《BMC Cancer》杂志 2024 年8月6日发表广州医科大学附属第二医院的Jinxiu Yu , Jiaming Fu , Yanli Li , 等撰写的《伽玛刀放射外科治疗垂体腺瘤后的垂体功能减退:单中心的长期结果经验。Hypopituitarism after gamma knife radiosurgery for pituitary adenomas: long-term results from a single-center experience》（doi: 10.1186/s12885-024-12735-3.）。
目的:
探讨单中心伽玛刀放射外科治疗垂体腺瘤术后新发垂体功能减退的发生率及危险因素。
垂体腺瘤(Pituitary adenomas, PAs)是最常见的颅内肿瘤之一，占已诊断脑肿瘤的10-20%。根据分泌的生物活性激素，可将PAs分为功能性PAs (functional PAs, FPA)和无功能性PAs (nonfunctioning PAs, NPFAs)。对于大多数NFPA和FPA(泌乳素瘤除外)，手术切除仍然是一线治疗选择。然而，约20%的患者在NFPA全切除术后肿瘤复发。对于次全切除而不进行辅助放疗，肿瘤进展率可达50%至60%。因此，对于术后残留或复发的NFPA，需要进行术后放疗。此外，对于有合并症、小肿瘤生长、海绵窦侵袭或高龄的NFPA患者，初始伽玛刀放射手术(GKRS)可以作为一种替代治疗方法。药物治疗多巴胺激动剂(DAs)是目前泌乳素瘤首选的一线治疗方案。对于DA耐药或不耐受的泌乳素瘤，GKRS是有效的治疗选择之一，激素缓解率为4.5-83%。
GKRS具有高度精确、更好的适形性和集中放射的优点，是治疗PAs最常用的放射技术。垂体功能减退是GKRS最常见的并发症之一。其发病率为12.3% -39.0%-。潜在的危险因素包括肿瘤体积、既往放射治疗、垂体平均剂量、边缘剂量和鞍上延伸。然而，GKRS后垂体功能减退的发生率和危险因素仍不确定。
自1993年以来，我们在广州医科大学第二附属医院使用伽玛刀(Elekta, Stockholm, Sweden)治疗PAs已有超过26年的经验。因此，在这项大型单中心回顾性研究中，我们旨在调查PAs患者GKRS后垂体功能减退的发生率和危险因素。
方法:
回顾性分析1993年至2016年接受GKRS治疗的241例垂体腺瘤患者。这些患者在GKRS治疗前后均有完整的内分泌、影像学和临床资料。中位随访时间为56.0个月(12.7 ~ 297.6个月)。
病人
1993年12月至2016年12月，广州医科大学第二附属医院放疗科共241例PAs 。GKRS治疗前后临床及内分泌评价完整的患者加入我们的研究。研究纳入标准:(1)磁共振成像(MRI)或手术表现提示垂体腺瘤的诊断;(2)完成GKRS治疗前后的临床和内分泌评估;(3)随访≥12个月;(4)至少一项垂体轴完好。
获得每位参与者的知情同意。所有程序经广州医科大学第二附属医院机构伦理委员会批准。
内分泌及影像学评价
为了评估GKRS治疗前后患者的内分泌功能，测量了各种血清激素水平，包括游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(也称为促甲状腺激素，TSH)、皮质醇、促肾上腺皮质激素、泌乳素、生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮和雌二醇。甲状腺功能减退的标准包括FT4低并TSH水平低、正常或轻微升高。在刺激或胰岛素耐量试验中，通过早晨(08:00)皮质醇水平低于4微克/分升或皮质醇增加不足(低于20微克/分升)来确定皮质醇过低。对于男性来说，性腺功能减退症的表现是血清睾酮水平低，但没有同时升高的LH和FSH水平。在女性中，性腺功能减退的特征是绝经前女性闭经，血清雌二醇和促性腺激素水平低，而绝经后女性的促性腺激素(LH和FSH)水平不高。生长激素(GH)缺乏症的判断依据是胰岛素耐量试验反应不正常(小于5µg/L)或根据年龄和性别调整的IGF-1水平较低。GKRS治疗后新发垂体功能减退症的定义是新发现的任何激素轴缺乏或激素替代治疗的必要性。
在伽玛刀放射外科(GKRS)治疗前后，采用既定的MRI方案对整个队列的241名患者进行垂体成像评估。在三个垂直的平面上测量肿瘤的尺寸:横向(TR)、正位(AP)和颅侧(CC)。肿瘤体积计算公式为:V = (π × [TR × AP × CC]) / 6。肿瘤进展定义为肿瘤体积增加至少20%或任何肿瘤再生长。相比之下，肿瘤缩小定义为肿瘤体积缩小至少20%且无任何肿瘤再生。如果体积变化在20%以内，则认为肿瘤稳定。鞍旁侵犯对应于Knosp 3或4级，而鞍上延伸则描述为肿瘤存在于视神经和交叉2mm内。
GKRS技术
LeksellB型伽玛刀单元在2014年4月之前使用，然后与Perfexion型单元(Elekta Instrument, Inc.， Stockholm, Sweden)交换。局部麻醉放置立体定向Leksell框架。在安装框架后，针对鞍区进行薄层MRI造影剂检查。GKRS治疗计划由医学物理师、放射肿瘤学家和神经外科医生共同制定。在研究中，所有患者都接受了单次分割GKRS。GKRS治疗的剂量选择主要取决于肿瘤类型、肿瘤大小、距视神经和视交叉的距离以及既往放疗情况。为了获得优异的一致性，主要使用尺寸为4毫米和8毫米的小型准直器。
统计分析
所有统计分析均采用SPSS软件版本21.0 (IBM Corp.， Armonk, NY, USA)进行。分别采用log-rank检验统计和Cox比例风险模型的阶跃似然比法，对新发垂体功能减退相关的潜在危险因素(年龄、性别、鞍旁侵袭、鞍上延伸、既往手术、肿瘤边缘剂量、肿瘤类型、肿瘤体积、GKRS治疗前已存在的垂体功能减退、GKRS治疗后肿瘤进展、GKRS发生频率)进行单因素和多因素分析。绘制新发垂体功能减退的Kaplan-Meier曲线。p值< 0.05认为有统计学意义。
结果:
50例(20.7%)患者在GKRS治疗后出现新发垂体功能减退症，包括性腺功能减退症(n = 22)、甲状腺功能减退症(n = 29)、皮质醇功能减退症(n = 20)和生长激素缺乏症(n = 4)。新发垂体功能减退症的中位时间为44.1(范围13.5-141.4)个月。在1、3、5、10和15年时，新发垂体功能低下的比例分别为7%、16%、20%、39%和45%。在单因素分析中，接受单次GKRS治疗的患者，性别(p = 0.012)、鞍上延伸(p = 0.048)、肿瘤体积(≥5 cm3) (p < 0.001)、肿瘤进展(p = 0.001)、既往垂体功能减退(p = 0.011)和既往手术(p = 0.009)与新发垂体功能减退显著相关。在多因素分析中，肿瘤体积(≥5 cm3)和肿瘤进展与新发垂体功能障碍相关(风险比[HR] = 3.401, 95%可信区间[CI] = 1.708 ~ 6.773, p < 0.001；HR = 3.594, 95% CI = 1.032 - 12.516, p = 0.045)。对于接受2次或2次以上GKRS治疗的患者，未发现与新发垂体功能低下相关的危险因素。
人口与特征
总共有241名患者参加了这项研究。患者人群包括108名男性(44.8%)和133名女性(55.2%)，中位年龄42.7岁(范围7.2-75.5)。中位随访时间为56.0个月(12.7-297.6个月)。GKRS治疗的中位肿瘤体积为2.14(范围0.02-74.49)cm3。nffas 154例(63.9%)，泌乳素瘤47例(19.5%)，肢端肥大症38例(15.8%)，库欣病2例(0.8%)。在GKRS之前，73例(30.3%)患者接受了一次手术切除，16例(6.6%)患者接受了两次手术切除，3例(1.2%)患者接受了三次手术切除。208例患者接受了单次GKRS。30例(12.4%)和3例(1.2%)患者分别因残余肿瘤和再生长肿瘤接受了2次及2次以上的GKRS治疗。65例(27.0%)有鞍旁侵袭，155例(64.3%)有鞍上延伸。17例(7.1%)发生肿瘤进展。224例(92.9%)患者肿瘤缩小或保持稳定。在本研究中，所有患者均接受单次GRKS，中位肿瘤边缘辐射剂量为14.0(范围8.0-23.6)Gy。中位最大辐射剂量为33.3 Gy (20.0 - 66.6 Gy)。处方等剂量中位数为40%(范围25-60%)。表1总结了这些患者的基线特征。
表1 241例垂体腺瘤患者特征及GKRS治疗参数
GKRS治疗后的内分泌结果
在本研究中，119例患者在GKRS治疗前出现垂体功能减退，包括性腺功能减退(n = 104)、甲状腺功能减退(n = 30)、皮质醇功能减退(n = 19)和生长激素缺乏(n = 5)。122例患者在GKRS治疗前内分泌功能正常。最后，在整个系列中，50例(20.7%)患者在GKRS治疗后出现新发垂体功能减退，包括性腺功能减退(n = 22)、甲状腺功能减退(n = 29)和皮质醇功能减退(n = 20)(表2)。在50例患者中，14例患者出现多轴激素缺陷。发生新发垂体功能减退的中位时间为44.1个月(范围13.5-141.4)。在1、3、5、10和15年时，新发垂体功能低下的发生率分别为7%、16%、20%、39%和45%(图1)。在接受过一次GKRS的患者中，42例(20.2%)出现新发垂体功能低下，在1、3、5、10和15年时，新发垂体功能低下的发生率分别为8%、17%、20%、40%和44%。在接受2次及以上GKRS治疗的患者中，8例(24.2%)出现新发垂体功能低下，在1、3、5、10和15年时的新发垂体功能低下率分别为3%、11%、15%、36%和49%。
表2 241例垂体腺瘤行GKRS治疗的内分泌结果
图1。整个系列新发垂体功能减退的Kaplan-Meier曲线
对于接受单一GKRS治疗的患者，在单变量分析中，性别(p = 0.012)、鞍上延伸(p = 0.048)、肿瘤体积(≥5 cm3) (p < 0.001)、肿瘤进展(p = 0.001)、既往垂体功能减退(p = 0.011)和既往手术(p = 0.009)与新发垂体功能减退显著相关。在多因素分析中，肿瘤体积(≥5 cm3)和肿瘤进展是与新发垂体功能障碍相关的独立危险因素(风险比[HR] = 3.401, 95%可信区间[CI] = 1.708-6.773, HR = 3.594, 95% CI = 1.032-12.516)(表3;图2、图3)。对于接受2次及以上GKRS的患者，未发现与新发垂体功能减退相关的危险因素(表4)。此外，单次GKRS与2次及以上GKRS的新发垂体功能减退发生率无差异(p = 0.857)。
表3单因素和多因素分析结果对单次GKRS治疗后新发垂体功能减退的影响
图2单次GKRS治疗后肿瘤体积≥5 cm3 VS < 5 cm3的新发垂体功能减退Kaplan-Meier曲线。大肿瘤(≥5 cm3)伴新发垂体功能减退的比例较高(p < 0.001)。
图3。单次GKRS治疗后新发垂体功能减退的Kaplan-Meier曲线。GKRS治疗后肿瘤进展与新发垂体功能低下的比例更高(p = 0.001)。
表4。2次及以上GKRS后新发垂体功能减退的单因素分析结果。
讨论：
根据先前的调查，垂体功能减退的总体患病率为每10万例29例。垂体功能减退的机制包括垂体功能障碍或下丘脑损伤。多种疾病可引起垂体功能减退。原发性垂体功能低下最常见的原因是PAs以及PAs手术或放疗的并发症。由于肿瘤生长和压迫垂体和垂体柄，PAs可引起垂体功能减退。垂体手术或放疗可损伤垂体和下丘脑。一种或多种因素可导致垂体功能减退。垂体功能减退患者生活质量差，发病甚至死亡风险高。
表5总结了最近描述PAs的GKRS治疗的文献。既往研究报道，PAs患者GKRS治疗后垂体功能减退的发生率差异很大，从12.3 - 39%不等。据报道，性别、肿瘤体积、鞍上延伸、既往放疗、垂体平均剂量、等剂量线、边缘剂量和最大剂量与PAs行GKRS后垂体功能低下有显著相关。根据Pollock等的研究，在接受GKRS治疗的62例PAs患者中，新发垂体功能减退的发生率为27%。在本研究中，垂体功能低下在肿瘤体积> 4.0 cm3的患者中相对较高。Sheehan等调查了512例接受GKRS的PA患者，报告称21%的患者在GKRS治疗后出现新发垂体功能低下，既往放疗和较大的肿瘤边缘剂量可预测新发垂体功能低下。Xu等共检查了262例接受立体定向放射外科(SRS)治疗的PA患者，报告新发垂体功能低下率为30%。本研究探讨鞍上延伸和较高的边缘剂量(> 16 Gy)增加GKRS后垂体功能低下的风险。Sicignano等纳入了130例PA患者，报道新发垂体功能低下率为12.3%。在这项研究中，他们确定了剂量学(高剂量区域内健康组织的平均剂量和数量)参数与新发垂体功能减退的风险相关。在另一项研究中，Lee等报道24%的PAs引起新发垂体功能减退，接受肿瘤边缘剂量> 18 Gy和最大剂量> 36 Gy的患者发生垂体功能减退的风险更高。Graffeo等发现较高的垂体平均剂量(> 11 Gy)与SRS治疗后新发垂体功能减退相关。Cordeiro等在一项多中心和国际研究中发现，1023例患者中有248例(24.2%)出现新发垂体功能减退，较低等剂量线(< 50%)是新发垂体功能减退的独立预测因子(p = 0.001, HR = 1.38)。
表5垂体腺瘤GKRS术后垂体功能减退的文献综述。
在本研究中，我们描述了241例接受GKRS治疗的PA患者，其中50例(20.7%)出现新发垂体功能低下。该发生率与先前发表的GKRS后垂体功能减退的数据相当(表5)。在我们的研究中，GKRS治疗后发生垂体功能减退的中位时间为44.1个月(范围，13.5-141.4)，这与先前的研究明显相似。由于研究中有33例(13.7%)患者接受了两次或两次以上的GKRS治疗，我们对单次GKRS和多次GKRS治疗进行了亚组分析。在单个GKRS组中，我们的多变量分析表明，肿瘤体积(≥5 cm3)和肿瘤进展与GKRS后新发垂体功能低下显著相关。肿瘤< 5 cm3的患者新发垂体功能低下发生率为15.9%，肿瘤> 5 cm3的患者新发垂体功能低下发生率为43.8%。这些数据表明，大肿瘤与PAs患者GKRS治疗后新发垂体功能低下的高风险相关。在大肿瘤中，垂体受到的压迫比小肿瘤更严重。此外，大的肿瘤体积可能使理想的辐射剂量难以传递到目标体积。垂体、垂体柄、下丘脑等周围结构的辐射剂量和体积增加，可能存在GKRS后新发垂体功能减退的危险。在本研究中，单个GKRS组中，GKRS治疗后肿瘤进展也是新发垂体功能低下的危险因素。这可能与肿瘤进展后正常垂体压迫加重有关。4例肿瘤进展患者中，3例(75%)出现新发垂体功能减退。3例肿瘤进展伴新发垂体功能减退，1例肿瘤进展伴新发垂体功能减退同时发现，2例新发垂体功能减退发生在肿瘤进展后。
相比之下，只有19.1%的缩小或稳定肿瘤患者出现新发垂体功能减退。虽然肿瘤进展组病例数较少，只有4例，这可能会限制统计分析，但GKRS治疗后由于肿瘤进展导致的新发垂体功能减退问题不容忽视。GKRS剂量不足可导致肿瘤进展和随后的垂体功能障碍，而过量的GKRS也可能导致垂体功能减退。如何平衡GKRS剂量、局部肿瘤控制和新发垂体功能减退值得慎重考虑。在接受2次或2次以上GKRS的患者(n = 33)中，未发现与新发垂体功能低下相关的危险因素。此外，新发垂体功能减退的发生率在单次GKRS和2次及以上GKRS之间没有差异。这可能与多发GKRS组病例较少有关。
三维适形放疗、调强放疗和分割立体定向放疗是常用的放疗技术。然而，没有临床试验比较常规放疗与SRS的疗效和安全性。既往研究报道，常规放疗后10年内新发垂体功能减退的发生率高达80%。在大多数研究中，PAs患者接受GKRS治疗后垂体功能减退的发生率为12.3 - 39%。常规放疗不如SRS治疗精确，SRS治疗增加了对垂体、垂体柄和下丘脑的放射线量。因此，它可能会带来更大的不良反应风险。此外，SRS具有较好的剂量适形性，只需一次分割，比常规放疗更方便。因此，SRS治疗已成为许多中心最常用的放射技术，是治疗PAs的重要组成部分。
根据我们的经验，20.7%的PAs患者在GKRS治疗后出现新的垂体功能减退。垂体功能减退并不是GKRS治疗的罕见并发症。GKRS治疗后几年可能出现新的垂体功能减退。肿瘤体积大(≥5 cm3)和GKRS治疗后肿瘤进展是单次GKRS治疗后新发垂体功能低下的危险因素。因此，定期的内分泌随访是必要的。由于肿瘤进展也可导致垂体功能障碍，临床医生在确定合适的处方剂量时必须仔细权衡局部肿瘤控制和垂体功能障碍的问题，以便做出更好的临床决策。虽然未经矫正的垂体功能减退与早期死亡率和发病率有关，但在内分泌学家的帮助下，可以用激素替代治疗。
研究的局限性
这项研究有几个局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，于2016年停止，因此反映了治疗和选择偏差。其次，由于许多患者来自全国较远的地方，缺少内分泌检查和MRI评估，因此根据本研究的纳入标准仅纳入了241例患者，可能导致选择偏倚。第三，患者数量相对较少，这可能会限制统计效力。四是部分远离中心的患者，主要在当地医院进行内分泌评价;因此，垂体功能减退症的定义可能略有不同。最后，垂体柄或垂体腺的剂量参数与GKRS治疗后垂体功能减退的风险相关，然而，这些剂量参数在本研究中无法获得。
结论:
GKRS治疗垂体腺瘤后新发垂体功能减退并不少见。在本研究中，大肿瘤体积(≥5 cm3)和肿瘤进展与单次GKRS治疗后新发垂体功能减退相关。
