Hey guys，眼睛周围的衰老过程包括上眼睑下垂、明显的眼下凹陷和面部骨骼结构的变化。众所周知，针对眼睑的美容程序可以让人看起来更年轻。然而，眶周区域的解剖结构复杂，血管风险高。透明质酸（HA）填充剂是一种全球使用的微创美容注射程序，在大多数情况下具有良好的安全性。然而，可能会出现并发症，分为早期、晚期或延迟反应。根据症状发作，治疗方案包括口服抗生素（主要是大环内酯类）、切开/引流和透明质酸酶注射。透明质酸酶注射液是治疗HA并发症的金标准。眶周并发症可能很严重，包括失明、栓塞、上睑下垂、视力改变、疼痛、复视、眼肌麻痹、干燥、过度充盈综合征和丁达尔效应。不太严重的并发症包括瘀伤（10-75%）、颜色变化（4-7%）、轮廓不规则（11%）以及由介导性或延迟性超敏反应或透明质酸降解引起的肿胀、液体或水肿（15-26%）。
透明质酸酶已成为每位医生填充治疗急救箱中的关键药物，因为它是一种可溶性酶，通过水解β1,4-N-乙酰氨基葡萄糖苷键来降解透明质酸（HA）。在美学方面，医生可以使用透明质酸酶的商业制剂，包括牛（牛睾丸透明质酸酸酶）、绵羊（绵羊睾丸透明质质酸酶）和人类重组或细菌重组酶，如化脓性链球菌的Pbserum（Pbserum，Madrid，Spain）。根据其作用靶点，透明质酸酶可分为三类：（i）通过靶向降解透明质酸来操纵结构组织特征的酶，（ii）通过靶向透明质酸降解来改变组织扩散特性的酶，以及（iii）通过靶向导向减少透明质酸链长来利用代谢效应的酶。
既定的指南建议透明质酸酶与眼周水肿体积的比例为1:1。1500单位的透明质酸酶通常在5ml氯化钠（NaCl）中稀释，并以每个受影响区域500单位的剂量给药。然而，研究表明，HA对降解的敏感性因所用网状产物的类型或其分子量而异。此外，透明质酸酶的品牌及其来源可能会导致促进并发症所需的体积从一个到另一个变化高达三倍。因此，在所有需要的情况下，确定透明质酸酶的精确数量或体积是具有挑战性的。
虽然透明质酸酶在解决HA相关并发症方面具有很高的有效性，但最近人们开始担心其应用后的不良后果，包括疼痛、不可逆的体积损失和皮肤外观的不良变化。这种情况被称为“透明质酸酶后综合征”。大约18%的透明质酸酶应用中报告了这种情况。然而，这种综合征的确切作用机制尚未完全清楚，一些作者认为这可能与之前注射的填充剂的体积和持续时间有关。可能会出现酶饱和，取代细胞外基质中的HA。反复使用透明质酸酶会导致酶饱和，对受影响区域的皮肤质量产生负面影响。这种风险在眼周区域尤为显著，因为那里的皮肤更薄，对体积损失和细胞外基质的变化更敏感。pH值、环境温度和组织类型等外部因素也会影响这种风险。
本文介绍了2019年至2024年间发生眼周迟发性水肿的六名患者的回顾性病例系列。他们接受了一种新技术的治疗：在一次治疗中应用更高剂量的透明质酸酶，并将其与胶原酶结合，以最大限度地降低透明质酸蛋白酶后的风险并改善水肿。
材料和方法
虽然透明质酸酶在解决HA相关并发症方面具有很高的有效性，但最近人们开始担心其应用后的不良后果，包括疼痛、不可逆的体积损失和皮肤外观的不良变化。这种情况被称为“后透明质酸酶综合征”（图1），与治疗前相比，可表现为空洞和体积损失、皮肤弹性降低和皮肤色素沉着，使外观恶化。已从患者处获得书面知情同意书，同意在已发表的文章中包含所有图像。
图1：透明质酸酶后综合征
一名31岁的女性患者接受了500 IU的透明质酸酶（PB3000，Pbserum，西班牙马德里）治疗，以去除左眶下侧的先前透明质酸。（A） 治疗前照片，（B）治疗后五天。红色箭头表示皮肤体积减少、颜色改变和皮肤萎缩的部位。
作者报告了一个病例系列，共有6名患者在注射HA填充剂后出现眼周水肿，特别是患者1和3的Juvéderm Volbella（Vycross Allergan）和患者2和6的Juvèderm Volite（Vycross-Allergan）（见图2）。患者4和5无法确定所注射的具体HA品牌。从患者处获得了将这些图像纳入已发表文章的书面知情同意书。
图2：所有患者的治疗前照片，所有六名患者（1-6）都出现水肿，这是由于在泪沟水平应用HA以增加眼周面积。
患者1
一名47岁的女性患者，接受Juvéderm Volbella治疗；每侧0.3ml，两个月后水肿仍然存在。
患者2
一名50岁的女性患者，接受Juvéderm Volite治疗；每侧约0.25ml，三个月后出现水肿。
患者3
一名接受Juvéderm Volbella治疗的37岁女性患者；每侧注射0.2ml，一个月后出现水肿。
患者4
一名42岁的女性患者，其具体的HA治疗未知；四个半月后观察到水肿。
患者5
一名30岁的女性患者，其具体的HA治疗未知；两个月后出现水肿。
患者6
一名42岁的男性患者，接受Juvéderm Volite治疗；每侧注射约0.35ml，五个月后出现水肿。
Desiree Castelanich在阿根廷布宜诺斯艾利斯的私人诊所中构思了这项技术，在那里进行美容医学手术。她与整形外科医生Andrea Marcela Parra和美容医生Luis Alberto Parra合作。这三名医生一起治疗了布宜诺斯艾利斯的前三名患者。
其余三名患者在哥伦比亚的不同城市接受了专家的治疗，他们复制了这项技术，并遵循了相同的稀释和应用方案。
所有患者均因迟发性水肿被归类为非严重不良事件，作者在治疗两个月后应用Hirmand分类系统、Teoxane眶下空洞量表（TIOHS）和O'Mahoney照片数字量表来评估美容效果。
建议将透明质酸酶用于下眼睑周围的皮肤。然而，在该区域使用透明质酸酶会导致皮肤质量严重恶化，包括萎缩和肤色变化，所有这些都是与“透明质酸后综合征”相关的症状。为了缓解这一问题，作者开发了一种将高剂量透明质酸酶类与胶原酶结合的替代治疗方案。
技术说明
全面了解眼轮匝周围的解剖结构对于提供安全的治疗至关重要。解剖学涉及皮肤尺寸小于1毫米，皮下脂肪最少。注射后该区域过度肿胀被认为是由于韧带连接紧密和淋巴引流受限。
在对每位患者水肿的位置进行了非常详细的检查后，作者决定将透明质酸酶与胶原酶联合使用。稀释的透明质酸酶和胶原酶可以按如下方式混合：（i）首先将1500 IU的透明质酸酯酶（PB3000，PBSerum，西班牙马德里）稀释在1.5 mL的0.9%氯化钠中；（ii）将胶原酶GH PB220（Pbserum，Madrid，Spain）稀释在1.5 mL含0.9%氯化钠的标准盐水溶液中；（iii）将1.5mL透明质酸酶与0.5mL胶原酶混合，稀释后制成2mL；（iv）在HA注射后，将此2mL组合应用于皮肤外观需要改善的区域。根据每位患者的皮肤厚度，您可以使用27G x 50mm或25G x 50mm的钝针进行给药。
氯己定被用来清洁皮肤，然后让它风干。该手术采用少量逆行运动覆盖整个区域，并为所有患者进行了一次治疗。
结果
酶治疗两个月后（图3、4），不需要额外应用透明质酸酶。该区域的结果令人满意且美观，没有明显的水肿、体积损失或与透明质酸酶后综合征相关的变化。从患者处获得了将这些图像纳入已发表文章的书面知情同意书。
图3：患者1、2和3的随访照片。照片显示了用透明质酸酶+胶原酶方案治疗的患者1、2和3的治疗前后方案；（A）治疗前和（B）治疗后两个月。
使用Hirmand分类系统、Teoxane眶下空洞量表（TIOHS）和O'Mahoney照片数字量表评估结果，以评估患者的变化，这些结果如表1所示。
表1：使用Hirmand分类系统、Teoxane眶下空洞量表（TIOHS）和O'Mahoney照片数字量表评估治疗两个月后的美容效果。
使用IBM SPSS Statistics 30.0版（美国纽约州阿蒙克市IBM公司）进行统计分析。采用配对样本T检验来评估和比较Hirmand分类系统、Teoxane眶下空洞量表（TIOHS）分类和O'Mahoney照片数字量表的变化。结果表明，当将干预后的测量结果与干预前的测量结果进行比较时，所有三种干预措施（Hirmand、TIOHS和O'Mahoney）的得分都有统计学上的显著改善（所有量表和分类的P<0.05）。干预措施的效果大小各不相同，O'Mahoney的效果最为显著。Hedges校正通过考虑样本量提供了更精确的效应大小估计，Hirmand's为0.89，TIOHS为1.3，O'Mahoney为1.2（表2）。因此，干预前后的结果表明，治疗后患者面部的美学外观存在统计学上的显著差异，这是由四名评估照片的盲法评估者确定的。
表2：配对样本的效应大小。结果显示，所有干预措施（Hirmand、TIOHS和O'Mahoney）均显著提高了从“之前”到“之后”的得分（P<0.05）。效果大小不同，O'Mahoney的效果最大。考虑到样本量，对冲修正估计Hirmand的效应大小为0.89，TIOHS为1.3，O'Mahoney为1.2。
讨论
可注射填充剂越来越受欢迎，但由于各种原因可能需要溶解，主要是由于眼眶周围区域的肿胀或丁达尔效应。区分过度填充和膨胀可能具有挑战性。然而，人们普遍认为，肿胀在早晨更为明显，这表明水肿是由填充剂的亲水性和体液分布的日常波动引起的。
Wilde等人（2024）首次描述了“透明质酸酶后综合征”，该综合征涉及空洞和体积损失、皮肤弹性降低或皮肤色素沉着超过初始治疗前的外观。根据他们的数据，18%接受透明质酸酶治疗的患者会出现这种综合征。这些发现在作者之前应用透明质酸酶去除先前位于眼周区域的透明质酸时已经很明显。尽管使用了低剂量（每次治疗约500 IU的透明质酸酶），但患者在该区域出现了不可逆的自然体积和皮肤质量损失（图1）。
在此经验之后，作者评估了一种在从眼周区域去除透明质酸酶时预防透明质酸蛋白酶后并发症的方法。根据科学文献，透明质酸酶可以治疗各种并发症，恢复注射填充剂的效果。最近的研究描述了通过将透明质酸酶与其他成分混合，用重组水解酶成功治疗表皮样囊肿。
图4：患者4、5和6的随访照片。照片显示了用透明质酸酶+胶原酶方案治疗的患者4、5和6的治疗前后方案；（A）治疗前和（B）治疗后两个月。
四名具有丰富注射经验的盲法评估员在照片前后使用三个量表来衡量美学改善情况。尽管这些量表没有专门评估并发症，但作者建议它们评估这些病例的整体增强情况。然后使用配对t检验和Hedges校正对变化进行统计比较，以确定效应大小并校正估计偏差。这些测试表明，不良后果在统计学上显著减少，两种情况下的平均差异均为正值，表明治疗后有所改善。根据置信区间结果和Hedges在小样本中的校正，作者可以得出结论，该管理成功地提高了治疗患者的美学外观。
作者研究的一个基本局限性是接受治疗的患者数量少；该技术仅在六名患者身上进行了测试。尽管存在这种局限性，但结果似乎很有希望，并表明各国的从业者可以很容易地复制这种方法，而不管患者的皮肤类型如何。这是作者研究的主要优势之一，三名患者在阿根廷接受治疗，三名在哥伦比亚接受治疗，证明了该技术的适应性和复制潜力。在未来，作者希望继续积累数据以进一步验证这些发现。
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参考文献
1. Castelanich DG, Parra Hernandéz LA, Martinez Amado A, Acevedo DA, Velásquez L, Dicker V, Parra Hernandez AM. Combined Application of Hyaluronidase and Collagenase for Late-Onset Edema in Periocular Area After Hyaluronic Acid Volume Repositioning: A Six-Case Retrospective Review. Cureus. 2024 Nov 23;16(11):e74297. doi: 10.7759/cureus.74297. PMID: 39717328; PMCID: PMC11665833.
