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超声波是眼科领域的一种强大工具，具有多种可与生物组织相互作用的物理效应。从用于诊断的低强度线性换能器到用于治疗的高强度脉冲或连续聚焦超声波。设计用于眼科的设备需要创建精细的焦点、最大限度地减少发热并考虑眼球运动。超声波对于眼科医生提供准确的诊断以及有关组织成分和血流的定量信息至关重要。超声波彻底改变了白内障手术，使其侵入性更小且可在门诊进行，同时提高了使用高强度聚焦超声治疗青光眼的安全性和可预测性。本文旨在回顾超声在眼科中的复杂和多方面的生物效应，以及超声在眼科中的当前和未来应用，特别是在空化介导的药物输送方面。
2.应用
2.1 .眼部超声波应用的有用解剖结构
眼睛的功能组织可以与照相机的功能组织相比较。物镜（角膜和晶状体）与光阑（虹膜）相连，聚焦并调整探测器（视网膜）上光子的数量，整个组件放置在暗室（玻璃体腔）中。视觉信号通过电缆（视神经）传输，由计算机（视觉皮层）处理。眼球的平均轴长为 23 毫米，由称为眼眶的骨质外壳保护，这决定了超声波仪器的可及性和几何形状。更准确地说，眼睛由一个根据 3 个同心膜组织起来的容器和具有透明性质的内容物组成（图 1）。
第一层膜，即角膜壳和巩膜，构成了眼球的真正框架，直接暴露在外部环境中。因此，它对更内部的结构起到机械保护和屏障的作用。角膜部分由于其胶原蛋白的复杂结构化组织和细胞泵维持相对脱水状态而变得透明。它的折射率和曲率使其具有眼睛屈光度的三分之二。第二层膜称为葡萄膜，由从前到后排列的三个不同部分组成：虹膜、睫状体和脉络膜。这些结构的共同特点是血管丰富。脉络膜位于视网膜附近，通过其广泛的血管网络直接提供营养，而睫状体则通过产生房水间接滋养前段。由于葡萄膜血管丰富，占眼血流量的 95% ，该组织受损会导致大出血[ 1]。最后一层，也是最深的一层，是一层又一层珍贵的特殊神经细胞，它们形成视网膜，并结合在一起形成视神经。
眼球的内容物在前部是液体（房水），在后部是凝胶状的胶体（玻璃体）。这两个部分由一个具有粘弹性的不对称双凸透镜隔开，该透镜确保了眼睛屈光度的剩余层：晶状体。晶状体的变形实现了调节功能，可以调节眼睛的屈光度。
因此，眼睛由一系列不同密度和超声波传播速度的界面组成，这些界面是阻抗变化的起源（表 1）。
表 1.眼内的超声波速度。
| 媒体 | 速度（米/秒）* | 密度 (克/厘米3 ) ** |
|---|---|---|
| 房水/玻璃体 | 1532 | 1.007/1.005 |
| 角膜 | 1620 | 1.058 |
| 镜片 | 1641 | 1.098 |
| 巩膜 | 1630 | 1.077 |
超声波可用于对眼部器官进行成像。对于更强的超声波应用（HIFU），有必要验证这些界面上的能量沉积是有限的并且不会引起热量的产生。事实上，眼部成分中富含蛋白质的成分（角膜基质和玻璃体的胶原蛋白、晶状体）有热凝固的风险，这不仅会改变介质的透明度，还会改变组织的机械性能[5]。美国食品药品监督管理局 (FDA) 对眼部应用设定了特定的限值以确保安全。这些限值包括热指数 (TI) ≤ 1、空间峰值时间平均强度 (ISPTA) ≤ 50 mW/cm 2和机械指数 (MI) ≤ 0.23 [6]。
2.2超声检查
超声在眼部的应用最初起源于诊断领域。早在 20 世纪 50 年代，Mundt 和 Hughes [7]就报告了探索组织密度差异以诊断眼内肿瘤或寻找异物的可能性。超声最初是在一维 A 模式下开发的，后来发展为如今常用的实际图像显示（B 模式）和可以观察血流的多普勒模式，这增加了超声在诊断环境中的吸引力。
眼部超声检查所使用的频率取决于所研究的特定区域和所需的细节水平。然而，必须考虑分辨率和穿透深度之间的平衡；频率越高，分辨率越高，但衰减越大，穿透深度越短（图 2）。高频超声波 50 MHz 称为“UBM”（超声生物显微镜），用于精确探查虹膜角膜角/睫状体复合体，如青光眼或肿瘤。相反，要分析后段，通常需要 10 至 20 MHz 的频率。
2.3 .白内障超声乳化术
晶状体混浊或白内障是全球可治愈失明的首要原因之一[8]。晶状体乳化术是最广泛使用的手术技术，每年实施的手术超过 2700 万例。该手术包括使用超声波将晶状体在眼内碎裂，然后抽吸，然后部署人工晶状体。这种方法的兴起可以解释为，在 20 世纪 80 年代之前，该技术完全是手动的，需要超过 180° 的大角膜切口才能完整地取出晶状体[9] 图 3。
切口尺寸大幅缩小，目前约为 2 毫米，降低了出血和囊膜完整性等并发症的风险，并且由于没有缝合线（散光的来源之一） ，视力恢复得更快 [10] 。此外，现在可以在门诊安全地在局部麻醉下进行该手术（只滴眼药水，不用针头）[11]。因此，尽管超声手术的直接费用比手动手术更昂贵，但白内障超声乳化术后恢复速度快，从而降低了活跃患者的间接费用，因此总费用也降低了[12]。
为此，除了超声换能器外，晶状体乳化装置还集成了冲洗-抽吸液系统。整个系统以“手持件”的形式呈现。它是一根管子，内含一个以 28 至 45 kHz 频率激活的压电晶体[13]。管子呈圆锥形，末端有一个尖端以集中超声波。该尖端通过小的角膜切口插入，直接与晶状体接触。传输的超声波使仪器的尖端振动，产生纵波和横波[14]。这种振动增强了晶状体的碎裂，使其更容易取出。尖端是空心的，可以抽吸碎片。此外，尖端上装有穿孔套管，以形成冲洗系统，补偿体积损失，并确保碎片定向流动（图 4）。
尽管已使用了几十年，但超声波在白内障超声乳化术中碎裂晶状体的机制仍有待讨论，尚未完全了解。其主要作用机制被普遍接受，是由于振动尖端与晶状体直接接触而产生的“风镐”效应。然而，也存在空化的可能性，特别是因为现代白内障超声乳化术使用脉冲超声波来优化输送到眼睛的能量[15]。为了将并发症的风险降到最低，例如与尖端接触时角膜切口边缘烧伤，换能器的性能至关重要，特别是对于需要使用大量超声波的晚期白内障手术[16]。
2.4 .青光眼
青光眼是一组以视神经病变为特征的疾病，该病变是由一种特殊的视网膜细胞（称为神经节细胞）丢失引起的。青光眼可分为几种类型：急性/慢性、原发性/继发性、开放/闭合虹膜角膜角。无论其具体分类如何，它们都会导致视神经的退化和特征性的解剖和功能异常。它是继白内障之后全球第二大致盲原因，不同之处在于其损害是不可逆的[8]。已确定了若干风险因素，例如年龄、种族、遗传、高度近视和眼压。后者不仅是一个主要且成比例的风险因素，而且也是目前临床实践中唯一可用的治疗靶点。
眼压 (IOP) 通过房水产生和吸收之间的微妙平衡来维持。这种透明液体由睫状体的绒毛产生，睫状体是小动脉扩张，内衬双层上皮：睫状突。这些结构将血浆超滤到房水中，产量达到约 2.4 μL/min，并在无法延伸的眼腔中形成吸收途径。小梁通路是主要的吸收方式，约 80% 的房水引流由此通路产生。该通路由小梁和巩膜施莱姆管组成。葡萄膜巩膜通路又称附属通路，通过浸润睫状体和巩膜壁来确保剩余 20% 的液体引流[17]。
治疗青光眼的手段多种多样，可根据青光眼的严重程度进行调整。这些方法包括眼药水、手术和物理治疗，如激光和超声波。
20 世纪 80 年代，Colemann 和 Lizzi [18]开发的 Sonocare 设备首次使用超声波治疗青光眼。这也是 FDA 批准用于医疗的首个 HIFU 设备。其原理是通过巩膜壁造成睫状体凝固坏死（或“睫状体破坏”），以减少房水的产生：超声波睫状体成形术 (UCP)。该设备由一个聚焦单元件换能器组成，频率为 4.6 MHz，焦点直径为 0.4 mm，长度为 3.0 mm。它与一个充满水的锥体一起使用，以使换能器和眼睛之间能够正确耦合。组装时需要使用激光指示器精确对准横轴，使用平面 A 型超声换能器对准纵轴（图 5）。该装置朝向睫状体并在多个区域移动，目的是在 4 到 6 秒内造成强度高达 4800 W/cm 2的局部热损伤，以减少房水的产生。
已经对 Sonocare 进行了多项临床研究，这些研究表明超声睫状体破坏术是一种有效的方法，在降低眼压方面取得了 38.4% 至 83% 的良好效果[20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]。结果的这种差异反映了研究中纳入的病例在青光眼严重程度或类型以及所用评估标准方面的多样性。
然而，Sonocare 设备校准的复杂性阻碍了它的广泛使用，直到 2010 年代，随着 EyeTechCare（法国 Rillieux-la-Pape）[27]推出一种名为 EyeOP1 的新型换能器设计，超声才在青光眼治疗中重新引起人们的兴趣。该设备由 6 个聚焦的 21 MHz 超声换能器组成，按顺序发射，并集成在一个圆形耦合接口中。每个元件的焦点为 10.2 毫米，宽度为 4.5 毫米，长度为 7 毫米。该设备可以直接放置在眼睛上，并 360° 瞄准睫状体，从而无需校准和眼球追踪问题（图 6）。然而，眼球的大小在个体之间可能存在差异，尤其是在屈光不正（近视和远视）的情况下，因此应调整设备尺寸以使焦点能够继续瞄准睫状体。在极少数情况下，某些患者的眼眶骨突出，可能会给换能器定位带来困难。
就结果而言，与同样用于通过巩膜凝固睫状体的二极管激光器不同，超声波传播与介质的光学特性无关。事实上，巩膜是一种光学散射介质，睫状上皮色素沉着的不均匀性导致激光与组织相互作用的反应多变性[28]。这可能导致与过量使用有关的严重副作用，如眼球萎缩或肺结核，因为房水的产生被完全和彻底抑制。超声波以更可控的方式传输能量[29]。此外，EyeTechCare 设备已被发现具有多种有助于降低眼压的生物学作用机制。这些机制包括通过引起睫状突萎缩和上皮双层丢失以及血管框架稀疏来减少房水的产生[30]。此外，该设备已被证明可以通过打开葡萄膜巩膜和经巩膜间隙来促进房水的排出[31] [32]。随着时间的推移，EyeTechCare 设备已经开发了三代。每一代都通过使用更大的换能器和更多的治疗区域来增加治疗表面，最新一代由 8 个区域组成。临床研究表明，新一代设备在降低眼压方面更有效，尽管输送的能量更高，但不会引起额外的副作用[33]。
UCP 最初被评估为术后难治性青光眼的二线治疗，并被证实有效。适应症逐渐扩大到包括不同类型的青光眼（原发性[34] [35]和继发性[36] [37]），以及一线[38]或二线治疗（术后[39]或第一次 UCP 治疗后[40] [41] ）。未来的研究必须更准确地确定 UCP 在治疗手段中相对于手术在成本效益和长期疗效持久性方面的适当地位。
2.5 .未来应用：药物输送
静态屏障（如泪膜、角膜层亲脂性和亲水性的可变性、细胞间紧密连接）和动态屏障（如眨眼、泪液流动、房水更新、血管流动）的存在对眼内药物的生物利用度构成了重大挑战。侵入性注射到眼内各个区域（前房、结膜下腱间隙、玻璃体腔）是一种解决方案，但会给患者带来焦虑，并有创伤和感染并发症的风险[42]。
通过调制超声参数（频率、声穿透持续时间、强度、脉冲重复频率），可以产生与生物组织相互作用的物理效应（特别是加热和空化），从而改善药物输送。空化涉及气泡或气泡云在超声作用下的振荡活动，在药物输送中被广泛研究。这些气泡可以作为超声造影剂注入人体，通过血流到达目标器官。或者，超声可以通过施加短而强的超声脉冲直接在目标组织中产生气泡云，从而产生足够的负压（约 25 MPa [43]）。根据超声参数的不同，气泡可以保持振荡平衡状态（稳定空化），也可以在强度和振荡半径较高时在周围流体的动量下崩溃（惯性空化）。稳定空化会在周围流体中产生微流、剪切波和组织改变[44] [45]。惯性空化过程中的气泡破裂会产生冲击波并向附近表面喷射。这两种机制都可以通过涉及细胞、细胞连接系统或细胞外基质来影响组织。
冲击波和剪切波可通过局部破坏脂质双层使其形成孔隙（声孔效应）来改变细胞膜[46]。它们还可以通过钙从孔隙中流出或刺激机械敏感性钙通道，引发膜以囊泡形式内化（内吞作用） 。其对细胞外基质（如构成巩膜的胶原网络）的作用机制尚不清楚。事实上，尽管超声波可以增加这种组织的通透性，但尚未报告任何组织学病变，这表明需要额外的观察手段或其他作用机制，如蛋白聚糖的重排 [47] [48] [49]。破裂也可能涉及上皮或血管壁的细胞间粘附蛋白系统（连接）（图 7）。在血管中预先注射敏化剂可增加对该区的靶向性。无论作用方式如何，由于上皮重建或结缔组织重塑的机制，超声波破坏的屏障完整性可能是暂时的。这使得超声波治疗具有延缓作用，并降低了由于屏障构成的防御机制的持久改变而产生副作用的风险。
图7。超声波用于药物输送的作用机制1. 稳定空化，产生微流2. 惯性空化，气泡内爆3.细胞间连接破裂4. 在质膜上产生孔5. 拉伸机械敏感的钙转运通道6. 触发膜的囊泡内化（内吞现象）。
药物输送的潜在应用可以针对需要重复给药的慢性病症，因为它们代表着患者的依从性负担和吸引制造商兴趣的巨大市场。例如，青光眼需要每天或每天两次滴注降压眼药水以确保令人满意的生物利用度（表 2）。抗感染或抗炎药物的输送也在研究中，尽管更多的是轶事[50] [51]。因此，前段是使用角膜靶向的研究重点[52] [5] [50] [53]。但是，到目前为止，还没有研究评估这种应用在人类身上的有效性或安全性，开发阶段仍然在临床前领域，或在细胞和组织上的体外[54] [55]。最常见的视网膜病变，如静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和炎症，是超声药物输送的另一个主要应用，因为所使用的分子（可的松衍生物或抗 VEGF 单克隆抗体）不能到达视网膜，除非每月重复玻璃体内注射。经巩膜途径是到达后节的可能途径之一[56] [57] [58] [59]。然而，视网膜在胚胎学上是大脑的延伸，因此具有与血脑屏障相似的组织学组织。因此，血视网膜屏障由专门的神经支持细胞（Müller 细胞）组成，它们将视网膜血管与其余组织隔离，使药物难以渗透。随着 Carthera（法国巴黎）、Insightec（以色列 Tirat Carmel）等专门创业公司的发展，这种屏障打开的概念已经在脑肿瘤应用[60] [61]或神经退行性疾病 [62] [63]中得到证实。通过预先注射由蛋白质、脂质或聚合物包膜包裹的气体组成的造影剂，可以大大改善血管靶向性[64] [65]。
与前段一样，该研究课题仍处于临床前阶段[66] [67]，但最近已提交了专利，表明了人们对该课题的兴趣[68]。
最后，在更遥远的未来，超声波除了可以提高传统治疗药物的生物利用度，从而减少给药频率或绕过侵入性途径外，还可以用作基因治疗载体，以修复因果遗传缺陷或使细胞原位产生药物[69] [70] [71]。
3.结论
眼科超声治疗越来越受到人们的关注，是一个具有潜在临床应用前景的研究领域。两个主要重点领域是用于治疗青光眼的高强度聚焦超声 (HIFU) 和用于提高眼部药物。
HIFU 比激光的优势在于它可以通过巩膜等光学不透明介质聚焦能量，从而可以部分凝固睫状体，从而降低眼压和青光眼风险。关于该主题的大量出版物展示了多种作用机制、可重复性和良好的耐受性，这使得超声波成为治疗武器库的宝贵补充。
眼部药物的生物利用度也仍然是一个挑战，因为对于涉及眼前段和眼后段的许多疾病来说，多重进入屏障和泪液引流使得难以获得足够的药物浓度。无论是眼前壁（角膜和前巩膜）作为局部应用药物的进入途径，还是视网膜血液循环作为全身药物的进入途径，局部超声输送已被提议作为改善药物或基因输送和活性的手段。虽然实验研究已经显示出有希望的结果，但仍需要进一步的临床证据来证实其有效性和安全性。总体而言，超声治疗在改善眼部疾病治疗方面显示出巨大的潜力，值得继续研究和开发。
