药物名称：crinecerfont
CAS:752253-39-7
研发代号：NBI-74788,SSR125543
原研公司：Neurocrine Bioscience
商品名：Crenessity
适应症：先天性肾上腺皮质增生症（CAH）
2024年12月13日，美国食品药品监督管理局宣布，已批准Neurocrine Biosciences公司开发的crinecerfo作为辅助疗法与糖皮质激素联用，治疗先天性肾上腺皮质增生症（CAH）成人和4岁以上的儿科患者。FDA的批准得到了CAH临床试验——CAHtalyst儿科和成人3期全球注册研究的支持。
2023年12月6日，美国食品药品监督管理局授予Neurocrine Biosciences的crinecerfont突破性疗法称号，用于治疗先天性肾上腺增生症。
先天性肾上腺增生症（CAH）是一种罕见的遗传性疾病，它会导致酶缺乏，从而改变肾上腺类固醇激素（如皮质醇、醛固酮和肾上腺雄激素）的产生，大约95%的CAH病例是由CYP21A2基因变异引起的，导致21-羟化酶（21-OH）缺乏。这种酶的严重缺乏导致肾上腺不能产生皮质醇，且在大约75%的病例中不能产生醛固酮。
发病率：
中国约为1/13000。新生儿的发病率约为1/ 10000~1/20000。欧洲美国：约1/10000-15000
CAHtalyst临床试验
标题：Phase 3 Trial of Crinecerfont in Adult Congenital Adrenal Hyperplasia（NCT04490915）
方法
在这项3期试验中，我们以2∶1的比例将CAH成人患者随机分组，分别接受为期24周的crinecerfont或安慰剂治疗。糖皮质激素治疗维持在稳定水平4周，以评估雄烯二酮值，随后在20周内减少糖皮质激素剂量并进行优化，以达到维持雄烯二酮控制的最低糖皮质激素剂量（≤基线值的120%或在参考范围内）。主要疗效终点是在维持雄烯二酮对照的情况下，从基线到第24周每日糖皮质激素剂量的百分比变化。
结果
所有182例随机分组患者（122例为crinecerfont组，60例为安慰剂组）纳入24周分析，并进行缺失值填补；第24周时，176名患者（97%）仍在试验中。基线时糖皮质激素的平均剂量为每日17.6 mg / m2体表面积的氢化可的松当量。雄烯二酮平均水平升高至620 ng / dl。在第24周，criinecerfont组糖皮质激素剂量（雄烯二酮对照）的变化为- 27.3%，安慰剂组为- 10.3%(最小二乘平均差为- 17.0个百分点；P < 0.001)。生理性糖皮质激素剂量（雄烯二酮对照）在crinererfont组中为63%，在安慰剂组中为18%（P<0.001）。第4周时，crinecerfont组雄烯二酮水平降低（- 299 ng / dl），而安慰剂组雄烯二酮水平升高（45.5 ng / dl）(最小二乘均值差异，- 345 ng / dl；P < 0.001)。疲劳和头痛是两个试验组中最常见的不良事件。
标题：Phase 3 Trial of Crinecerfont in Pediatric Congenital Adrenal Hyperplasia（NCT04806451）
方法
在这个3期的多国随机试验中，我们将患有CAH的儿童参与者按2:1的比例分配给安慰剂组。糖皮质激素的稳定剂量维持4周，然后在雄烯二酮水平得到控制（≤基线水平的120%或在参考范围内）的情况下，将剂量调整至每日8.0 ~ 10.0 mg / m2体表面积的目标（氢化可的松剂量当量）。主要疗效终点是雄烯二酮水平从基线到第4周的变化。一个关键的次要终点是在维持雄烯二酮对照的情况下，糖皮质激素剂量从基线到第28周的百分比变化。
结果
共有103名参与者接受随机分组，其中69名被分配到crinecerfont组，34名被分配到安慰剂组；100例（97%）在28周时仍在试验中。基线时，糖皮质激素的平均剂量为每日16.4 mg / m2，雄烯二酮的平均水平为431 ng / dl（15.0 nmol/l）。第4周时，crinecerfont组雄烯二酮显著降低（- 197 ng / dl [- 6.9 nmol/l]），但安慰剂组升高（71 ng / dl [2.5 nmol/l]）(最小二乘均值差异[LSMD]，- 268 ng / dl [- 9.3 nmol/l]。P < 0.001);在早晨糖皮质激素给药前，观察到的雄烯二酮平均值在criinecerfont组为208 ng / dl (7.3 nmol/l)，而安慰剂组为545 ng / dl（19.0 nmol/l）。在第28周，criinecerfont组的平均糖皮质激素剂量减少了18.0%（雄烯二酮对照组保持不变），而安慰剂组增加了5.6%（LSMD, - 23.5个百分点；P<0.001）。头痛、发热和呕吐是最常见的不良反应。
参考文献WO2021111179
