的全身疾病进展的Cox比例风险模型，调整了其他协变量。表2使用了图中81例患者中的70例。有完整的协变量信息。我们观察到58例事件，33例中枢神经系统失效，25例死亡。LM前的早期系统疾病进展与LM后中枢神经系统失效或死亡的时间有统计学相关性[风险比(HR)， 95% CI 3.16, 1.46-6.83;P = 0.0034]在调整了模型中包含的所有其他因素后。
表2第一次立体定向放射外科后地标性神经系统失效或死亡与时间的调整关系。
另外6例患者被纳入LM1的OS分析(见表1)。早期进展-LM1组LM1的中位OS (95% CI)为3.6个月(2.9-20.5)，而非早期进展-LM1组为24.3个月(17.2-41.2)(p < 0.001)。见图。K-M图3。表3显示了图中87例患者中76例的比例风险回归。有完整的协变量信息。在这个模型中，观察到49例死亡。LM1前的系统疾病进展与死亡时间有统计学相关性(HR, 95% CI 4.28, 1.98-9.12;P = 0.0002)，在调整了模型中包含的所有其他因素后。
图3LM1(第一次立体定向放射外科后3个月)总生存率。
从3个月的Landmark开始，早期进展组(蓝线)的总生存期明显短于非早期进展组(红线)。
表3第一次立体定向放射外科后LM与死亡时间的调整关系。
LM-2(首次SRS治疗后6个月)分析
在104例符合条件的患者中，39例在LM2时被排除在初级分析之外，剩下65例患者进行无中枢神经系统失效生存分析。39例患者中有1例被排除，因为该患者直到第二个LM(数据锁定时随访55天)才被观察到。其余38例因中枢神经系统功能失效(n = 15)或死亡(n = 23)而被排除(补充表1)。
早期进展-LM2组所有16例患者均发生事件(7例中枢神经系统失效，9例死亡)。在非早期进展-LM2组的49例患者中，有36例在本分析时发生事件(23例中枢神经系统失效，13例死亡)。图44为K-M图各组CNS无失效生存率。早期进展-LM2组中位LM2无失效生存期为2.3个月(95% CI 0.6-7.5)，而非早期进展-LM2组中位LM2无失效生存期为12.5个月(95% CI 7.7-19.7) (p < 0.0001)。
图4。LM2(第一次立体定向放射外科后6个月)中枢神经系统无失效生存。
从6个月的Landmark开始，早期进展组(蓝线)的CNS无失效生存期明显短于非早期进展组(红线)。
在一项探索性研究中，两组间CNS失效占所有事件(CNS失效和死亡)的比例无统计学意义(见表2)。早期进展-LM2组7例CNS失效患者中，局部CNS复发0例，远处CNS复发2例，远处+局部CNS复发1例，4例CNS复发类型未知。非早期进展-LM2组23例CNS失效患者中，局部复发10例，远处复发5例，远处加局部复发3例，CNS复发类型未知5例。
表2显示了图中65例患者中55例患者的比例风险回归结果。具有所有感兴趣的潜在预测因子的完整协变量信息。该模型基于43个事件:24个是中枢神经系统失效，19个是死亡。LM2前的系统疾病进展与较短的中枢神经系统失效或死亡时间相关(HR, 95% CI 5.32, 2.33-12.15;P < 0.0001)，在调整了模型中包含的所有其他因素后。
在早期进展-LM2组的20例患者中，19例(95%)死亡。在非早期进展-LM2组的57例患者中，30例(60.7%)死亡。图5用K-M图表示两组总生存率。早期进展-LM2组的中位总生存期为5.3个月(2.2-17.5)，而非早期进展-LM2组的中位总生存期为30.2个月(95% CI 21.3-83.1) (p < 0.0001)。
图5。LM2(第一次立体定向放射外科后6个月)总生存率。
从6个月的Landmark开始，早期进展组(蓝线)的总生存期明显短于非早期进展组(红线)。
表3显示了图中77例患者中67例患者的比例风险回归结果。55有完整的协变量信息为所有潜在的预测感兴趣。67例患者中死亡40例。LM前6个月的系统疾病进展与死亡时间有统计学相关性(HR, 95% CI 7.40, 3.10-17.63;P < 0.0001)，在调整了模型中包含的所有其他因素后。
基于乳腺癌亚型的探索性分析
补充图2-5比较了早期进展组与非早期进展组之间的CNS无失效生存期和总生存期，这些组细分为三种乳腺癌亚型:雌激素受体阳性(ER +)， HER2非扩增(HER2-)组，HER2 +组和三阴性(ER-/HER2-)组。在伴有脑转移的ER + /HER2-乳腺癌中，早期进展组的中位无中枢神经系统失效生存期和两种LMs的总生存期均短于非早期进展组非。在HER2+亚型中，早期进展组LM2引起的中枢神经系统无失效生存期和LM1和LM2引起的总生存期均短于非早期进展组。该亚型LM1的中枢神经系统无失效生存率在两组间无显著差异。在三阴性亚型中，CNS无失效生存期和总生存期在两组间无显著差异。
探索性死因分析
补充表3分别比较了LM1和LM2分析中早期进展组和非早期进展组的死亡原因。
中枢神经系统影像学进展的探索性分析
由于本研究将中枢神经系统衰竭定义为后续局部中枢神经系统治疗的证据，因此我们进行了探索性分析(补充表4)，以调查那些有中枢神经系统进展的放射学证据但由于各种原因未接受后续局部中枢神经系统治疗而未被视为中枢神经系统衰竭的患者的百分比。在早期进展组和非早期进展组中，有放射学证据表明中枢神经系统进展的患者比例(在研究定义中没有中枢神经系统失效的患者中)没有差异。在另一项探索性分析中，CNS进展的放射影像学证据也被认为是CNS无失效生存事件(除了研究定义的事件-随后的CNS放射或死亡)，两种LMs的早期进展组与非早期进展组的CNS无失效生存期仍然显着缩短(Supp图6)。此外，进行了病因特异性分析(Supp图7)。该事件被定义为随后的中枢神经系统辐射或中枢神经系统进展的放射学证据。在事件发生前死亡的受试者在死亡时被审查。LM1早期和非早期进展组到中枢神经系统进展的时间无显著差异。然而，与LM2的非早期进展组相比，早期进展组到中枢神经系统进展的时间明显更短。
讨论：
我们观察到，与LMs内没有进展的患者相比，早期全身性疾病进展的患者(SRS治疗后随后的3或6个月)的CNS无失效生存期和总生存期明显较差。这些数据表明，在接受SRS治疗脑转移瘤的患者中，迫切需要进行全身性疾病控制。在早期全身性疾病进展的患者中，超过一半(LM1分析中57%，LM2分析中56%)的CNS无失效生存事件在CNS进展前死亡，这表明全身性疾病是许多患者生存的主要驱动因素。在早期全身性疾病进展者中，只有14%和6%的CNS无失效生存事件有局部复发(LM1:局部仅0% +局部加远处14%;LM2:局部0% +局部6% +远处)。在没有早期全身性疾病进展的患者中，这些百分比在数字上更高[LM1: 25% (18% + 7%);Lm2: 35%(27% + 8%)。这些数据表明，与那些没有早期全身性疾病进展的患者相比，SRS治疗对已治疗的脑转移瘤提供了合理的疾病控制。然而，早期全身性疾病进展组的总生存期明显较短，这可能使患者没有足够的时间出现中枢神经系统复发。这些数据可能表明更需要优先考虑全身性疾病控制。
然而，不同的中枢神经系统失效事件的数量很少，这些数据是假设产生的，而不是证实的。有趣的是，超过三分之一(40% LM1;在没有早期全身性疾病进展的患者中，38% (LM2)的无中枢神经系统失效生存事件为无中枢神经系统失效死亡。这表明，在第一次SRS到脑转移后没有早期全身性疾病进展的患者中，有相当大比例的患者仍然死于全身性疾病，没有任何随后的中枢神经系统失效。这些数据可能表明，对于最初经历系统性疾病控制的脑转移患者，需要持续的系统性疾病控制。
指南和专家意见倾向于在治疗脑转移性乳腺癌时采用具有更好中枢神经系统活性的全身治疗。有时，具有最佳中枢神经系统疗效的全身治疗可能不是具有最佳全身性疾病活动性的全身治疗。例如，紫杉烷类和蒽环类药物被认为是治疗乳腺癌最有效的化疗药物，但由于其中枢神经系统活性数据较弱，因此未列入国家综合癌症网络(NCCN)指南中推荐的乳腺癌脑转移全身治疗方案清单。我们的研究证明了全身性疾病控制对整体和中枢神经系统特异性生存的重大影响，并质疑了目前选择全身性治疗的趋势，这种治疗更侧重于中枢神经系统的控制，而不是主要侧重于全身性疾病的控制。同样，随着更多具有中枢神经系统疗效的全身疗法的发展，目前美国临床肿瘤学会(ASCO)的指南在小组共识的基础上提供了延迟局部放疗和选择具有中枢神经系统疗效的全身治疗的选择。这种方法可以通过单一的癌症治疗同时控制中枢神经系统和全身性疾病，并避免中枢神经系统辐射的副作用。然而，就CNS特异性和总生存率而言，目前尚不清楚延迟CNS放疗加最佳颅内活动的全身治疗是否优于SRS +最佳全身疾病活动(不担心CNS活动)的预先CNS控制方法。
一项正在进行的II期多中心研究调查了基因组引导全身治疗脑转移的疗效。该研究的全身治疗是基于脑转移组织的基因组改变。研究表明，与中枢外转移相比，脑转移有不同的基因组改变。本研究将单独评估中枢神经系统和中枢神经系统外的肿瘤反应。尽管本研究的主要终点是靶向治疗在中枢神经系统中的抗肿瘤活性，但了解全身性疾病控制或缺乏控制如何影响总体生存也同样有趣。
SYBRA研究有局限性。这项研究是一个单中心的研究。结果是假设生成和保证在更大的多中心数据集上验证，理想情况下以前瞻性的方式。其次，随后的局部中枢神经系统治疗(外科或放疗)被用作中枢神经系统失效的替代。这项回顾性研究没有使用标准的肿瘤反应评估，如RECIST 1.1或BM-RANO。因此，与放射影像学进展相比，随后的局部中枢神经系统治疗被认为是更客观、更准确的数据点。然而，不使用标准的肿瘤反应评估可能会影响研究的可靠性。在我们的分析中，真实影像学进展患者的中枢神经系统失效事件可能被低估。预测乳腺癌脑转移患者的早期全身性疾病进展并不是SYBRA研究的目的。然而，这项研究的结果保证了未来的研究，以提前预测早期全身性疾病的进展，并研究对这些选定的患者进行全身治疗升级的作用，以实现更好的全身性疾病控制。该研究的另一个局限性是，由于样本中观察到的事件数量有限，我们无法探索模型中包含的因素之间潜在的相互作用。这些分析需要在更大的数据集中进行探索。
在过去的十年中，多种靶向系统性癌症治疗方法已经开发出来，具有潜在的颅内活性。与此同时，标准的中枢神经系统放射治疗在很大程度上已经从全脑放射治疗转向了SRS治疗。SYBRA研究表明，系统性疾病是SRS治疗后乳腺癌脑转移患者总生存率的主要驱动因素。最终，控制系统性疾病对中枢神经系统预后和总生存期的影响应在疾病特异性随机前瞻性试验中进行评估。对于接受SRS治疗以控制中枢神经系统疾病的患者，未来的临床试验应比较SRS加全身性疾病的选择与SRS加全身性疾病的选择与最佳中枢神经系统活性的选择。在具有最佳全身性疾病控制机会的全身性治疗是具有最有希望的中枢神经系统活性的全身性治疗的情况下，应比较延迟SRS与先期SRS治疗的中枢神经系统特异性和总生存率。
结论
BCBM患者接受首次SRS治疗后早期全身性疾病进展与较差的cFFS（无失效生存期）和OS（总生存期）相关。
总之，SYBRA研究比较了乳腺癌脑转移患者的中枢神经系统和总体生存结果，这些患者在第一次SRS治疗到脑转移后有和没有早期全身性疾病进展。研究表明，与没有早期全身性疾病进展的患者相比，有早期全身性疾病进展的患者CNS无失效生存期和总生存期明显更差。
本研究样本量小，可能会影响研究结果的稳健性。这些发现应该在更大的、多中心的队列中使用标准化的肿瘤反应评估进行验证。
