《Neurosurgery》杂志2023年9月4日在线发表俄罗斯、瑞典、瑞士的Irina Zubatkina , Iuliana Toma-Dasu , Alexandru Dasu, 等撰写的《临床驱动的黑色素瘤脑转移的α / β比值和作为放射外科治疗后局部控制预测因子的生物效应剂量的研究:对274个连续病变的回顾性纵向系列的概念证明。Clinically Driven Alpha/Beta Ratios for Melanoma Brain Metastases and Investigation of Biologically Effective Dose as a Predictor for Local Control After Radiosurgery: A Proof of Concept in a Retrospective Longitudinal Series of 274 Consecutive Lesions》（doi: 10.1227/neu.0000000000002639. ）。
评论
放射生物学因素可以有效地应用于许多临床情况，熟悉这些因素可以帮助量化治疗预期。于1989年首次提出的生物效应剂量(BED)是基于放射生物学中观察到的线性二次细胞存活的概念。当时，放射治疗计划的目标是照射体积内的剂量均匀性，这是得的公认的，BED用于在需要改变分割方案时尝试适应处方剂量。
这些治疗计划目标与单次分割伽玛刀治疗有很大不同，因此使用BED为伽玛刀放射外科治疗提供放射生物学量化并非没有争议。对于单次分割伽玛刀放射外科治疗，提供治疗所需的时间已被确定为最重要的因素，钴-60源的老化，靶标的体积以及放射外科治疗计划期间所做的选择(以及由于任何原因所致治疗递送的中断)将影响治疗时长，简单地说，治疗时长的延长增加了治疗过程中发生的亚致死辐射损伤修复，并导致治疗剂量的治疗效果下降。
时长在伽玛刀放射治疗良性疾病(前庭神经鞘瘤、AVM和三叉神经痛)中的重要性已得到评估。这一贡献扩大到伽玛刀放射手术对黑素瘤脑转移的BED评估，并与其他疾病的发现一致。
(考虑到钴源的特定活性以及为达到与靶标病变剂量一致而做出的选择)调整计划系统以允许基于BED的放射处方将有助于测试是否可以通过在放射外科治疗中更好地使用放射生物学原理来改善局部控制而不增加毒性。
背景和目的:
近一半的晚期黑色素瘤患者会发生脑转移。本回顾性历史队列研究的目的是分析黑色素瘤BM对单次分割伽玛刀放射外科(GKRS)的影像学反应，与不同α / β比的生物效应剂量(BED)有关。
脑转移瘤(BM)被认为是实体瘤的常见并发症。黑色素瘤是一种原发性癌症，主要倾向于转移到脑部，在死亡时高达三分之二患者有脑转移。尽管最近提高了检测能力，以及多种治疗策略，黑色素瘤BM预后差，是常见的死亡原因。
有症状性肿块效应的大BM是手术的指征。对于中小型病变，立体定向放射外科(SRS)，特别是伽玛刀放射外科(GKRS)被认为是安全有效的，并提供了高的持久局部控制率(LC)。先前已经认识到，单发脑转移瘤、全身性疾病得到控制和高Karnofsky一般状态表现量表评分的患者可以提高生存率。使用SRS, LC率在73% - 90%之间，3个月的短期控制率为98%。
最近，生物效应剂量(biologically effective dose，BED)被建议用于评估GKRS治疗的放射生物学，包括物理剂量和剂量传递的时间因素，这是一个相当复杂的主题，仍然被认为是实验性的。针对功能障碍(三叉神经痛)、垂体腺瘤、动静脉畸形(AVMs)、听神经病变(16例)的研究表明BED在GKRS疗效中的作用。在这里，我们试图确定BED是否在恶性疾病(如黑色素瘤BM)的LC中发挥作用。我们还考虑在BED计算该参数的不同值的背景下评估临床相关的α - β比率，并评估它们各自的影响，特别是对LC的影响。
方法:
纳入274例病变。主要终点为局部控制(LC)。平均边缘剂量为21.6 Gy(中位数22，范围15-25)。计算生物效应剂量，α / β比值分别为3 (Gy3)、5 (Gy10)、10 (Gy10)和15 (Gy15)。
患者人群
这项回顾性研究经伦理委员会批准，在俄罗斯联邦MIBS放射外科、立体定向放疗和普通肿瘤诊所( the Department of Radiosurgery, Stereotactic Radiotherapy and General Oncology Clinic MIBS, Russian Federation. )进行，对2009年至2014年期间接受伽玛刀放射外科治疗的73例黑色素瘤BM患者的274个病灶进行了研究。所有患者均提供书面知情同意书。纳入标准为:原发肿瘤组织学确诊，脑MRI诊断为BM, GKRS治疗后至少1次影像学随访，Karnofsky一般表现状态评分至少60分。排除标准如下:2014年以后接受治疗的患者(俄罗斯联邦大部分有靶向治疗的数据，本研究旨在分析没有靶向治疗的GKRS治疗反应)和GKRS之前接受过全脑放疗的患者。
立体成像
所有患者均采用1.0和1.5 T(Magnetom Harmony or Magnetom Symphony)扫描。我们先不加钆对比剂平扫，然后再加钆对比剂(0.2 mmol/kg)，标准地获得全脑立体定向轴位T2加权图像(2mm无间隙切片)和3D T1加权图像(1mm层厚无间隙).
放射外科步骤
在2014年7月之前使用Leksell 4C型伽玛刀(Elekta Instruments, AB)，之后于2014年9月使用Perfexion型进行立体定向放射外科。因此，用4C(245,89.4%)或Perfexion(29,10.6%)型伽玛刀治疗脑转移瘤。所有患者都使用了机器人控制的患者定位，并且一旦放射外科外科开始，没有患者中断。
局麻后我们一直使用Leksell立体定向框架G型(Elekta Instruments, AB)。框架固定后，所有患者进行立体定向MRI检查，用于进一步计划。
剂量测定的数据
平均靶容积(TV)为1.7 mL(中位数0.3,SD 3.3，范围0.01-24.3)。
平均照射剂量率为2.6 Gy/min(中位数为2.6 Gy/min，标准差为0.5，范围为1.7-3.5)。平均边缘剂量为21.6 Gy(中位数22，标准差1.9，范围15- 25)。给病灶的平均剂量为31.1 Gy(21.5-46)。处方等剂量线平均为63%(范围40-90)。每个病变的覆盖率为100%。
根据GKRS的一般做法，根据肿瘤的体积和在大脑中的位置选择辐射剂量。在这方面，99%的肿瘤使用了18-25 Gy的物理剂量处方，对于靠近关键脑结构或深部大肿瘤体积（TV）病变(1%)的肿瘤则减少剂量。
大多数病例采用1个等中心治疗(199例，72.6%)或1 - 5个等中心治疗(232例，84.7%)。在这方面，照射时间可以被认为是该人群中总治疗时间的合理替代(如先前对AVM所建议的)，特别是对于那些使用前4C型治疗的病变(如我们目前的系列)，而不是先前的B型治疗的。等中心的平均数目为3个(中位数为1，范围为1-35)。值得注意的是，在Perfexion型中，我们使用了照射时间(也校正了等中心的数目)，因为在我们看来，治疗床进出不能被认为是造成亚致死修复过程的原因。
平均照射时间为17.6分钟(中位13.7分钟，SD 12，范围4.47 - 75.46分钟)。
生物效应剂量
考虑时间因素和规定的物理剂量，采用双指数公式计算BED。α / β比值被认为是3 (Gy3)，5 (Gy5)， 10 (Gy10)和15 (Gy15)，基于先前讨论这方面的出版物，因为任何给定肿瘤的实际值是未知的。
值得注意的是，在GKRS治疗期间没有休息。
在目前的研究中，平均BED (alpha/beta为3)为158.7 Gy3(中位数163.4 Gy3, SD 31.4，范围71.3-224.1 Gy3)。在目前的研究中，平均BED (α / β 5)为103.9 Gy5(中位数106.8 Gy5, SD 19.6，范围48.8-144.5 Gy5)。在目前的研究中，平均BED (alpha/beta为10)为62.7 Gy10(中位数64.4 Gy10, SD 10.7，范围31.9-84.7 Gy10)。在目前的研究中，平均BED (α / β为 15)为49 Gy15(中位数50.3 Gy15, SD 7.8，范围26.2-64.8 Gy15)。
随访评估
所有患者都在我们在全国的诊断中心(由我科运营)接受了随访MRI检查。所有随访MRI均按照标准方案使用对比度增强T1加权3D图像进行，层厚为1 mm，与立体定向成像质量相匹配。它们进一步通过电信网络发送，以进行全面分析。通常在GKRS治疗后2个月开始影像随访，如有需要，每3个月或更频繁地进行影像随访。总平均随访时间为8.5个月(中位6.1个月，标准差8.4，范围0.8-49.4)。
体积分析
我们一直使用Leksell Gamma Plan软件(Elekta Instruments, AB)在立体定向和随访MRI上评估肿瘤体积。在GKRS治疗时通过立体定向MRI评估肿瘤体积，并在治疗后进行所有可用的随访MRI检查。肿瘤体积由Leksell Gamma Plan软件自动计算，采用自动分割。
主要结局
主要结局为LC（局部控制），定义为二元结局（a binary outcome）。GKRS治疗后肿瘤保持稳定或体积持续减小，被认为达到局部控制。此外，我们借助先进的MRI技术结合代谢氨基酸PET研究，彻底区分了放射副反应和肿瘤复发。当接受治疗的肿瘤在后续MRI上持续增大，并在PET上显示高放射性示踪剂积累时，局部进展被记录下来。
次要结局
次要结局为放射坏死和肿瘤动态指数(tumor dynamic index，TDI)。
为了评估放射神经外科治疗后1个月内肿瘤体积变化率，我们引入了“肿瘤动态指数”(tumor dynamic index, TDI)参数，其计算公式为:[(TVtreatment TVfollow - up)/TVtreatment] × 100%/从治疗到第一次随访的时间(月)(TV表示肿瘤体积)。TDI传达了放射神经外科治疗后每个月肿瘤体积的相对变化，可以作为肿瘤对放射神经外科影像反应性的定量测量，这与肿瘤固有的放射敏感性有关。
结果:
LC和BED的受试者工作特征值为85% (BED Gy15的优势比为1.14,P = 0.006)， LC和物理剂量的受试者工作特征值为79% (P = 0.02)。比较2个受试者工作特征区的相等性，差异有统计学意义(P = 0.02和0.03)。分数多项式回归显示BED (Gy10和Gy15)具有统计学意义(P = 0.05)， BED大于63 Gy10或49 Gy15与GKRS治疗后第一个月体积快速减少的可能性较高，放射性坏死的可能性较低。较短的照射时间（特别是小于40分钟）与较好的LC相关(P = 0.001)，(LC低于90%，P = 0.05)。
局部控制
局部控制(表1，图1)。
7个病变(2.5%)未被GKRS控制。LC和BED(所有类型)的ROC值为85% (P = 0.004、0.005和0.006;OR和95% CI见表1;BED Gy10和Gy15的OR值最高，分别为1.1和1.14,LC和物理剂量的OR值为79% (OR为1.48,P = 0.02;表1，图1)。当比较不同α / β和剂量的BED之间的2个ROC面积的相等性时，这具有统计学意义(Gy10和Gy15的P = 0.02, Gy3和Gy5的P = 0.03)。分数多项式回归如图1所示。大于或等于63 Gy10或49 Gy15的BED值与LC相关(图1)。统计功率计算详见表2。
肿瘤动态指数(表3、图2)
在SRS治疗后111个病变(40.5%)，肿瘤迅速缩小。TDI和BED(所有类型)的ROC值具有统计学意义(0.57;P = 0.05)，剂量相同(0.56;P =0.08;表2、图2)。分数多项式回归分析如图2所示。BED值大于或等于63 Gy10或49 Gy15提示TDI发生率较高(图2)。
放射性坏死(表4、图3)
21个病变(7.7%)发生放射性坏死。放射性坏死和BED(所有类型)的ROC值无统计学意义(0.61;P>0.05)，与剂量也无关(0.55;P>0. 05;表3、图3)。分数多项式回归分析显示BED Gy10和Gy15对放射性坏死有统计学意义(P = 0.05;表3，图3)。
BED值大于或等于63 Gy10或49 Gy15提示放射性坏死发生率较低(图3)。
时间因素和局部控制(表5、图4)
照射时间和LC的ROC值为85% (P = 0.001;表4，图4)。治疗时间越短，LC越好。
分数多项式回归分析显示，LC的辐照时间具有统计学意义(P = 0.05;表4，图4)。对于LC低于90%，照射时间大于40分钟是可预测的。
讨论:
在这项研究中，我们评估了我们的假设，即对于放射抵抗性黑色素瘤BM, GKRS治疗后的LC, BED比物理剂量更相关。我们发现LC和BED的ROC值为85%，LC和物理剂量的ROC值为79%，差异有统计学意义。BED值大于或等于63 Gy10或49 Gy15提示LC率较高，TDI概率较高，放射性坏死概率较低。此外，alpha/beta比值10或15，被认为与黑色素瘤BM更相关，因为它在BED计算和SRS后LC的框架中具有更好的相关性，BED Gy15的或最高。有趣的是，照射时间超过40分钟(按每个病灶计算)可预测LC低于90%。GKRS经典地认为，无论良性还是恶性，物理剂量是与LC相关的核心参数（ It has been classically considered in GKRS that physical dose is the core parameter in relationship with LC, for benign or malignant conditions.）。然而，在过去的几年里，(特别是在功能放射外科)RDR和进一步对BED进行了研究，因为给定的物理剂量可以在不同的照射时间内传递，这取决于所执行的治疗计划和钴- 60辐射活性。
在钴- 60半衰期5.26年衰减的过程中，BED考虑到了这一点，它包含了参数、剂量和时间。
在三叉神经痛中，对于物理剂量为22.5单位的变化，BED变化很大，从1800 Gy2.47到2600 Gy2.47，并且在更高的BED值下，毒性更高，从低于5%到42%（ In trigeminal neuralgia, for a variation of physical dose of 22.5 units, BED varied largely, from 1800 Gy2.47 to 2600 Gy2.47, and was responsible, at higher BED values, of higher toxicity, passing from less than 5% to 42%.）。此外，在分泌垂体腺瘤中，BED被认为是生化结果的预测指标，比辐射剂量更可靠（ in secreting pituitary adenomas, BED has been suggested as a predictor for biochemical outcome more reliably compared with radiation dose）。在大量患者中，GKRS治疗后AVM的闭塞也同样适用。在良性肿瘤中，如前庭神经鞘瘤，有研究表明，在单次GKRS治疗后，BED与肿瘤体积的线性变化相关。因此，问题仍然是BED是否会像我们的数据所显示的那样，是恶性肿瘤(如BM)中LC的预测因子。此外，根据剂量学的特点，伽玛刀放射外科计划可能需要较长的时间(例如，Lightning计划使用几个4毫米准直器，单独的扇区阻挡，而不是单个4毫米准直器，没有任何扇区阻挡)才能提供相同的边缘剂量。这可能对伽玛刀使用者及其患者的广泛病理具有临床意义，而不仅仅是BM。
BED先前在黑色素瘤BM的放疗(RT)中进行了研究，但没有在单次分割GKRS治疗中进行研究。Olivier等认为，在中位放疗剂量为30 Gy后，高于39 Gy的BED与较好的疾病进展自由相关。Schild等评估了在BM全脑RT中,BED的作用。作者提到，超过39Gy10的BED与更好的总生存率相关。先前有研究认为，给予一定物理剂量的时间与 GKRS治疗后的AVM闭塞有关，时间越短，闭塞的可能性越大。本研究目前的数据也表明，较短的照射时间可以使黑色素瘤BM的GKRS治疗后LC更好。
我们的研究有几个固有的局限性。首先是它的回顾性，以及这样一个研究设计的所有方面。二是与局部进展的病变数量有限有关。在这方面，有必要在更大的队列中验证我们的结果。第三个与同时使用4C和Perfexion型治疗的病变有关。因此，准确的等中心点之间的潜在时间间隔，特别是对于那些治疗超过5个病变的将是有用的。然而，大多数病变已经用1-5个等中心治疗，在这种情况下，照射时间可以被认为是总治疗时间的合理替代。因此，对于4C型，照射和治疗时间之间的BED计算的潜在差异可以被认为是可以忽略的。
结论:
对于放射抵抗的黑色素瘤BM, GKRS治疗后，BED - Gy10，特别是Gy15比物理剂量更有统计学意义。照射时间(每个病灶)超过40分钟预示较低的LC率。这样的结果需要在更大的队列中得到验证。
与物理剂量相比，BED能更好地预测LC（局部控制）。此外，α / β比值为10，特别是15，被认为与黑色素瘤BM相关，因为它在BED计算框架中具有更好的相关性，并且与LC相关。BED值大于或等于63 Gy10或49 Gy15，提示在GKRS治疗后的第一个月内LC率较高，肿瘤快速缩小的可能性较高(通过TDI评估)，放射性坏死的可能性较低。较短的治疗时间(小于40分钟，按每个病变计算)与较好的LC相关。这样的结果需要在较大的队列中得到验证。
