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时光流转，华章日新。充满挑战的2024年悄然而逝，充满希望的2025年即将到来。这一年，妇产科领域的发展，无论是临床还是科研都步伐铿锵！正值岁末，妇产医典【医典回眸】栏目以年终学术盘点回顾2024的沧海月明，以大咖声音揭开2025的崭新篇章！本期年终学术盘点特邀山东大学齐鲁医院张师前教授、枣庄市立医院张玉敏医生，细数从2024年1月1日至2024年12月24日发表于影响因子≥10分期刊的三期研究，总结宫颈癌防筛及治疗领域前沿、难点与热点，与各位同道携手共进。宫颈癌是妇科三大恶性肿瘤之一，我国的年发病人数和死亡人数分别约为15万人和5.5万人，且发病率呈现逐年上升的趋势。为守护女性健康，早期实现消除宫颈癌的战略目标，2024年全球相关领域的科研和医疗工作者积极投入宫颈癌的防筛和治疗工作中，宫颈癌相关领域的研究可谓硕果累累，内容覆盖宫颈癌的全领域，包括宫颈癌的防筛、早期宫颈癌手术、局晚期宫颈癌放疗、复发转移及晚期宫颈癌的系统性治疗。
醋酸筛查阳性的宫颈病变患者“即诊即治”背景下：便携式电池驱动的热消融装置（TA） vs 冷冻 vs 电切（large loop excision of transformation zone ，LLETZ）的疗效。2024年6月发表于《自然-医学》（IF 58.7)。
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3124例醋酸染色肉眼检查阳性且符合消融治疗条件者随机分配到TA组、冷冻组、电切组。入组和随访时均检测HPV，中位随访时间12个月，主要结果为治疗成功，定位为基线HPV阳性，随访检测该型HPV转阴或基线HPV阴性，醋酸染色肉眼检查阴性。TA组、冷冻组、电切组治疗成功率分别为74.0%, 71.1%和71.4%（P=0.83），中到重度疼痛发生率分别为3.6%，6.5%，1.9%，证实TA治疗宫颈病变的有效性和安全性，不劣于冷冻和电切。
基于细胞学的宫颈癌筛查 vs 基于HPV的宫颈癌筛查：一项8年随访结果。2024年11月发表于《柳叶刀-公共卫生》（IF 25.4）。瑞典首都地区一项宫颈癌筛查计划，纳入所有30-64岁女性参加一项随机政策研究，比较基于HPV与基于细胞学筛查宫颈癌的效率。2014年至2016年共有395725例符合标准的候选者随机分配至两个筛查组，并比较8年的随访结果。与受邀参加基于细胞学筛查者相比，受邀参加基于HPV筛查者发生宫颈浸润性癌风险降低17%（HR 0.83, 95% CI 0.70–0.98）。与实际参加基于细胞学筛查的女性相比，实际参加基于HPV筛查的女性发生宫颈浸润性癌风险降低了28%（HR 0.72, 95% CI 0.54–0.95）。与基于细胞学的筛查政策相比（意向性分析12650/183120[6.9%]，遵循研究方案分析7179/90821[7.9%]），基于HPV的筛查政策转诊阴道镜率更高（意向性分析15832/212199[7.5%]，遵循研究方案分析9968/110176[9.0%]）。基线HPV阴性女性发生浸润性宫颈癌风险为1.3/100000（95% CI 0.6–2.4），基线细胞学阴性发生浸润性宫颈癌风险为9.1/100000（95% CI 6.7–11.8）。HPV阳性、细胞学阴性女性为79.2/100000，HPV16/18阳性、细胞学阴性发生浸润性宫颈癌风险为318.2/100000。该项研究结果显示在真实世界背景下，基于HPV的筛查政策在预防宫颈癌方面优于基于细胞学的筛查政策。单项基线HPV检测阴性在8年后发生浸润性宫颈癌风险极低，而HPV阳性、细胞学阴性发生浸润性宫颈癌风险高。低危宫颈癌进行单纯子宫切除与根治性子宫切除的疗效比较。2024年2月发表于《新英格兰医学杂志》（IF 96.2）。
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本研究纳入700例低危宫颈癌患者（2009年FIGO分期IA2或IB1期，病灶≤2cm，诊断性LEEP或锥切标本显示宫颈间质浸润＜10mm或术前MRI显示宫颈间质浸润＜50%，任何组织学分级，术前影像学未提示淋巴结转移）按照1:1随机分配至单纯子宫切除与根治性子宫切除组。中位随访时间4.5年，根治性子宫切除组3年盆腔复发率为2.17%，单纯子宫切除组为2.52%（95% CI 1.62-2.32）。
单纯子宫切除组患者术后4周内、4周后发生尿失禁率低于根治性子宫切除组（2.4%vs.5.5%; P=0.048；4.7%vs.11.0%; P=0.003）。单纯子宫切除组患者术后4周内、4周后发生尿潴留率亦低于根治性子宫切除组（0.6%vs.11.0%，P<0.001；0.6%vs.9.9%; P<0.001）。因此，对于低危宫颈癌患者来说，单纯性子宫切除的疗效并不劣于根治性子宫切除。
该研究次要结果——性健康与生活质量的评估，2024年10月发表于《Journal of Clinical Oncology》（IF 42.1）。
采用女性性功能指数(FSFI)和女性性痛苦量表(修正版)评估直到术后36个月的性健康，使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷（EORTC QOL-C30）和宫颈癌特异性模块(QLQ-CX24)问卷评估女性生活质量。根治性子宫切除术组FSFI总分在6个月内达到功能障碍的临界值(P=0.02)。对于FSFI分量表，单纯子宫切除术均优于根治性子宫切除组，3个月时的欲望和唤起(P≤0.001)和12个月前的疼痛和润滑(P≤0.018)。两组均达到了性痛苦的临界值，但在3个月的根治性子宫切除术中性痛苦更高(P=0.018)。QLQ-CX24评估显示，单纯性子宫切除术患者在24个月时症状体验显著改善(P=0.031)，在3个月、24个月和36个月时身体形象改善(P≤0.01)。单纯子宫切除组在24个月时性阴道功能显著改善(P≤0.022)，在36个月时性活动更多(P=0.024)。单纯子宫切除术患者36个月时的整体健康状况显著提高(P=0.025)。与根治性子宫切除术相比，单纯子宫切除术的性功能障碍发生率更低，持续性阴道功能障碍的女性比例更低。这些结果进一步证实了低风险宫颈癌手术范围缩小的益处。LACC研究：早期宫颈癌开腹 vs 微创根治性子宫切除手术的最终OS结果。2024年5月发表于《Journal of Clinical Oncology》（IF 42.1）。本研究共纳入631例患者，319例分配到微创组，312例分配到开腹组，其中289例(90.6%)患者接受微创手术，274例(87.8%)患者接受开放手术。与开腹手术相比，微创手术组4.5年DFS更低(85% vs 96%，HR=3.91 [95% CI 2.02-7.58]，P<0.001)，OS更低（90.6% vs 96.2%；任何原因死亡HR=2.71 [95% CI 1.32-5.59]，P=0.007）。鉴于早期宫颈癌微创手术治疗的复发率较高且总生存期较差，开腹手术应作为标准手术治疗。INTERLACE研究：先期化疗序贯标准同步放化疗 vs 标准同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌患者的疗效。2024年10月发表于《柳叶刀》（IF 98.4）。
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本研究在巴西、印度、意大利、墨西哥和英国的32个医疗中心进行，纳入局部晚期宫颈癌(FIGO 2008 IB1期伴有淋巴结累及，或IB2期、IIA期、IIB期、IIIB期或IVA期疾病)的成年患者(年龄≥18岁)，通过中央电子系统按1:1随机分成两组。
标准放化疗方案：顺铂为基础的放化疗(顺铂40mg/m2 ivdrip qw, 共5周，外照射剂量45.0-50.4Gy，20-28次完成，联合近距离放射治疗，达到最小总剂量2Gy等效剂量78-86Gy。试验方案即先期化疗+标准放化疗方案：卡铂（AUC=2）联合紫杉醇80mg/m2 ivdrip qw, 共6周，序贯标准放化疗。
分层因素包括招募地点、分期、淋巴结状态、三维适形放疗或调强放疗、年龄、肿瘤大小和组织学类型(鳞癌与非鳞癌)。主要终点为治疗意向人群的无进展生存期和总生存期。
2012年11月8日至2022年11月17日，共招募500例符合条件患者，354例(70%)为IIB期，56例(11%)为IIIB期，215例(43%)盆腔淋巴结阳性，230例(92%)接受先期化疗至少5个周期。先期化疗和放化疗的中位间隔为7天。
试先期化疗+标准放化疗组212例(85%)参与者给予≥4个周期顺铂，标准放化疗组 224例(90%)参与者给予顺铂。462例(92%)参与者接受了外照射放射治疗和近距离放射治疗，中位总治疗时间为45天。中位随访67个月后，试先期化疗+标准放化疗组5年无进展生存率为72%，总生存率80%，标准放化疗组分别为64%, 72%( HR[DFS]=0.65，95% CI 0.46-0.91, p=0.013；HR[OS]=0.60，95% CI 0.40-0.91, P=0.015)。
试先期化疗+标准放化疗组中147例(59%)发生3级或以上不良事件，标准放化疗组120例(48%)发生3级或以上不良事件。该研究提示短期先期化疗联合标准放化疗可显著提高局部晚期宫颈癌患者的生存率。
NGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18研究：帕博利珠单抗+CRT +帕博丽珠单抗vs 安慰剂+CRT+安慰剂。2024年3月《柳叶刀》发表PFS结果，2024年9月《柳叶刀》发表OS结果（IF 98.1）。在30个国家的176个医疗中心中，招募新诊断的高风险局部晚期宫颈癌患者 (年龄≥18岁，FIGO2014 IB2-IIB期合并淋巴结阳性或III/IVA期)，按1：1分配至帕博利珠单抗+CRT+帕博丽珠单抗组（试验组）及安慰剂+CRT+安慰剂组（对照组）。试验组：帕博丽珠单抗200mg ivdrip q3W，共5周期，同时给予放化疗，结束后给予帕博丽珠单抗400mg ivdrip q6W，共15周期。随后是15个周期的帕博丽珠单抗(400mg)或安慰剂，每6周。对照组：安慰剂ivdrip q3W，共5周期，同时给予放化疗，结束后给予安慰剂ivdrip q6W，共15周期。
2020年6月9日至2022年12月15日共招募1060例患者（试验组529例，对照组531例），截止日期为2023年1月9日，中位随访时间为17.9个月(IQR 11.3-22.3)。两组均未达到中位无进展生存期，24个月时，试验组DFS为68%，对照组为57%（HR=0.70，95% CI 0.55-0.89，P=0.0020)。试验组3级或3级以上不良事件发生率为75%，对照组为69%。结果显示帕博丽珠单抗联合放化疗显著改善了新诊断、高危、局部晚期宫颈癌患者的无进展生存期。中位随访时间为29.9个月(IQR 23.3-34.3)时，两组中位总生存期均未达到，试验组36个月OS为82.6% (95% CI 78.4-86.1)，对照组为74.8%(70.1-78.8)，（HR=0.67，95% CI 0.50-0.90，P=0.0040)。试验组413例(78%)和对照组371例(70%)发生3级或3级以上的不良事件，贫血、白细胞计数下降和中性粒细胞计数下降是最常见的不良事件。试验组206例(39%)发生了潜在的免疫介导不良事件，试验组90例(17%)发生了潜在的免疫介导不良事件。结果显示帕博丽珠单抗联合放化疗显著改善了局部晚期宫颈癌患者的总存期。上述数据支持免疫联合放化疗治疗方案作为局部晚期宫颈癌患者的新治疗标准。
InnovaTV 301研究：TV（靶向组织因子的ADC药物）vs 单药化疗作为二线或三线方案治疗晚期宫颈癌的疗效。2024年7月发表于《新英格兰医学杂志》（IF 96.2）。
本研究共招募502例复发性或转移性宫颈癌患者，按1：1随机分配至TV单药治疗组（2.0mg/kg q3w，n=253例）、单药化疗组（研究者选择的化疗药物—拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞，n=249例）。两组患者在人口统计和疾病特征方面相似。TV组中位总生存期显长于化疗组（11.5个月[95% CI 9.8-14.9] vs. 9.5个月[95% CI 7.9-10.7]），TV组死亡风险比化疗组低30%（HR=0.70，95% CI, 0.54-0.89，双侧P=0.004）。TV组中位无进展生存期为4.2个月(95% CI, 4.0-4.4)，化疗中位无进展生存期为2.9个月（95% CI 2.6-3.1）（HR=0.67；95% CI 0.54-0.82）。在复发性宫颈癌患者中，TV作为二、三线治疗疗效明显优于化疗。
Keynote-826研究：帕博利珠单抗+化疗±贝伐 vs 安慰剂+化疗±贝伐。根据贝伐的使用情况进行的最终分组分析结果于2024年10月发表于《肿瘤学年鉴》（IF 56.7）。
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KEYNOTE-826研究已证实帕博利珠单抗联合化疗(±贝伐单抗)能显著改善持续、复发或转移性宫颈癌患者的OS、PFS。这项探索性分析主要是为了讨论贝伐珠单抗使用的亚组分析结果。
研究招募持续性、复发性或转移性鳞状细胞癌、腺鳞癌或子宫颈腺癌患者，按1:1随机分配至帕博丽珠单抗组（200mg q3w）或安慰剂组，最多35个周期加化疗(±贝伐珠单抗15mg/kg)。共招募617例患者，帕博丽珠单抗组308例（贝伐珠单抗组63.6%），安慰剂组309例(贝伐单抗组62.5%)。
贝伐珠单抗无法使用的最常见原因是医疗禁忌(75.9%)。在接受贝伐单抗治疗的患者中，在程序细胞死亡配体1联合阳性评分≥1[0.56(0.43-0.73)]和所有患者[0.57(0.45-0.73)]人群中，PFS的HRs (95% CI)倾向于帕博丽珠单抗组；OS结果分别为0.60（0.45-0.79）和0.61（0.47-0.80）。
在未接受贝伐单抗治疗的患者中，在程序细胞死亡配体1联合阳性评分≥1（0.61(0.44-0.85)）和所有患者（0.69(0.50-0.94)）人群中，PFS的HRs （95% CI）也倾向于帕博丽珠单抗组；OS结果分别为0.61（0.44-0.85）和0.67(0.49-0.91)。
在接受贝伐单抗治疗的患者中，帕博丽珠组74.0%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件，安慰剂组66.8%的患者发生了不良事件。根据贝伐单抗使用情况定义的亚组中，与安慰剂加化疗相比，帕博丽珠单抗加化疗延长了PFS和OS，并具有可管理的安全性。
COMPASSION-16（AK104-303）研究：卡度尼利单抗+化疗±贝伐vs安慰剂+化疗±贝伐。2024年10月发表于《柳叶刀》（IF 98.4）。
本研究在中国59个临床中心招募既往未经治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者（18-75岁），随机（1：1）分配至卡度尼利单抗组（10mg/kg）或安慰剂组联合铂类为基础的化疗，加或不加贝伐珠单抗，q3w，共6周期，随后接受维持治疗，最长可达2年。2021年9月11日至2022年6月23日招募445例符合条件的患者，卡度尼利单抗组的中位无进展生存期为12.7个月（95% CI 11.6-16.1），安慰剂组的中位无进展生存期为8.1个月（HR=0.62 [95% CI 0.50-0.80]）。研究数据显示，卡度尼单抗联合化疗可作为一种有效的一线方案治疗持续、复发或转移性宫颈癌。
BEATcc研究：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗vs贝伐珠单抗+化疗治疗转移性、持续性或复发性宫颈癌。2024年1月发表于《柳叶刀》（IF 98.4）。
本研究招募转移性（IVB期）、持续性或复发性宫颈癌患者（以前未经治疗，且无法接受治疗性手术或放疗），按1：1随机分配标准治疗组（顺铂50mg/m2或卡铂AUC=5，紫杉醇175mg/m2，贝伐珠单抗15mg/kg，q3w）、试验组（阿替利珠单抗1200mg+标准治疗）。维持治疗直到疾病进展、出现不可接受的毒性、病人停药或死亡。2018年10月8日至2021年8月20日，最终纳入410例患者。试验组的中位无进展生存期为13.7个月(95% CI 12.3-16.6)，标准治疗组的中位无进展生存期为10.4个月（95%CI 9.7-11.7）（ HR=0.62，95% CI 0.49-0.78，P<0.0001）。在中期总生存期分析中，试验组中位总生存期32.1个月（95% CI 25.3-36.8），标准治疗组22.8个月（20.3-28.0）（HR=0.68，95% CI 0.52–0.88，P=0.0046）。试验组79%的患者发生 3 级或更严重的不良事件，标准治疗组发生率为75%。阿替利珠单抗增加了1-2级腹泻、关节痛、发热和皮疹发生。研究结果显示：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂化疗用于转移性、持续性或复发性宫颈癌，显著提高了无进展生存期和总生存期，应考虑作为一种新的一线治疗选择。
回望2024年，宫颈癌防、筛、治领域均取得了显著进步。在真实世界中，基于HPV的筛查策略更胜一筹，为后续全球各地区筛查方案制定提供数据参考。在中-低收入国家，宫颈病变“即诊即治”方案颇受青睐，便携式电池驱动的热消融装置可增加工作效率，且并不劣于已成熟的冷冻和电切技术。对于早期低危型宫颈癌患者，开腹手术的肿瘤结局明显优于微创手术，且单纯性子宫切除的肿瘤结局并不劣于根治性子宫切除，而术后整体健康状况恢复优于根治性子宫切除术，因此传统的开腹单纯性子宫切除治疗能让早期低危型宫颈癌患者获益更多。局部晚期宫颈癌治疗方面，GCIG INTERLACE试验和ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18试验证实先期化疗联合标准放化疗、免疫治疗联合标准放化疗的治疗优势。对于复发转移性宫颈癌，基于免疫的治疗方案表现出了卓越的成效，包括帕博丽珠单抗、卡度尼利单抗、阿替利珠单抗，ADC药物（TV）为后线治疗提供了新的选择。上述RCT试验是循证医学证据等级最高的研究，为临床筛查、治疗宫颈癌提供了强有力的证据，也为患者带来长生存的希望，同时药物相关不良反应也为临床处理带来了更多挑战。张师前 教授
· 山东大学齐鲁医院 主任医师，教授，博士生导师
· 全国优秀科技工作者、山东省优秀科技工作者
· 山东省人民政府妇女儿童智库专家
· 中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会副主任委员
· 中国抗癌协会第六届妇科肿瘤专业委员会副主任委员
· 中国抗癌协会中西整合卵巢癌专业委员会主任委员
· 中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
· 中国优生科学协会肿瘤生殖学分会侯任主任委员
· 中国老年医学学会妇科分会副会长
· 中国优生科学协会女性生殖道疾病诊治分会副主任委员
· 中国医院协会妇科肿瘤专业学组副组长
张玉敏 主治医师
· 枣庄市立医院主治医师，硕士研究生
· 山东省疼痛医学会卵巢多学科协作（OC-MDT）青年专委会委员
· 山东省医学伦理学学会妇科肿瘤分会理事
· 山东省康复医学会妇科肿瘤康复分会青年委员
· 中西医结合学会妇科机器人与智能诊疗专业委员会委员
· 发表中文核心期刊多篇，执笔《遗传性妇科肿瘤高风险人群管理专家共识（2020）》撰写
