图：PXE的表现
基于分子（ABCC6基因中的两个致病性突变）、临床（眼部和皮肤发现）和组织病理学特征，已经建立了诊断PXE的具体标准。尽管多年来诊断标准化，但PXE皮肤表现的治疗选择有限，PXE患者的结果往往不令人满意。PXE的皮肤表现没有标准化的治疗方案，所有建议的改善皮肤质量的策略都是在案例研究的背景下提出的。许多病例已经得到治疗，这些治疗的结果已在国际期刊上记录在案。
治疗方法包括消融和非消融激光、局部类维生素A疗法、微针装置和牛胶原蛋白注射液。然而，在大多数情况下，结果是暂时的，导致许多患者寻求手术治疗。
本研究的主要目的是通过皮肤生物重建来抵消与这种罕见疾病相关的松弛。一种新型生物刺激剂被用来促进成纤维细胞合成胶原蛋白。聚己内酯（PCL）是一种无颗粒、完全液态的聚合物，易溶于水，有望有效刺激真皮深层成纤维细胞产生胶原蛋白。
自20世纪80年代以来，PCL的生物相容性和行为已被充分记录。市场上最初的PCL填充剂由尺寸在20至50μm之间的非交联PCL微球组成，悬浮在羧甲基纤维素（CMC）水凝胶中。然而，这些PCL颗粒在组织中分布不均匀，导致治疗后立即出现轻度肿胀和发红，在许多情况下，6个月后会形成肉芽肿。
为了解决这些限制，DEXLEVO股份有限公司开发了一种由无颗粒PCL（GOURI）制成的新型真皮生物刺激剂。这项专利技术被称为胶原蛋白溶解活性和可生物降解聚合物技术（CESABP），由于其完全液化的PCL成分，可确保产品具有出色的可铺展性。此外，产品中没有微粒，通过消除血管栓塞和长期肉芽肿反应的可能性来确保安全。
完全液体化的PCL，迄今为止没有严重或长期的副作用和并发症，可以强烈刺激受损的成纤维细胞产生新的胶原蛋白和弹性蛋白纤维。在没有微粒的情况下，PCL本身在真皮中为成纤维细胞创造了一个适当的微环境，提供必要的信号，从内部修复PXE的皮肤缺陷，从而从外部明显改善皮肤质量。
在这项研究中，作者旨在提出液体聚己内酯（PCL）作为一种新的治疗方法，以改善患有PXE的年轻女性的皮肤状况。
这种真皮填充剂由韩国首尔的Dexrevo股份有限公司开发，是一种溶解在水中的无颗粒PCL溶液。该程序涉及在每次疗程中使用8个1毫升的PCL基皮肤填充剂（GOURI），6支用于大腿内侧，2支用于膝盖。
制造商没有正式推荐本方案使用的剂量。因此，它是根据面部和颈部的标准化协议计算的。对于上述每种方案，建议每次使用两个支。由于这种情况下要治疗的大腿内侧面积几乎是面部面积的三倍，作者计算出总共六支就足以达到预期的疗效。使用相同的方法，膝盖使用两支（每侧一个），因为作者想要覆盖的总表面几乎与面部相同。
对于大腿内侧，每侧使用三个入口点，绘制在一条水平线上，从耻骨下方3厘米开始，到内收结节结束，其间间隔3厘米，每个点注射一支。对于膝盖，注射部位位于内侧膝关节上方2cm处。
图：超声刀治疗肘关节松弛的效果参考
为了解决大腿问题，首先在指定的入口点进行局部麻醉（2%利多卡因）。随后，使用50mm钝针将物质小心地引入真皮近端的皮下组织。最终，采用了一种具有多个注射载体的逆行技术，将物质均匀地分散在每个入口点周围。
在膝盖的入口处施用局部麻醉（2%利多卡因），50毫米长的钝针将产品输送到真皮深处。这种输注是直接向膝关节顶部进行的。
使用捏压试验评估皮肤弹性，并在每次治疗前进行照片记录，以评估皱纹深度和皮肤松弛度。在完成治疗方案之前和之后，对患者进行了欧洲参考网络皮肤的改良满意度问卷，以评估其对咨询、治疗处方、治疗研究的满意度以及治疗后的总体满意度。
2023年9月，一名27岁的女性被诊断出患有PXE，她前往皮肤科诊所寻求治疗膝盖、颈部和腋窝周围松弛下垂的皮肤。PXE的诊断通过基因检测、眼底图像以及由于颈部、腋窝和股骨区域渐进性皮肤松弛而进行的颈部活检进行了验证（图1）。她的皮肤上没有疼痛或炎症迹象，也没有任何相关症状。她没有服用任何日常药物，也没有相关的个人或家族皮肤病病史。最后，眼底镜检查显示存在血管样条纹和斑驳的色素沉着（橙色）。
图1：PXE患者颈部皮肤活检。真皮中部的弹性纤维不规则、增厚、碎裂且方向不规则。Elastica VG和orcein染色验证了它们的结构。通过von Kossa染色鉴定钙沉积。
此前，她曾尝试过各种疗法，包括点阵射频激光、胶原蛋白增强剂、富含血小板血浆和自体外泌体的微针装置、PDO线、含有肽和氨基酸的HA基皮肤增强剂以及PLLA。所有这些治疗的结果都是暂时的，仅持续1个月。最显著的影响是对皮肤的水合作用，对皮肤紧致的影响较小。在副作用方面，PLLA治疗引起大腿瘙痒和严重肿胀1周，用抗组胺药治疗15天。此外，6个月后大腿内侧出现小肉芽肿。点阵射频激光造成的瘀伤需要大约一个月的时间才能消退，胶原蛋白加强剂导致暂时性反应性结节持续一周，用可的松乳膏治疗。PDO线在大腿上出现轻微疼痛，尤其是在运动过程中，但最终消退。患者未出现PRP、自体外泌体和皮肤增强剂的副作用。
尽管她颈部和腋窝的皮肤质量有所改善，但她对大腿内侧和膝盖的结果并不满意，这给她带来了巨大的压力。
考虑到给定患者之前接受的治疗，包括其他可用的生物刺激器，都是由作者的团队进行的，作者非常有兴趣尝试新的无颗粒PCL生物刺激剂，以评估其作为PXE改善的替代方案的潜力，并将其结果与之前的治疗进行比较。研究人员团队彻底记录并总结了每种治疗方法的优缺点（表1）。所提供的总结表明，无颗粒PCL注射是PXE患者的一种可能替代方案。在这项研究中没有观察到严重的副作用或并发症，据作者所知，世界范围内也没有报道过，考虑到产品的成分，这种治疗是一种安全的选择，具有可持续的结果，不含任何微粒。
表1：用于治疗所选患者PXE的治疗方法的比较表
推荐的方案包括两次无颗粒PCL，每次使用八支，两次治疗之间间隔两个月。在第一次随访之前进行了照片比较，第一次随访后2个月和第二次随访后两个月。
进行了详细的咨询，以解释术后护理方案。患者因PXE疾病拒绝了甲基泼尼松龙的处方，PXE疾病主要影响胃肠系统。在治疗前30分钟，她服用了口服抗组胺药物（西替利嗪，10mg），并被指示第二天继续服用。治疗后，局部应用可的松（ELOCON）、山金车和维生素K霜，并进行温和按摩。
手术后，患者出现轻度肿胀，没有其他红斑，并在当天出现瘙痒。使用钝针在这些相对无血管的解剖结构中进行深度注射导致大量瘀伤，并在一周内消失。
治疗6个月后未出现长期不良反应或并发症。不含微粒的全液体PCL的高安全性可以解释与胶原蛋白和PLLA相比的差异。
初步治疗两个月后，照片证据显示膝盖周围皱纹的深度明显减少，大腿内侧的皮肤紧绷度明显增强。捏住测试最初得分为4-5，第一次测试后，得分降至3。2个月后，第二次治疗的结果明显更令人印象深刻，患者对捏住测试中的2分表示高度满意（图2）。她报告说，与之前的治疗不同，她感觉到皮肤质地有了前所未有的改善，并感受到了一种紧致感。患者表示愿意在6个月后接受治疗方案，以维持取得的效果。在满意度问卷中，患者对整个方案程序（咨询、治疗和随访）的评价为5/5，对作者团队的贡献表示感谢。
图2：PXE患者接受2次无颗粒PCL注射的膝盖（右和左）照片。（A） 治疗前，（B）第一次治疗后2个月，（C）第二次治疗后两个月。
六个月后，患者尚未重复该方案，她对大腿和膝盖的结果仍然满意。该患者正在考虑参加美国食品药品监督管理局ABCC6缺乏症快速临床试验。计划进行长期随访，以评估这种治疗至少一年的持久性。
完全液态的PCL不像现有的填充剂那样具有直接的体积增强效果。注射过程本身会导致组织修复。PCL作为一种材料，经历了三个主要阶段：炎症、增殖和重塑。这包括肉芽组织的形成和III型胶原的早期出现，随后在重塑阶段长期产生和沉积I型胶原。细胞环境中的植入材料会产生机械张力，拉伸成纤维细胞，促使它们产生胶原蛋白。总之，上述信号为成纤维细胞创造了合适的环境，突出了PCL作为新胶原蛋白和弹性蛋白形成基础的作用。改善PXE的皮肤质量是基于真皮的重建。因此，这种治疗的成功可能归因于激活真皮深层成纤维细胞的这些信号的结合。
液态PCL在改善PXE患者的皮肤质量方面似乎比其他生物刺激剂更有效，效果更持久。全球所有已发表的病例报告都只显示了暂时的结果和一些已登记的副作用。本病例报告仅限于单个患者，但该研究的优点是，该患者之前曾尝试过其他治疗方法，但结果不太令人印象深刻且短暂。因此，报告的结果有望进行进一步的研究，包括更大样本量的PXE患者的更大规模临床试验和长期随访。
图：超声刀治疗皮肤松弛的效果参考
此外，不同国籍的患者应参加大型学术机构和医院进行的多中心研究，使用统一的全液体PCL方案，以促进以PXE患者为中心的方案的标准化。到目前为止，更多的PXE患者与作者的团队接触，愿意尝试无颗粒PCL治疗他们的皮肤表现。如果登记了令人满意的患者数量，并且研究结果证明了更广泛的适用性，这种无颗粒PCL可能会成为全球PXE的一种有前景的官方治疗方法。
液体聚己内酯胶原刺激剂的应用代表了一种促进老年皮肤胶原合成的有效方法。弹性假黄瘤（PXE）是一种罕见的遗传性疾病，主要以皮肤病表现为特征，需要先进的美容医疗干预来抵消皮肤松弛，并诱导位于真皮深层的低活性成纤维细胞产生更多的胶原蛋白和弹性蛋白。上述治疗方案的这些初步结果可能有益于其他受PXE影响的个体，他们寻求非侵入性方法来提高皮肤质量。应鼓励进一步的临床研究来验证这些发现，并探索在皮肤病学中的更广泛应用。最后，受此案例的启发，这种治疗方案可以作为美容医学领域的一种新的皮肤再生工具得到普遍应用。
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参考文献
1. Dimonitsas E, Albanopoulou A, Neamonitou F, Lakiotaki E, Korkolopoulou P, Gazouli M. Liquid Polycaprolactone (PCL) for Reversing PXE's Skin Laxity of Inner Thighs and Knees: A Case Report. J Cosmet Dermatol. 2024 Dec 20:e16713. doi: 10.1111/jocd.16713. Epub ahead of print. PMID: 39703099.
