溶剂选择：选择性反应就选混合性溶剂
文摘
科学
2024-07-22 06:30
天津
既然至少是两个，就意味着这两个结构不可能完全一样，理化性质不能完全一样- 以无机碱（碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠），有机碱（三乙胺，DBU），尝试了NMP，DMF，DMSO，THF，苄基醇等，其中最好的结果是DMSO，碳酸钾体系，最好的选择比例是85/15，99%的转化。
- 采用相转移催化剂，二氯甲烷，氢氧化钠体系，异构体杂质可以控制在6-10%，通过调整溶剂二氯甲烷和水的比例，可以改善选择性。
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00302- 化合物9和化合物16反应，可得化合物10′，主要杂质是仲胺开环杂质bis-10′
- 研究不同溶剂的影响，选择了toluene/t-AmOH混合溶剂策略，10′/bis-10′比例大约97:3。
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00002
- 初期采用特戊醇为溶剂，化合物4和哌嗪比例2mol/1mol，产物MK7145和杂质14（开环氧方向不一样）比例大约2/1.
- 最初路线条件（KHMDS/THF），收率大约50-60%，主要杂质是O-取代物，化合物12。
- 对比了一些列溶剂，二氧六环/NMP混合体系最好，经结晶分离后，杂质12可以降低到0.5%。
Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 387−398- 典型反应就是以类似HATU、PyBroP等为缩合剂的酸胺缩合反应，根本因素是溶解度的问题，溶剂一般选择酰胺类，为了降低后处理的复杂性，往往会采用酰胺/乙腈或者其他溶剂的混合溶剂。
