Hey guys，在有记录的历史和所有文化中，审美改进一直是人类的愿望。几年前，手术技术就主导了面部再生领域。目前，随着提供美容改进的非手术程序的可用性和最短恢复时间的便利性，趋势是朝向侵入性较小的程序和预防性干预。面部是美学治疗的主要领域之一。例如，使用填充剂恢复面部体积可以重新平衡面部比例，增加对称性，减少皱纹和容量流失，并产生更年轻、更健康的外观。尽管软组织增强术可以追溯到一个多世纪前，当时自体脂肪开始被使用，但当20世纪80年代牛胶原蛋白注射液被开发出来时，注射填充剂进入了主流美容医学。随后，美容填充剂的微创注射迅速传播到美容医学领域。
填充剂可以按各种方式分类。根据来源，它们可分为自体、生物或合成。根据美容效果的持续时间，这些效果可能是短暂的（不到3个月）、中等持续时间（3-12个月），持久的（12-24个月）或非常持久的（超过24个月的）。使用可逆性作为分类标准，填充剂可以分为非常快速可逆、缓慢可生物降解但不可逆或不可生物降解。透明质酸和羟基磷灰石钙填充剂是几个月后完全被周围组织降解的临时填充剂。相比之下，由硅油和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球制成的永久性填充剂是不可生物降解的。
由于后一种填充剂保持原位且未降解，因此与它们存在相关的副作用可能是严重且不可逆的。许多作者描述了这些填充剂的并发症。大多数并发症是由低度细菌感染和异物反应引起的，并导致纤维化。根据并发症的原因，他们的管理主要集中在使用抗炎药和抗生素治疗上。显然，临时填充剂通常会引起暂时的副作用，而与永久填充剂相关的副作用可能会永远持续。因此，如果永久性填充剂出现并发症，唯一可能的治疗方法是手术去除填充剂，然后采取措施尽量减少纤维化、体积不足和任何由此产生的畸形。本研究主要关注PMMA填充剂，这是一种用于软组织增强的疏水性永久双相填充剂。PMMA微球悬浮在胶原蛋白中，如Artecoll/ArteFill（加利福尼亚州圣地亚哥的Suneva Medical），或悬浮在甲基纤维素中，如MetaCrill（巴西里约热内卢的Nutricell Laboratorios）。在美国，Bellafill（加利福尼亚州圣地亚哥的Suneva Medical）是唯一一种经美国食品药品监督管理局批准的PMMA填充剂，用于矫正萎缩性痤疮疤痕、皱纹和皮肤褶皱。
PMMA注射后的早期不良事件包括红斑、肿胀和瘙痒。然而，据报道，PMMA填充剂尤其会引起延迟和晚期不良反应。Limongi等人确定了11例在注射后2至24个月开始的面中部注射PMMA的并发症。100%的患者出现水肿、红斑和轮廓不规则，其次是结节（64%）、黄色黄色瘤样色素沉着（36%）和眼睑位置错误（18%）。组织病理学显示巨细胞持续炎症。皮质类固醇注射的效果很小。82%的病例进行了手术切除，水肿、红斑和结节得到改善。PMMA填充剂有可能在人体内引发细胞免疫反应，包括晚期和持续性炎症的发展以及肉芽肿或结节的形成。这种免疫反应的基础机制尚未得到很好的理解。导致不良事件的一个因素是注射的类型和部位。Medeiros等人在动物研究中强调了与皮下注射相比，粘膜下注射更容易出现结节。其他不太常见的副作用是感染、异物和生物膜形成。考虑到这些数据和PMMA填充剂后不良事件的发生率，可能会有新的方法将其从组织中去除。这项工作的目的是（1）分析结节中材料的形态，（2）证明声波治疗（AWT）可以帮助去除PMMA注射引起的结节，（3）提出一种简单的手术来解决畸形。
材料和方法
患者
在这项回顾性研究中，报告了9名因面部和身体注射PMMA而出现不良反应的女性患者的数据。这些患者于2021年4月至2024年5月在意大利米兰的De Clinic接受治疗。所有患者均对治疗表示知情同意。随后的研究是根据《赫尔辛基宣言》关于人类受试者生物医学研究的标准进行的，所有患者都为分析和公布其数据提供了知情同意书。在这些患者中观察到的不良晚期事件包括疼痛、炎症反应、红斑、结节和肉芽肿、畸形和功能受限的纤维化。6名患者的PMMA填充剂位于面部，3名患者的填充剂位于身体（臀部和手部）。所有患者都报告了之前的局部治疗，包括类固醇和5-氟尿嘧啶注射，以及直接抽吸PMMA。然而，对所有这些疗法的反应都很差。所有患者均接受了术前评估，包括自身免疫评估。后者被排除在外。没有患者接受非甾体抗炎药（NSAIDs）和/或类固醇药物治疗。
冲击波治疗
所有患者在手术前接受了6次炎症部位的AWT，每周2次，持续3周。对于治疗，声波由DUOLITH SD1 ULTRA系统（Storz MedicalAG，Ta¨gerwilen，瑞士）给予。该系统通过压缩空气在目标组织上产生振动按摩，确定声波在该组织中的产生和传播。该系统由一个控制单元、一个带有多种类型发射器的气动手柄和一个加压空气源组成。脉冲是通过用压缩空气加速弹丸以弹道方式产生的，弹丸撞击静止的表面，即振动发射器。产生的振动是直接传播到组织中进行治疗的径向声波。治疗是在2-4bar的能量范围内进行的。
图1
聚甲基丙烯酸甲酯去除和缺陷补偿手术
在6次AWT后，在皮下浸润含有利多卡因、肾上腺素、碳酸氢盐和冷盐水的溶液后，在肿胀麻醉下进行PMMA切除手术。通过与10cc鲁尔锁注射器连接的18号针头直接抽吸去除PMMA。抽吸后，为了填补与永久性填充剂移除相关的体积不足，根据真皮移植程序（Go Easy SRL，意大利米兰）进行了深层真皮移植。从患者腹部采集了一些深层皮肤组织。这种组织、与皮肤脂肪混合的纤维化组织和浅表皮下脂肪由封闭的Go-Easy系统（Go-Easy-SRL，意大利米兰）处理，以获得所谓的富集纳米移植物，这是一种富含脂肪来源干细胞的乳液（图1）。该产品被皮内注射到PMMA留下的凹陷中，以促进组织的强烈生物再生，解决体积不足的问题。随访患者在治疗后1周、6个月和12个月接受监测。一名患者在38个月的随访中接受了超声检查。所使用的设备集成在DUOLITH SD1 ULTRA系统（Storz Medical AG，Ta¨gerwilen，Switzerland）中，探头为15MHz。
通过组织学和扫描电子显微镜（SEM）对剩余的抽吸材料进行分析。在用4%的多聚甲醛（Boster Biological Technology Co.，有限公司）固定20分钟后，用PBS 1X洗涤来自不同程序的样品，干燥，并用最佳切割温度化合物（OCT）包埋。样品被冷冻切片为14 lm厚的横向切片。然后，将载玻片底流干燥30分钟，并在-20℃下储存，以备后续组织学分析。为了评估样品的形态，将载玻片用蒸馏水重新水化，然后用越来越高的酒精浓度脱水（80-95-100%，每次5分钟，二甲苯两次，持续5分钟）。最后，加入一滴安装介质（Entellan），并用盖片覆盖载玻片。所有载玻片均在配备数码相机和40X物镜（DKY-F58 CCDJVC，日本横滨）的OlympusBX-51显微镜（日本东京奥林巴斯）下进行检查。通过SEM对样品进行了研究，以获得更广泛的形态学理解。样品用2%戊二醛在0.1 M磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中稀释2小时，在4℃下固定2小时，然后用1%四氧化锇（OsO4）在0.2 M铁氰化钾中稀释1小时。样品在分级浓度的乙醇中脱水，然后用临界点干燥器（CPD030，Balzers，Vaduz，Liechtenstein）干燥，用胶体银固定在短柱上，用MED010涂布机（Balzers）镀金，并用FEI XL30扫描电子显微镜（FEI Company，Eindhoven，荷兰）检查。
图2
结果
程序结果
对于所有患者，AWT均无并发症（图2）。后续的主要手术步骤如图1所示。为了获得最佳结果，1名患者必须重复该程序两次，另一名患者则必须重复三次。术后观察到5例轻微并发症，如瘀伤。没有患者报告感染、神经损伤或坏死。平均随访时间为18个月，没有患者复发或随后出现并发症。所有患者都对美学结果感到满意（图3）。在所有患者中，观察到畸形的重要改善，面部体积得到了很好的矫正。记录了初始临床症状（发红、疼痛和结节）的实质性解决。对一名患者进行的超声检查分析强调了PMMA的完全切除和初始纤维化状况的解决（图4）。
材料分析
组织学分析显示样本中存在塑料异物（图5）。SEM分析突出了材料的微观破碎（图6）。PMMA以层状或棱柱形结构的形式出现，具有准晶结构，尺寸从几十微米到几百微米不等。这种材料具有规则的边缘和角，以90度切割，表面光滑。该安排出现在重叠的纸张中。PMMA包埋在大量细粒组织中，其中血液成分明显。
图3
讨论
与PMMA填充剂相关的副作用发生率较低。尽管如此，文献中描述了与PMMA填充剂以及其他永久性填充剂相关的案例。Park等人提出了一种治疗方法，用于管理并发症，治疗范围从过敏反应时的局部类固醇应用到结节或肉芽肿形成时的手术切除。一般来说，为了解决肉芽肿，首先建议注射5-氟尿嘧啶和曲安奈德。其次，如果这种注射不成功，建议注射类固醇和透明质酸酶。如果没有改善，治疗选择是通过病灶内激光治疗去除材料。第一个使用病灶内激光治疗填充剂并发症的是Cassuto等人，他们使用6至8W的808 nm二极管激光，脉冲持续时间为500毫秒至1000毫秒。他描述了219名患者的治疗情况，62%的受试者出现结节和肿块，30%的受试器出现部分改善。在激光与聚合物表面接触期间，温度迅速升高，直到聚合物的熔点。因此，该手术的并发症可能是烧伤、炎症后色素沉着、无菌脓肿形成和面神经损伤。无论如何，热损伤会在激光应用区域产生疤痕组织。当所有其他治疗方法都失败时，最后一种可能性是诉诸传统的整形手术，然而，这是一种具有挑战性的去除PMMA的选择。涉及血管和神经丛的纤维化和皮下组织瘢痕可导致灾难性的并发症。Durkin等人和Park等人描述了成功的手术病例。特别是，Durkin等人报告了3例使用眼睑成形术从下颌下区域去除PMMA填充剂的病例。他们强调了该手术的时间密集、技术要求高，平均持续时间在3到6小时之间。
图4
Parks等人建议将手术作为最后一步。在犬和猪全髋关节置换术翻修的一些实验研究中，首次将声冲击波（ASW）作为体外冲击波疗法（ESWT）应用于PMMA。关节成形术翻修手术的发病率很高，部分原因可归因于PMMA骨水泥。ASW被描述为促进PMMA的提取。Hach等人证明，在施加冲击波后，提取骨水泥所需的力明显降低。他们没有发现皮质骨和周围组织有肉眼可见的损伤。1980年，冲击波在体内用于肾和输尿管结石的分解。该疗法被命名为体外冲击波碎石术。不久之后，在1985年，它的用途扩展到胆囊结石破裂。1988年，德国成功测试了使用声冲击波治疗长骨骨折假关节。在20世纪90年代，它们被用于治疗足底筋膜炎、外侧上髁炎（网球肘）和肩袖钙化性肌腱炎。多年来，应用领域成倍增加。尽管尿液和胆结石的分解纯粹是机械性的，但低能冲击波对细胞的生物化学显示出机械转导作用。这一方面使作者能够了解声冲击波在各种组织中的愈合能力。事实上，当应用于非泌尿科适应症时，冲击波的作用机制与直接的机械效应无关，而是与声刺激通过机械传导引起的不同类型的生物反应有关。机械转导是许多细胞类型的一种特殊生物反应，它涉及在感知这些生物力学力并处理由此产生的信号后，将细胞外环境的生物力学力转化为生化反应。生化反应包括对一些基本细胞功能的调节，如迁移、增殖、分化和凋亡。其作用机制是细胞膜内蛋白质的重排，诱导细胞三维结构的变化，并根据不同的生物力学条件改变其活性。此外，一些实验模型已经证明，将声冲击波应用于肌肉内硅胶块（通过靶向注射产生）可以减少典型致密纤维囊的形成，这是由于异物的存在，并与促纤维化蛋白和抗纤维化蛋白（分别为转化生长因子β1、TGF-β1和基质金属蛋白酶2、MMP-2）水平的协同变化有关。
图5
当以多次治疗的形式应用声冲击波治疗时，它会降解纤维包膜。这些实验表明，冲击波可以减少包膜形成，并诱导纤维化组织的重塑/再吸收。根据文献，声冲击波不仅可以促进愈合过程，还可以促进适当的再生事件，例如，减少纤维组织的起源，甚至在第二阶段对其进行重塑，如疤痕。应该强调的是，硅胶假体包膜纤维化形成的发病机制与PMMA填充剂周围的纤维化反应有几个相似之处。事实上，人们认为直接免疫刺激和亚临床感染是诱导和维持炎症反应的主要原因，炎症反应导致细胞外基质的过度形成。冲击波也可以抑制炎症过程，显示出抗菌能力。冲击波治疗的不同应用方式会产生不同的治疗效果。例如，在插入硅胶装置后，与多种疗法相比，这种疗法的单一应用可以减缓胶囊的形成，而多种疗法会降解纤维化组织。类似地，由于基质金属蛋白酶MMP13基因表达的增加，多次施加声冲击波可以减少瘢痕疙瘩胶原纤维的数量。
AWT诞生于声冲击波在美学和再生医学中的应用。它被广泛应用于脂肪团治疗、面部皮肤质地、毛孔和皱纹以及身体塑形和减脂，并取得了良好的效果。这是关于AWT应用于去除PMMA可注射填充剂的第一份报告。这种技术的主要优点是它不会像激光那样引起任何热损伤。此外，与标准手术相比，它耗时更少，技术要求也更低。所获得的结果令人着迷，因为在没有重大副作用的情况下，它允许解决与PMMA存在相关的结缔组织改变，正如已经记录的包膜纤维化。最后一种可以与界限分明的填充剂体积进行比较，成纤维细胞在填充剂体积周围合成并引起胶原蛋白沉积。因此，AWT进入了非侵入性、耐受性好、易于使用的治疗领域。
图6
组织内的PMMA可以根据组织的pH值、温度和血管化情况呈现不同的外观。本研究中进行的组织学和SEM分析强调，PMMA填充剂的沉淀以准晶形式发生。这些通常是重叠的层状结构，可能通过吸引巨噬细胞元件与宿主结构相互作用，从而诱导纤维化现象。具有如此精确边缘和尖锐90度角的材料的构造似乎不适合与存在的血管和结缔组织结构结合。相比之下，这种结构特别容易受到AWT效应的影响。这项研究的主要局限性是涉及的患者数量少。因此，仍需验证观察到的现象是所有PMMA注射中存在的普遍现象，还是由于组织的特定反应而导致的局部情况。必须补充的是，长期结果也可能受到表观遗传因素的影响。此外，即使超声分析强调了PMMA的完全去除和纤维化的存在，它也指的是一个病例。这一结果非常有希望，但必须在正确的随访中对所有患者进行验证。这项研究的另一个局限性是缺乏长期随访，因为2个月的随访时间不足以完全排除最终残留填充剂导致的纤维化复发。然而，根据文献，与永久性填充剂相关的肉芽肿的形成可能在注射后10年内发生，在这种情况下，可能在去除最终残留的填充剂后发生。因此，不仅建议而且需要对这些患者进行长期监测。需要进行更大规模的队列研究和长期随访，以巩固本研究中提出的技术。
结论
本研究报告的数据强调了AWT如何直接作用于PMMA以促进其去除。第二个结果是，它减少了植入永久性填充剂周围的纤维化。最后，由于PMMA切除的结果是体积不足，因此必须进行移植物移植，AWT通过增加组织血管化，也提高了移植物的存活率。需要进一步的研究来更好地评估AWT对PMMA长期副作用的影响，但这项研究的结果使作者能够描述AWT应用的一个新的可能领域。这种方法也有助于去除不同成分的硬质材料。
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参考文献
1. Goisis M, Zecchetto S, Veronese S, Quintero Sierra LA, Ossanna R, Bernardi P, Nicoletti MM, Khabouri S, Sbarbati A. Extracorporeal Acoustic Shock Waves to Treat Complications of Polymethylmethacrylate. Aesthetic Plast Surg. 2024 Dec 16. doi: 10.1007/s00266-024-04586-x. Epub ahead of print. PMID: 39681689.
