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你听过“朱莉效应”吗？2013年，好莱坞女星安吉丽娜·朱莉查出BRCA基因突变，为预防癌症发生，她先后主动摘除双乳、卵巢、输卵管3个器官，这一现象级行为轰动了全球，不仅让BRCA成为肿瘤界的“明星基因”，也再一次让“癌症是一种基因病”的理念具象化。
BRCA基因究竟有何传奇之处，它是如何导致癌症发生？又是如何指导肿瘤的精准治疗？临床上为什么一直强调其检测的必要性？今天我们就来盘一下其中的关系和原理，知其然更知其所以然，预防癌症，我们将有的放矢，攻克癌症，我们更从容淡定。
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什么是BRCA基因？
BRCA基因包含BRCA1和BRCA2，是目前发现的与家族性乳腺癌发病关系最为密切的两个易感基因，它们是细胞内负责修复DNA损伤的“修理工”，当DNA发生损伤时，BRCA基因就会启动修复程序，确保细胞的正常生长和分裂；但如果BRCA基因发生致病性突变（包括家族遗传和后天因素导致的散发突变），修复程序则无法启动，DNA损伤不断累积，导致癌变风险增高。
来源：《中国癌症杂志》2024年第34卷第2期
根据一项纳入了63828例肿瘤患者和37086名对照者的大型对照研究统计，BRCA 胚系突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌的风险相比于普通人群分别提高16.1倍（BRCA1）/10.9倍（BRCA2）、75.6倍（BRCA1）/11.3倍（BRCA2）[1]。除此之外，BRCA1/2基因突变还与输卵管癌、腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌等风险增加也相关。
因此，对潜在风险人群（如具有肿瘤家族史的人群）进行BRCA胚系（家族遗传）突变筛查，可评估患癌风险，帮助进行预防、干预以先发制“癌”。毕竟，最好的治疗手段，一定是提前预防、避免患癌。
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BRCA基因与癌症治疗
科学家们顺着BRCA导致癌症发生的路径进行反向研究，找到了杀死这类癌细胞的方法。
当癌细胞中的DNA出现损伤时，会启动对应的修复机制：
此时，通过PARP抑制剂抑制PARP酶活性，阻断DNA单链修复，并积累形成更严重的双链损伤，而肿瘤细胞又无法启动同源重组修复功能，最终因积累大量DNA损伤而死亡，这就叫做“合成致死”，也是BRCA突变患者使用PARP抑制剂药物治疗的原理。
讲的有点复杂，没看明白……
请看下方这个示意图！
图片来源：内部资料
也就是说，PARP抑制剂的出现，改变了卵巢癌、乳腺癌等癌症的治疗格局，为临床上许多原本治疗局限性较大的患者开辟了新的治疗方式。
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从BRCA到HRD，获益人群不断扩大
根据PARP抑制剂的治疗原理，我们知道同源重组修复缺陷（HRD）是药物发挥疗效的关键。事实上，造成HRD的原因有很多，BRCA基因突变只是其中最常见的因素，还有很多与DNA修复机制相关的其他基因突变或未知的生物行为异常也可能造成HRD。
简单来说，HRD阳性人群一定大于BRCA1/2基因突变人群。由于同源重组修复缺陷会造成基因组不稳定，于是从“结果”入手进行更加全面的HRD检测便应运而生。研究表明，HRD检测可以使PAPR抑制剂获益人群从约占20%的BRCA突变人群，进一步扩大到约占50%的HRD阳性人群[2]。
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从卵巢癌到乳腺癌
BRCA靶药适应症不断扩增
医疗技术的进步，除了抗癌药物、检测技术的推陈出新外，更离不开国家政策的同步优化。
2018年，针对BRCA基因突变的靶向治疗药物——奥拉帕利（Olaparib）在国内获批上市，适应症包括BRCA1/2突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗，随后几年其适应症进一步扩展到HRD阳性卵巢癌患者，并纳入医保报销。
值得高兴的是，2025年1月2日，国家药监局（NMPA）官网显示，奥拉帕利再获批新适应症：可辅助治疗已在术前或术后接受过化疗治疗的携带BRCA生殖系突变（gBRCAm）的HER2阴性高危早期乳腺癌患者，这是国内首款获批于治疗BRCA突变早期乳腺癌患者的药物。
05
精准检测，才能实现精准治疗
目前BRCA1/2、HRD的检测主要采用高通量测序（NGS）的方法，检测流程比较复杂，需要规范化的仪器设备、检测试剂和严格的质控管理体系才能确保检测结果的准确性。
2025年1月7日，国家卫生健康委员会正式发布了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》，指出对于明确作用靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则；检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过临床试验伴随诊断验证的方法；不得在未做相关检测的情况下盲目用药[3]。
来源：国家卫健委医政司官网
简单来说，就是用药前一定要先进行检测，且检测一定要合规安全。
通过国家药监局官网查询获知：目前仅有艾德生物生产的人类BRCA1/2基因突变检测试剂盒获批上市，是PARP抑制剂的伴随诊断，注册证号为国械注准20193400099，该产品已经获批超过五年，至今仍未有第二款同类试剂盒获批，可见其研发门槛非常高。
相比BRCA1/2基因检测，HRD检测技术更为复杂，遗憾的是，国内还没有任何一款产品获批。因此，HRD检测更推荐用于BRCA基因检测阴性患者。
可喜的是，前不久国家药监局公示了一条新进展：艾德生物自主研发的HRD检测试剂盒被纳入“创新医疗器械特别审查”通道，这意味着该产品的审批将进一步提速，我们有望迎来第一个合规批准的HRD检测产品。
来源：NMPA医疗器械技术评审中心
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写在最后
癌症虽可怕，但可治！当我们对其了如指掌，明白其发病的底层逻辑后便能心中有数，在医生做出治疗决策时，我们了解其中的原理将更加信心十足。治癌先治心，治心先知之，科学识癌、防癌、懂癌、抗癌，是每个人的必修课。
备注：本文以安吉丽娜朱莉明星事件，主要目的是普及卵巢癌、乳腺癌等癌症开展BRCA、HRD基因检测意义等科普知识，另外对于有癌症家族史和高危遗传风险因素，提早进行家系遗传筛查有一定参考意义。并无任何引导和建议BRCA1/2突变的健康人群效仿明星开展预防性切除手术！
