肥胖的患病率不断上升，导致糖尿病患病率上升，并在美国引发重大公共卫生危机。生活方式和行为疗法很少能持久减肥。批准用于治疗肥胖的药物很少。现有药物疗效有限，联合使用不会产生更大的减肥效果。肥胖的外科手术治疗有效，可持久减肥，但伴随可测量的发病率和死亡率。正在尝试几种起搏方法，它们是胃轻瘫起搏的产物。如果采用某些筛查程序，Transcend® 起搏器可阻断迷走神经传出神经并延迟胃排空，使多余体重减轻 40%。Tantulus™ 起搏器仍在开发中，但它可在绝对不应期内通过刺激增加胃窦肌肉收缩并延迟胃排空。在一项针对肥胖型 2 型糖尿病患者的试验中，患者体重减轻了 30%，糖化血红蛋白降低了 1.6%。刺激膈下交感神经、迷走神经刺激（伴或不伴单侧迷走神经切断术）和肠道起搏是其他仍在临床前评估的方法。显然，迫切需要一种安全、有效且持久的肥胖治疗方法。胃肠道电起搏在治疗上很有前景，而且由于起搏器通过不同的机制起作用，因此可能结合起搏器治疗。电刺激作为肥胖治疗领域正在迅速取得进展，在可预见的未来有望取得更大的进展。
关键词：糖尿病、电起搏、胃轻瘫、神经、肥胖、胃
Greenway F, Zheng J. Electrical stimulation as treatment for obesity and diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2007 Mar;1(2):251-9. doi: 10.1177/193229680700100216. PMID: 19888414; PMCID: PMC2771473.
背景
肥胖的患病率正在以流行病的比率增长。1980 年肥胖的患病率为 15%，而现在已是该数字的两倍多。1人口中糖尿病的发病率与肥胖的患病率相差约 10 年2 ，并且如预期的那样，从 2000 年人口的 7.3% 增长到 2001 年的 7.9%，增幅为 8.2%。3肥胖和糖尿病每年都给美国经济造成超过 1000 亿美元的损失。4、5
传统的肥胖治疗方法有三种。通过改变生活方式来改变行为是所有肥胖治疗的基础。虽然这种治疗方法可以减轻 5-10% 的体重，但 50% 的减重会在 1 年内恢复，并且基本上会在 5 年内全部恢复。6第二种治疗方法是减肥药物，其安全记录非常糟糕。7目前批准的药物似乎是安全的，但对减肥药物的长期研究有限，并且治疗 3 年后，药物组和安慰剂组似乎都会增加体重。8手术是肥胖治疗的第三种形式，以胃或胆胰旁路手术的形式进行，可以使患者在至少 14 年内持续减掉约三分之一的体重。9、10这种治疗形式具有侵入性、费用昂贵且与严重的发病率有关。11
尽管胃部手术取得了进展，引入了诸如腹腔镜束带术等侵入性较小的手术，但显然仍需要微创肥胖疗法，这种疗法副作用少，且能持续减肥。胃起搏有望成为这样的疗法。本综述讨论了正在评估的用于治疗肥胖和糖尿病的各种起搏形式，重点介绍了支持其使用的生理学，以及现有临床试验的结果。
胃起搏治疗胃轻瘫
胃起搏术的历史始于对药物治疗无效的胃轻瘫的一种治疗，这种疾病最常见的原因是病毒感染或糖尿病。因此，尽管胃起搏术现在更常用于治疗肥胖症，但它最初应用于临床是因为糖尿病并发症。
20 世纪 90 年代初，胃起搏首次在临床上使用，在此之前，人们在 20 世纪 80 年代对胃电生理学进行了探索。12上胃的电活动相对安静。起搏区位于胃中部大弯处，相位电活动从该区域沿幽门远端的纵向肌肉层传播。12胃起着泵的作用。上胃主要排空液体，下胃主要负责排空固体。液体首先通过胃底压力排空，然后通过胃窦运动排空固体。13除了神经系统外，胃肌还受卡哈尔细胞控制，这是一种控制胃电机械功能的独特结构。13
胃部有慢波，正常情况下每分钟发生三次。空腹时，这些波不会引起收缩。餐后约 2 至 3 小时内，尖峰叠加在胃部慢波上，导致收缩向远端传播，速度和幅度不断增加，频率最高可达每分钟三次。14这些慢波在胃轻瘫中是不正常的。它们可能以异常高的频率（胃动过速）、异常缓慢的频率（胃动过缓）或以混乱的方式（胃律失常）发生。由于异常慢波与胃轻瘫有关，因此治疗胃轻瘫的最初尝试是试图使电活动模式正常化。
在 McCallum等人的一项研究中，15是早期研究之一，他们尝试对 9 名依赖空肠造口管进行营养治疗的患者进行胃起搏，尽管他们已接受最大限度的促动力药物治疗。大弯侧浆膜表面的一系列电极能够诱发慢波，并将胃动过速转换为正常的每分钟 3 次的频率。15虽然这导致临床症状改善和胃排空改善，90% 的受试者停止空肠造口管喂养，但该研究因缺乏对照组而受到批评。
两种类型的刺激已用于治疗胃轻瘫。第一种使用毫秒级的长脉冲宽度和胃慢波生理范围内的刺激频率，如 McCallum等人在研究中所做的那样。15第二种刺激使用几百微秒的短脉冲宽度，频率是胃慢波生理频率的几倍。陈等人。16对因加压素诱发的胃律失常的狗评估了这两种刺激。只有长脉冲宽度刺激才能预防加压素诱发的胃律失常和胃慢波解偶联，但只有短脉冲宽度刺激才能防止呕吐。似乎恶心的预防是由迷走神经介导的，可能通过感觉传入通路，因为迷走神经切断术会消除恶心的改善。长脉冲宽度刺激对胃慢波的影响不会被阿托品阻断，并且可能不是由迷走神经介导的。16
Abell等人17回顾了使用短脉冲宽度、高频胃起搏治疗胃轻瘫的经验，该技术已获得美国食品药品管理局的人道主义使用批准，可用于治疗特发性和糖尿病性胃轻瘫。大多数药物难治性胃轻瘫患者在起搏期间营养得到改善（血清白蛋白和体重改善），恶心和呕吐减少，生活质量得到改善，并在 5 年的随访中持续改善。17现在可以通过内窥镜放置胃电极来确定受试者是否会对永久性胃起搏治疗胃轻瘫有反应，18并且胃起搏治疗胃轻瘫也已被证明可以改善与胃轻瘫相关的胰腺功能受损。19
短脉宽高频胃起搏治疗肥胖症
胃起搏治疗肥胖症的概念源于对一名 6 个月大婴儿的观察，该婴儿因内源性胃窦起搏器异常而呕吐和发育不良。20 1992年，一头名叫 Lucky 的猪在胃起搏期间出现周期性体重减轻，食物摄入量减少。21这导致对三组猪进行胃窦刺激。第 2 组的刺激参数为幅度 10 V、脉冲宽度 450 μs、频率 100 Hz，开启时间为 3.2 s，关闭时间为 5.1 s。在 35 周内，该组食物摄入量减少了 12-16%，增重比第 1 组对照组少 10%。第 3 组与第 2 组相似，但幅度为 5 V，无法有效减轻体重。20
人类胃起搏治疗肥胖症始于 1995 年。目前已有 500 多名肥胖患者接受胃起搏治疗。通过适当的筛查，体重减轻目前在 40% 的超重范围内。超重是指 1983 年大都会人寿保险表中给定身高和性别的体重高于中点。超重减轻除以二大约等于初始体重减轻的百分比。大多数外科研究报告的结果以超重减轻为标准，而大多数医学研究报告的结果以体重减轻的百分比为标准。
Cigaina 21报告了四组受试者。前 5 名受试者于 1995 年接受手术，并在 2 年内保持了 70% 的多余体重减轻。另外 10 名受试者于 1998 年接受手术，并在一年内保持了 20% 的多余体重减轻。2000 年接受手术的另外 10 名受试者在 1 年内减掉了 30% 的多余体重。第四组 40 名患者于 2002 年开始接受手术，整个组在 1 年内减掉了 20% 的多余体重。通过回顾分析所有先前试验中的体重减轻情况，开发了一种筛选算法。从 2003 年开始，第四组受试者使用此算法进行筛选。以这种方式筛选的受试者在 1 年内平均减掉了 40% 的多余体重。21这些试验中的受试者平均血压下降了 12/12 毫米汞柱，尽管食物摄入量减少，但排便习惯恢复正常，胃反流症状得到缓解，代谢率提高 10%。根据体内平衡模型测量，胰岛素敏感性与体重减轻成正比增加。21
由于迄今为止的试验表明，安置胃起搏器是治疗病态肥胖症最安全、最简单的手术，因此人们对确定其作用机制产生了浓厚的兴趣。24通过经验，我们学到了许多教训。生活质量的改善与体重减轻成正比。与原始研究相比，筛查算法、消除暴饮暴食者和行为矫正计划已被添加到目前正在进行的较新的筛查健康评估和起搏器评估试验中。23 DeLuca 及其同事25报告的研究中，19 名受试者的饱腹感增加，但体重减轻后预计的生长素释放肽没有增加。Cigaina 在起搏器植入后基线、1 个月和 6 个月评估了瘦素、胆囊收缩素 (CCK)、生长抑素和胰高血糖素样肽 1 (GLP-1)，因为这些激素的给药与体重减轻有关。26本次试验的受试者减重 10.4 公斤，但与进餐相关的四种激素的升高却反常地减少了。虽然瘦素预计会随着体重减轻而下降，但其他激素的释放依赖于迷走神经。因此，这些结果与起搏器阻断传出迷走神经传递相一致。27
其他关于胃起搏器减肥机制的研究集中在胃肌电活动上。与非肥胖患者相比，肥胖患者的胃排空速度更快。28有两种方法可以延迟胃排空并增加饱腹感——长脉冲宽度、低频刺激和短脉冲宽度、高频刺激。Transcend 胃起搏器的研究最为广泛，采用的是后者。首先讨论其作用机制。
短脉冲宽度（几百毫秒）和高频率（比胃慢波的生理频率高几倍）刺激会增加传入迷走神经活动（通过频谱分析测量），而迷走神经切断会消除这种效应，而长脉冲宽度、低频刺激则不会发生这种效应。29这种迷走神经效应由传入迷走神经通过孤束核介导，可能涉及中枢回路。30已证明迷走神经传入神经元与下丘脑腹内侧的葡萄糖敏感神经元进行突触传递，而小脑中间核的输入通过综合通路增强了这种迷走神经刺激。31正电子发射断层扫描研究表明，当 Transcend 起搏器处于“开”的位置时，与“关”的位置相比，右侧海马的代谢更高，情绪化饮食评分更低。32虽然短脉冲、高频起搏会增加迷走神经传入活动，但它会阻断迷走神经传出活动。迷走神经控制的饱食激素 (CCK、GLP-1 和生长抑素) 减少，以及刺激期间饥饿状态下生长素释放肽没有出现预期的上升，都是传出迷走神经抑制的例子。27、33将短脉冲宽度和高频刺激的机制归因于在激活传入迷走神经的同时阻断传出迷走神经是基于上述研究的，在进一步研究证实之前，应视为推测。
短脉冲宽度、高频率刺激可引起胃扩张，抑制餐后胃窦收缩，减缓胃排空，从而产生早饱感，减少食物摄入，达到减肥的目的。34胆碱能迷走神经传出神经可增加胃张力，而一氧化氮通路可降低胃张力。35胃刺激可阻断传出迷走神经通路，使一氧化氮通路不再受到抑制，导致胃扩张。14 , 36 , 37餐后胃慢波受到抑制，这也可能导致胃排空延迟，从而促进饱腹感。38
长脉冲宽度和低频率胃起搏治疗肥胖症
使用以毫秒为单位的脉冲宽度、以每分钟六个周期的频率对狗进行胃轻瘫起搏的研究发现，当起搏发生在近端胃时，胃会松弛，但远端胃不会松弛。40另一项针对狗的研究表明，可以调整胃慢波，并将其频率从狗通常看到的每分钟五个周期变为每分钟二到九个周期之间。41基于这些动物研究表明胃收缩受到抑制和胃排空延迟，在正常人类志愿者中评估了临时起搏。在 12 名正常志愿者中进行了逆行起搏，将粘膜电极通过内窥镜放置在幽门上方 5 厘米的胃大弯处。胃慢波以每分钟九个周期的频率进行调整，饱腹、腹胀、不适和恶心等症状与毫安刺激能量呈线性相关。在个体受试者中，引发消化不良症状所需的刺激能量存在很大差异，据推测阈值较低的人可能对这种逆行刺激更敏感。42
在这些初步生理研究的鼓舞下，对 12 名正常志愿者进行了为期 3 天的研究，他们将临时电极通过内窥镜置于胃大弯处幽门上方 5 厘米处（图 2）。每分钟 9 个周期的逆行胃起搏导致来自胃窦的电波逆行传播。这些波与向远端传播并导致胃运动减退的正常电波发生对抗。在逆行起搏期间，饮水量减少了 13%，食物摄入量减少了 16%，胃内固体滞留增加了 15%。这些变化伴有可忍受的消化不良症状。43使用诱发第一次胃部感觉所需能量的 50% 重复相同实验。这些较低的刺激参数减慢了胃排空并减少了饮水量。内脏敏感度更高的受试者对逆行起搏的反应更强烈。44另一项针对 12 名正常志愿者的研究使用低于阈值的刺激强度来诱发消化不良，与假手术对照组相比，受试者的胃排空延迟、食物摄入量减少、水摄入量减少，进一步表明更长时间的刺激可用于治疗肥胖症。
刺激交感神经以达到减肥效果
下丘脑损伤引起的肥胖与迷走神经张力增加、胰岛素分泌增加、食物摄入增加和体重增加有关。46 在啮齿动物中，在膈肌下方进行迷走神经切断术可逆转下丘脑损伤引起的肥胖，如果通过移植到肾包膜下方，将胰岛细胞与迷走神经神经分离，腹内侧下丘脑损伤不再导致肥胖。47因此，肥胖似乎与传出迷走神经刺激有关，而目前正在使用的 Transcend 起搏器可以抑制这种刺激。
肥胖与交感神经紧张度降低有关，48而交感神经活动增加则与体重减轻有关。49咖啡因和麻黄碱可全身刺激交感神经活动，在丹麦被成功用作处方减肥药十多年。50由于咖啡因和麻黄碱会刺激中枢神经系统，并伴有全身交感神经激活引起的心血管副作用，因此无需处方，它们已不再可作为膳食草药补充剂购买。51但是，选择性刺激胃肠道交感神经支配可能会减少食物摄入量，而不会对心血管或中枢神经系统产生全身副作用。事实上，据报道，内脏神经刺激可在 28 天内减少狗的食物摄入量、导致体重减轻并抑制生长素释放肽的释放。52尚未报道对人类的研究。
迷走神经刺激减肥
使用 Transcend 胃起搏器的研究表明，阻断传出迷走神经冲动可降低胃张力，同时伴有胃排空缓慢、食物摄入量减少和体重减轻。这表明迷走神经起搏可能在肥胖症治疗中发挥作用。为了测试这种可能性，在兔子的后迷走神经上进行剖腹手术时植入了一个微芯片。在 4 周的时间内，体重下降了 12%，食物摄入量下降了 40%，脉搏率也降低了。没有观察到不良事件，但心率的变化表明除了阻断传出迷走神经外，还刺激了传入迷走神经。53在另一项研究中，在猪的两条迷走神经上植入了微芯片以进行刺激。在幅度 170 mV 、频率 1 Hz 和脉冲持续时间 170 ms 的刺激参数下，食物摄入量减少，体重增加减少，没有可观察到的副作用。胃动过速增加，胃动正常减少，这与传出迷走神经传递减少一致。54第二项猪研究扩展了观察结果，发现代谢率不受影响。55该机制似乎是通过传入迷走神经通路实现的。
仅有的关于迷走神经刺激减肥的人体研究来自迷走神经刺激器治疗癫痫的试验。这些患者接受颈部迷走神经刺激，导致声音嘶哑、咳嗽、咽喉疼痛和呼吸困难。对 32 名患者进行了评估，其中 17 名体重减轻。8 名患者体重减轻超过 5%，5 名患者体重减轻超过 10%，一名患者体重减轻 36 公斤。56由于阻断传出迷走神经和刺激传入迷走神经会导致体重减轻，因此在大鼠身上开展了研究，以评估迷走神经刺激和迷走神经切断术的不同效果。左侧迷走神经微芯片的膈下刺激导致体重减轻和食物摄入量减少。当两条迷走神经都受到刺激时，体重减轻和食物摄入量减少幅度更大，但当左侧迷走神经受到刺激并切断右侧迷走神经时，效果最明显。事实上，单侧迷走神经刺激和对侧迷走神经切断术相结合，可以协同增加体重减轻和减少食物摄入量，但单独迷走神经切断术没有效果。因此，单侧迷走神经切断术似乎打破了补偿性神经回路。57该回路可能涉及下丘脑，因为腹内侧下丘脑的刺激会减少食物摄入量，这可能是减肥的机制。58
电不应期刺激治疗肥胖症
一种用于治疗肥胖症的新型起搏器是心血管应用的产物。充血性心力衰竭患者会出现心脏收缩力不足的情况。一种称为配对起搏的方法是刺激早搏，从而释放肌浆网中的钙，增强后续搏动的收缩力。这种较老方法的缺点是可能会引发不良的室性心律失常。因此，在冠状动脉被栓塞以产生充血性心力衰竭的狗身上尝试了绝对不应期的刺激。这种非刺激性起搏器在 7 天内增强了心脏收缩力并改善了充血性心力衰竭。59使用心肌病肌肉，结果表明绝对不应期的刺激会导致 L 型通道将钙释放到肌细胞中。增加的钙在下一次心跳时从肌浆网中释放出来，从而增强了收缩力。因此，绝对不应期内的刺激可增强患病心肌的收缩力，而不会诱发心律失常，并且在使用β受体阻滞剂的情况下仍能保持其有效性。60
在 15 名患有纽约心脏协会 (NYHA) 2 级心力衰竭且射血分数低于 35% 的受试者中，尝试在心脏绝对不应期内进行起搏。起搏增强了心脏收缩力，使射血分数提高了 16%，且没有任何不良事件。61 在最初的安全性研究之后，25 名患有 NYHA 3 级心力衰竭的患者在绝对不应期内每天接受 3 小时的起搏，持续 8 周。这些受试者从 3 级改善到 2 级，射血分数提高了 25%，6 分钟步行时间显著增加。62
在绝对不应期刺激大鼠的胃窦会增加胃收缩强度和迷走神经传入兴奋，胃扩张也会增加。63刺激狗的幽门会减少食物摄入量、减少胃窦收缩并延迟胃排空。64这些观察结果促成了 Tantulus™ 装置的诞生，该装置可通过腹腔镜植入（图 3）。它有一个脉冲发生器和三根双极导线。两对电极植入胃窦，另外两对电极植入胃底。胃底中的电极可感知进餐的开始，并向脉冲发生器发出信号，在绝对胃窦不应期刺激胃窦电极，增强自发性胃收缩，并通过迷走神经传入发出胃扩张的信号。一项针对 12 名平均体重为 129 公斤的肥胖受试者的试验表明，胃底电极能够在 75% 以上的时间内感知到进餐的开始，而胃窦电极的刺激使胃窦收缩强度增加了 43%。受试者在 20 周内减重 10 公斤，9 名持续到第 52 周的受试者又减重 7 公斤，超重体重减少了 30.5%。血压下降了 17/8 毫米汞柱，饥饿感也下降了，进餐间隔增加了。65第二项研究是在 24 名平均体重指数为 42 公斤/米2的 2 型糖尿病患者中进行的。本研究中的体重减轻在植入后 5 个月和 9 个月分别为初始体重的 4.6% 和 8.6%。同一研究中的糖化血红蛋白从基线时的 8.0% 下降到 5 个月时的 7.3% 和 9 个月时的 6.4% 。66
肠道电起搏治疗肥胖症
为了寻找有效的肥胖治疗方法，人们刺激了肠道的各个部分。对 12 名健康人类志愿者进行十二指肠刺激不会引发消化不良，但会减少饮水量并减缓胃排空。67旁路手术加速了肠道转运，而远端小肠中的脂肪会通过一种称为回肠制动的机制减缓肠道转运。使用七个连续电极对狗进行肠道刺激，频率为每分钟 24 个周期，脉冲持续时间为 50 毫秒，脉冲幅度为 1-3mA，可调节肠道起搏器。这可以有效刺激肠道转运，即使远端小肠中有脂肪也是如此。68对大鼠进行肠道刺激可加速肠道转运并减少脂肪吸收。69刺激大鼠的肠道也会降低胃动力，并通过迷走神经激活孤束中的神经元。70肠道起搏的临床试验尚未见报道。
起搏器在肥胖治疗中的未来潜力
肥胖是一种慢性疾病，与糖尿病一样，具有多个冗余控制系统。糖尿病通常采用作用于控制碳水化合物代谢的不同机制不同方面的药物进行治疗。磺酰脲类药物与双胍类药物的使用只是这种方法的一个例子。减肥药物很可能也会采用同样的策略，目前正在药物开发中的安非他酮和纳曲酮等组合证明了这一说法。71不同的起搏策略通过不同的生理机制影响肥胖，没有明显的理由表明不同的起搏机制不能结合起来以达到更好的减肥效果。72例如，Transcend 起搏器似乎可以阻断传出迷走神经活动并减缓胃排空。内脏神经刺激似乎通过交感神经刺激起作用，这是一种完全不同的机制。由于自主神经激活的交感神经与副交感神经的比例与肥胖成正比，因此可以设想将这两种方法一起使用并产生附加减肥效果。到目前为止，本文回顾的几乎所有研究都是观察性的。显然，需要在胃肠起搏领域进行随机对照试验，并希望未来的试验能够满足这一需求。
结论
肥胖是一种流行病，患病率不断上升，与糖尿病发病率上升有关。行为和生活方式疗法是短期内安全有效的肥胖治疗方法，但减肥效果的持久性有限，从不断增加的肥胖负担中可以看出这一点。尽管有希望的减肥药物可能正在研发中，但目前可用的药物缺乏疗效，而将它们结合起来以提高疗效，到目前为止，效果令人失望。手术可以持久减肥，但发病率甚至死亡率较高。迫切需要一种安全有效的方法来诱导显著而持久的减肥。电起搏有望成为这样的治疗方法。目前有一种起搏方法，其他具有不同生理机制的方法正处于不同的开发阶段。在可预见的未来，电起搏作为肥胖治疗方法应该会产生令人兴奋的新发展。
