基础信息
药物名称：Ivabradine，伊伐布雷定
CAS No. : 155974-00-8
上市时间：FDA:2015.4.15；EMA:2005.10.25;PMDA:2019.9.20;NMPA:2015
原研公司：Amgen
作用机理
阻断超极化激活环核苷酸门控通道负责心脏起搏器If电流，它调节心率。在临床电生理学研究中，在窦房结中心脏影响最明显，但在体表ECG存在AH间隔对延长，因为有PR间隔延长。对心室复极和对心肌收缩力无影响[见临床药理学。
临床研究
SHIFT
用If抑制剂伊伐布雷定试验治疗收缩压心力衰竭(SHIFT)是在6558例有稳定NYHA类别II至IV心力衰竭，左室射血分数 ≤ 35%，和休息心率 ≥ 70 bpm患者中比较Corlanor和安慰剂的一项随机化, 双盲试验。患者必须用一个优化的和稳定临床方案曾临床稳定共至少4周，其中包括最大耐受剂量β-阻断剂和，在大多数病例，ACE抑制剂或ARBs，螺甾内酯[spironolactone]， 和利尿剂，有液体潴留和充血症状最小化。研究纳入前12个月内患者不得不曾为心力衰竭住院。
在68%患者中慢性心力衰竭[CHF]潜在原因是冠状动脉疾病。在基线时，约49%的随机化受试者是NYHA类别II，50%是NYHA类别III，和2%是NYHA类别IV。均数左室射血分数为29%。所有受试者被初始用Corlanor 5 mg(或匹配安慰剂)每天2次和剂量被增加至7.5 mg每天2次或当耐受时减低至2.5 mg每天2次维持休息心率50和60 bpm间。主要终点是首次发生或对恶化心力衰竭住院或心血管死亡的组合。
大多数患者(89%)是用β-阻断剂，有26%用指导原则-确定的目标每天剂量。对在基线不接受目标β受体阻滞剂剂量的主要理由是低血压(45%患者没有达到目标剂量)，疲乏(32%)，呼吸困难(14%)，眩晕(12%)，心脏失代偿史(9%)，和心动过缓(6%)。对11%在基线时没有接受任何β受体阻滞剂患者，主要原因是慢性阻塞性肺病，低血压，和哮喘。大多数患者还用ACE抑制剂 和/或血管紧张素II拮抗剂(91%)，利尿剂(83%)，和抗醛固酮药(60%).。少数患者有一个可植入的心脏复律除颤器(ICD)(3.2%)或一个心脏再同步治疗(CRT)装置(1.1%)。中位随访时间是 22.9个月。在1个月时，63%，26%，和8%的Corlanor-治疗患者是服用7.5，5，和2.5 mg BID，而3%曾撤去药物，主要地为心动过缓。
SHIFT显示根据一项至-事件-时间分析Corlanor减低对恶化心力衰竭或心血管死亡住院组合终点(风险比：0.82，95%可信区间[CI]：0.75，0.90，p < 0.0001)(表3)。The 治疗效应只反映对恶化心力衰竭住院风险的减低；对主要终点的死亡率组分没有有益影响。在总体治疗人群，Corlanor对心血管死亡没有统计上显著获益。
BEAUTIFUL和SIGNIFY
BEAUTIFUL是一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验在10917例有冠状动脉疾病成年患者，受损的左室收缩压功能(射血分数 < 40%)和休息心率60 bpm。患者有稳定的心力衰竭和/或心绞痛的症状共至少3个月，和接受常规心血管药物在稳定剂量共至少1个月。不需要受体阻滞剂治疗，对患者正在用β-阻断剂也没有一个协议授权实现任何具体的定量指标。患者被随机化 1:1至Corlanor或安慰剂在一个初始剂量5 mg每天2次与剂量增加至7.5 mg每天2次依赖于休息心率和耐受性。主要终点是至首次心血管死亡，对急性急性心肌梗死住院，或对新发作或恶化心力衰竭住院时间的组合。大多数患者是NYHA类别II(61.4%)或类别III(23.2%) -没有类别IV。通过一个中位随访19个月，Corlanor不显著影响主要组合终点(HR 1.00，95% CI = 0.91，1.10)。
SIGNIFY是一项随机化，双盲试验给予Corlanor或安慰剂至19102例有稳定冠状动脉疾病但无临床上明显心力衰竭(NYHA类别I)成年患者。不需要β-阻断剂治疗。Corlanor是初始在剂量7.5 mg每天2次和剂量可能被增加至高如10 mg每天2次或向下滴定调整至5.0 mg每天2次实现一个目标心率55至60 bpm。主要终点是首次发生或心血管死亡或心肌梗死的组合。通过一个中位随访24.1个月，Corlanor不显著影响主要组合终点(HR 1.08，95% CI = 0.96，1.20)。
DMF注册登记（API）
欧洲
国产药品
NMPA药品生产企业
市场情况
2017年伊伐布雷定片全球销售额约4.7亿美元，欧洲2.6亿美元，中国0.015亿美元。2018年全球销售额3.2亿美元，欧洲2亿美元，中国0.0262亿美元；2019年伊伐布雷定片全球销售额为3.79亿美元。
2020年伊伐布雷定片在中国公立医疗机构终端销售额突破1亿元，同比增长118.59%；2021上半年销售额超过1亿元，同比增长123.63%。
化合物专利
US5296482,申请日1992年9月25日，专利已经失效。
晶型专利
US4737495，申请人THOMAE GMBH DR K [DE]，涉及有机酸盐和无机酸盐等。
US8541405，申请人江苏恒瑞，涉及硫酸盐晶型I。
CN103183639，申请人京新药业，涉及盐酸盐晶型II。
US9139531，申请人URQUIMA, S.A. (ES)，涉及盐酸盐晶型IV。
US9120755，申请人Cadila Healthcare，涉及盐酸盐晶型II。
CN103012269，申请人江苏宇田，涉及游离碱晶型C。
合成路线
参考文献：US5296482
参考文献：CN200510054209
参考文献：US2008065681
参考文献：CN200710039418
