概览
原发性开角型青光眼约占青光眼病例的 75%，与 127 个基因位点有关。
在全球范围内，超过75%的原发性闭角型青光眼病例发生在亚洲人群中，该群体的遗传率为60%至65%。
大多数青光眼病例并非由单一基因引起，因此揭示所涉及的全部基因阵列十分困难。
青光眼是全球范围内导致不可逆失明的主要原因。1其亚型的患病率在不同种族之间有所不同，这促使人们考虑遗传因素，这一话题引起了研究人员的兴趣。本文概述了影响成人发病青光眼亚型风险的更为深入的遗传因素。
原发性开角型青光眼
原发性开角型青光眼 (POAG) 约占青光眼病例的 75%。1迄今为止，已有 127 个基因位点与 POAG 相关。2这些数据大部分是通过全基因组关联研究 (GWAS) 发现的，该研究分析大量个体的整个基因组，以确定与特定特征或疾病相关的基因变异。大多数 GWAS 数据来自欧洲和亚洲人群，导致非洲裔个体的数据存在缺口，而非洲裔个体受 POAG 的影响尤为严重。3
与 POAG 相关的最常见基因是MYOC基因，该基因编码主要位于小梁网 (TM) 中的肌动蛋白。尽管MYOC基因突变通常与严重的青少年开角型青光眼 (JOAG) 有关，但MYOC相关POAG占 POAG 病例的 3% 至 5%。4关于 POAG 和 JOAG 中各种MYOC突变的作用，已经提出了几种机制。最简单的方法是，人们认为 TM 内异常蛋白质的积累可能导致 TM 细胞凋亡和/或 TM 结构变化，从而导致眼压升高。MYOC 基因的遗传遵循常染色体显性模式，可能会影响与计划生育相关的决策。并非所有 MYOC 突变的个体都会患上 POAG；但是，应密切监测MYOC突变患者的 POAG 和 JOAG，因为与MYOC突变相关的青光眼通常很严重。2随着对MYOC基因的了解不断加深，它已成为青光眼基因治疗的目标，研究人员专注于探索调节肌动蛋白功能和降低MYOC突变患者眼压的方法。5
正常眼压性青光眼
正常眼压性青光眼 (NTG) 已被描述为与多种系统性关联，包括阻塞性睡眠呼吸暂停、血管风险因素和低脑脊液压力。已知的孟德尔（即单基因）NTG 病因仅占 2%，但其常染色体显性遗传模式使其成为研究的重要目标。6此外，现有文献表明，多达 21% 的 NTG 患者报告有青光眼家族史，这表明未发现的遗传因素可能导致该疾病。7
与 POAG 一样，NTG 的孟德尔病因涉及MYOC基因突变。视神经磷酸酶 (OPTN) 和 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 的改变也与 NTG 有关。小鼠中 OPTN 的过度表达已被证明与视网膜神经节细胞丢失有关，这为了解 NTG 中 OPTN 突变的发病机制提供了见解。7世界各地的 NTG 队列中都发现了 TBK1 拷贝数变异，包括印度、韩国、澳大利亚、美国、日本和大量非裔美国人谱系，NTG 患者的检出率为 0.4% 至 1.3%。6尽管如此，TBK1 在 NTG 发展中的作用仍有待进一步阐明。
与 OPTN 突变和 TBK1 重复相关的 NTG 遵循正常眼压性青光眼协作研究确定的平均进展率；然而，患有这些基因突变的个体通常在 30 至 40 岁时被诊断出患有 NTG，由于损害会在更长的时间内积累，可能会导致更严重的病例。6,8基因检测可能有助于早期识别和干预，从而降低视力严重丧失的可能性。
尽管 TBK1 和 OPTN 突变与其他各种神经退行性疾病有关，但突变类别通常不同。值得注意的是，有一种 OPTN 变异与肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和 NTG 有关。9这凸显了在为患者进行基因检测时使用遗传咨询师的重要性。
原发性闭角型青光眼
原发性闭角型青光眼 (PACG) 导致严重视力障碍的风险比 POAG 高三倍。10在全球范围内，超过 75% 的 PACG 病例发生在亚洲人群中，该群体的遗传率为 60% 至 65%。11,12尽管GWAS已确定了与 PACG 相关的八个基因，但大规模遗传风险评分仍然缺乏临床价值，因为这些基因仅占 PACG 病例的 1.8%。13所有八个基因都在虹膜角膜角中表达。它们被认为会影响细胞外重塑、血房水屏障内的细胞粘附、前房深度和眼压稳态。毫不奇怪，研究人员发现 POAG 和 PACG 之间存在与眼压调节相关的基因的遗传重叠。13
假性剥脱性青光眼
假性剥脱性青光眼 (PXG) 与年龄相关性全身性疾病假性剥脱综合征 (PXF) 同时发生，后者的特征是纤维状细胞外物质在眼睛和其他器官中积聚。当这种蛋白质样物质在 TM 中积聚时，它会阻碍房水流出。
多达一半的 PXF 患者患有青光眼。3已发现赖氨酸氧化酶样蛋白 1 (LOXL1) 的单核苷酸多态性与 PXF 之间存在相关性；然而，不同种族的风险存在差异，斯堪的纳维亚人、东地中海人和纳瓦霍族印第安人的风险最高。14对于60 岁以上的冰岛人和瑞典人群，PXF 的患病率分别高达 10% 和 20%。3据报道，纳瓦霍族印第安人的 PXF 患病率高达 38% 。14
不同种族的 PXF 风险存在差异，这促使人们研究环境对 LOXL1 表达的影响。研究表明，紫外线辐射在 LOXL1 上调中起着作用。15,16有趣的是，地质医学研究表明，距离赤道较远和海拔较高时，PXF 的发病率也会增加。15 Pasquale等人认为，尽管总体紫外线暴露量会随着距离赤道越近而增加，但当考虑到地面反射率和太阳高度等因素时，眼睛的紫外线暴露量可能会随着距离赤道越远而增加。15
此外，对近 50 万名参与者的数据审查探讨了紫外线防护和皮肤晒黑倾向对欧洲人群患 PXG 风险的影响。研究小组发现，遗传证据支持紫外线防护和皮肤晒黑倾向与降低 PXG 风险之间存在因果关系。17这强调了眼科医生参与紫外线防护讨论的重要性，尤其是对于患 PXG 风险较高的患者群体。
继续探寻答案
大多数青光眼病例并非由单一基因引起，因此很难揭示所涉及的全部基因。随着对青光眼相关基因的了解不断加深，多基因风险评分 (PRS) 成为评估青光眼风险增加的一种潜在方法。
目前，青光眼的 PRS 临床相关性有限，因为它们依赖于生物库，而生物库通常包括自我报告的数据，这些数据往往缺乏青光眼亚型的特异性。此外，由于某些种族的数据不足，PRS 算法也面临限制。6
总体而言，对不同种族群体的分析对于提高青光眼 PRS 的临床实用性以及加深我们对该疾病遗传成分的了解都至关重要。随着对青光眼遗传学的了解不断加深，世界距离常规筛查青光眼风险、早期诊断和干预以及新型基因疗法的可能性越来越近。
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埃伦·巴茨，OD
宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学医学中心视觉研究所眼科学助理教授、验光学部主任、验光学住院医师主任
