药物名称：dalzanemdor
CAS:1629853-48-0
研发代号：SAGE-718
原研公司：SAGE Therapeutics
2018年和2019年，Sage在健康志愿者中进行了第一阶段研究，以评估安全性和药效学。后者是通过SAGE-718逆转低剂量NMDA阻断剂氯胺酮的突触效应的能力来测量的，使用电生理学和MRI光谱。根据2020年AD/PD会议上公布的结果，单次剂量的药物使氯胺酮诱导的突触活动和神经递质水平的变化正常化。在一项多剂量研究中，终点包括认知测试。在该研究中，与安慰剂相比，11天的SAGE-718改善了在工作记忆和执行功能的更困难的CogState测试中的表现。在简单的任务上，治疗组和安慰剂组的表现一样好。在另一项针对6名亨廷顿病患者的一期研究中，两周的SAGE-718改善了工作记忆。
2020年9月，SAGE在患有轻度认知障碍的帕金森病患者中开始了第二阶段的研究。在一项开放标签研究中，18名参与者每天服用一次3毫克药片，持续两到四周。该研究于2022年3月完成，并在当年的AD/PD会议上提出了一些结果。据消息来源称，接受两周治疗的患者在执行功能方面表现出显著改善。效果维持了一个月，没有严重的副作用报告。这项研究没有使用安慰剂对照。
2021年2月，另一项名为LUMINARY的2期开放标签研究开始评估每天3mg SAGE-718在26名轻度认知障碍和阿尔茨海默病引起的轻度痴呆患者中的安全性和有效性。这项为期两周的试验还包括认知电池和功能评估，并于2021年9月完成。根据2022年3月美国神经病学学会会议上公布的数据，与基线相比，患者在两周的治疗后，他们的执行能力、学习和记忆都有所改善。该公司报告说，MoCA改善了2.3分，在临床总体印象变化和阿姆斯特丹日常生活工具活动问卷上的日常功能也有所提高。没有安慰剂组进行比较。报告了7例患者中出现的8例轻度或中度治疗不良事件，但未确定。没有严重的不良事件或死亡。
2021年9月，FDA授予SAGE-718亨廷顿病快速通道指定。
2022年6月，该公司开始了另一项针对早期亨廷顿舞蹈症患者的ii期研究，其中40名患者将每天服用1.2 mg SAGE-718或安慰剂，持续四周，主要结局是HD-CAB复合药物。该试验还包括40名健康成年人的对照组，他们将不接受治疗，但将完成认知评估（2022年5月投资者报告）。
2022年5月，一项针对帕金森病引起的轻度认知损伤的2期安慰剂对照研究开始。该研究计划招募76人，每天服用1.2毫克SAGE-718软胶囊，持续6周。主要结果是衡量处理速度的韦氏成人智力量表- iv编码测试（WAIS-IV）的基线变化。次要结局与不良事件有关。这项研究于2024年2月完成。
2022年12月，该公司开始了针对阿尔茨海默氏症的安慰剂对照二期试验。该研究将招募150名因阿尔茨海默氏症而患有轻度认知障碍至轻度痴呆的患者，为期6周，每天服用1.2毫克SAGE-718，然后6周服用0.9毫克。主要结局是WAIS-IV的基线变化；次要结局是不良事件和研究退出。该试验将在美国的35个地点和波多黎各的一个地点进行，直到2024年12月。
2022年12月，一项针对亨廷顿舞蹈症患者的开放标签安全性和耐受性试验开始。它将包括多达300名患者，要么是以前研究的参与者，要么是新的志愿者。治疗将持续一年，结果是不良事件、停药、生命体征和其他安全体征的改变以及自杀。这项试验将于2025年12月结束。
2024年10月8日，Sage Therapeutics宣布基于LIGHTWAVE研究结果，终止dalzanemdor 阿尔茨海默病适应症的临床研究。LIGHTWAVE研究是一项双盲、为期12周、随机、安慰剂对照临床试验，共有174名参与者，评估了Dalzanemdor（前6周：每日1次口服1.2毫克；后6周每日1次口服0.9毫克）对比安慰剂治疗阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍或轻度痴呆的疗效及安全性。研究的主要终点为治疗第84天第四版韦氏成人智力量表编码测试评分相比于基线的变化。结果显示，Dalzanemdor组患者相对于安慰剂组，其第四版韦氏成人智力量编码测试评分变化情况无显著性差异。
2024年11月20日，Sage Therapeutics宣布，在一项针对亨廷顿病患者的中期研究（DIMENSION）中，其实验性药物dalzanemdor未能达到主要目标。基于这些结果，该公司决定终止开发dalzanemdor亨廷顿病适应症的临床研究。DIMENSION研究是一项为期12周、双盲、安慰剂对照的2期研究，旨在评估dalzanemdor对亨廷顿病相关CI参与者的影响。共有189名参与者被随机分配。DIMENSION研究在主要终点第84天，dalzanemdor治疗的参与者与安慰剂治疗的参与者在符号数字转换测验（一种认知功能测量）上没有统计学上的显著差异。Dalzanemdor总体耐受良好，未观察到新的安全信号。大多数治疗紧急不良事件的严重程度为轻度至中度。次要终点分析没有显示dalzanemdor和安慰剂治疗组之间有统计学意义或临床意义的差异。
参考文献WO2018064649
参考文献WO2014160480
