【综述】关于立体定向放射外科治疗后症状性脑放射性坏死的管理和国际立体定向放射外科学会(ISRS)建议的系统综述

《International J ournal of Radiation Oncology Biology and Physics》杂志. 2023 年7月21日在线发表新加坡、加拿大、美国、巴西、意大利、瑞士、英国、法国、日本的Balamurugan Vellayappan , Mary Jane Lim-Fat , Rupesh Kotecha , 等14位专家联合撰写的《关于立体定向放射外科治疗后症状性脑放射性坏死的管理和国际立体定向放射外科学会(ISRS)建议的系统综述。A Systematic Review Informing The Management of Symptomatic Brain Radiation Necrosis after Stereotactic Radiosurgery and International Stereotactic Radiosurgery Society (ISRS) Recommendations》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2023.07.015. ）。

背景与目的

继发于立体定向放射外科的放射性坏死(Radiation necrosis, RN)是一个重要的致病原因。皮质类固醇难治性（corticosteroid-refractory）脑放射性坏死（RN）的最佳治疗方案仍不明确。

目的:

总结皮质类固醇难治性放射性坏死(corticosteroid-refractory RN)患者治疗方案的疗效和不良反应。代表国际立体定向放射外科学会(ISRS)提供RN分级和管理的共识指南。

方法:

系统检索贝伐单抗、激光间质热疗(laser interstitial thermal therapy, LITT)、手术切除、高压氧治疗(hyperbaric oxygen therapy, HBOT)治疗RN的相关文献。主要复合结局是临床和/或影像学稳定/改善(即通过给定的干预达到改善或稳定的患者比例)。采用随机加权效应分析汇总了达到主要结局的患者比例，但未直接比较不同干预措施之间的差异。

结果:

共纳入21篇文献，其中2篇为前瞻性研究。与贝伐珠单抗相关的报道有13篇，与LITT相关的报道有5篇，与手术切除相关的报道有5篇，与HBOT相关的报道有1篇。加权效应分析显示，贝伐珠单抗的合并症状改善率/稳定率为86% (95% CI: 77-92%)，合并T2成像改善率/稳定率为93% (95% CI: 87 -98%)，合并T1对比增强后改善率/稳定率为94% (95% CI: 87 -98%)。亚组分析显示，与高剂量贝伐珠单抗治疗相比，低剂量贝伐珠单抗(低于中位数，每3周≤7.5 mg/kg)治疗在症状改善/稳定率方面有统计学显著改善(P=0.02)，但在影像学T1或T2变化方面无统计学显著改善。LITT组T1后对比增强的改善/稳定率为88% (95% CI 82 - 93%)，手术组的症状改善/稳定率为89% (95% CI 81 - 96%)。毒性报告不一致，但所有治疗模式的毒性均较低。

结论:

不需要紧急手术干预的皮质类固醇难治性RN，充分的无创诊断性检测有利于RN，在精心选择的患者中使用贝伐珠单抗进行药物治疗可作为强烈推荐。LITT作为一种微创的影像引导手术方式，其作用正在不断发展，但每种手术方式的总体证据质量较低。我们需要进行前瞻性头对头比较，以评估各种治疗方法的相对疗效和毒性特征。

关键点（KP）:

KP1:所有4种方法[(贝伐珠单抗，激光间质热疗( LITT)、手术切除、高压氧治疗(HBOT)]都报告了良好的症状或影像学控制。然而，这是基于低级别的证据。

KP2:目前有最多的研究支持贝伐珠单抗在皮质类固醇难治性RN患者中的应用，并强烈建议在选择患者时进行多学科评估，以最大限度地减少RN干预的毒性。

KP3:然而，基于低水平证据，对于有症状的神经功能缺损和/或尽管尝试了无创治疗(包括大剂量皮质类固醇)但仍进展的RN患者，应强烈考虑手术切除。

引言

立体定向放射外科(SRS)在脑转移瘤患者中的应用一直在增加，而全脑放疗(WBRT)在下降。这是由于越来越多的证据表明WBRT对神经认知的不利影响，以及立体定向技术在全球范围内的可及性和可用性的提高。SRS能够以通常为1 -5次的方便计划向靶区提供适形剂量。作为一种局部控制率高的无创治疗方法，SRS的主要缺点是存在放射副反应(AREs)的风险，其中最严重的是放射性坏死(RN)，根据不良事件通用术语标准(CTCAE)第5版的定义为“发生在脑内的坏死过程”。

RN的病理生理学尚不完全清楚，可能涉及由血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子(HIF-1a)和肿瘤坏死因子α (TNFa) 等炎症细胞因子介导的正常和肿瘤组织内内皮损伤引起的血管变化。RN的最终表现继发于引起缺血的小血管纤维蛋白样坏死和脑实质坏死。RN被认为是辐射的一种晚期并发症，通常在暴露后数月甚至数年出现(中位数为SRS治疗后7-8个月)。

SRS治疗后RN的发生率变化很大，取决于多种因素，如处方剂量和分割、既往或同步WBRT暴露、同步全身化疗、靶向治疗、原发肿瘤亚型以及最后靶区大小和/或体积。最大的系列研究之一评估了接受SRS治疗的1,650例患者的2,843个脑转移灶，报告的RN发生率为8%(约一半有症状)。尚不清楚同步进行免疫治疗的RN风险，而且数据在不断变化，因此最近的一项分析提示，在SRS治疗后4周内进行免疫治疗时，RN的风险是可以接受的，同时要考虑剂量学参数来指导剂量选择。然而，RN的定义对报告的发病率有影响，一些研究需要病理学证实，因此报告的RN发病率较低。与RN相关的症状也高度依赖于病变出现的区域，这些可能包括与颅内压升高相关的持续性头痛、癫痫发作或局灶性神经功能障碍。

RN的影像学解释仍然是一个诊断难题，特别是与复发性肿瘤的鉴别。这两种情况均发生在高剂量治疗范围内，并表现出可能随时间推移而演变的重叠MRI特征。特征性增强模式(包括"瑞士奶酪（swiss-cheese）"和/或"肥皂泡（soap-bubble）"外观)对RN20的阳性预测值较低，这促使更高级序列的开发，如灌注、波谱、化学交换饱和转移(CEST)、T1/T2不匹配、治疗反应评估图(TRAMs)、弥散加权成像(DWI)和涉及影像组学的机器学习技术。功能成像技术如FDG-PET、氨基酸PET和铊（thallium）-201 SPECT的附加应用也被报道有助于区分这两种实体。虽然这些方法可能增加对RN和肿瘤进展的解读，但最终，组织病理学确认被认为是金标准。

对于无症状或体积较小的RN，一般应密切观察。有些人可能考虑联合口服己酮可可碱和维生素E 。对于出现进行性恶化或与影像学RN相关的新症状的患者，一个疗程的皮质类固醇(即每日4 -8 mg的地塞米松)是典型的一线治疗策略。与肿瘤进展相比，RN患者对皮质类固醇的症状反应通常迅速。然而，一些患者的病理生理学是慢性的，需要长时间的皮质类固醇治疗，这可能导致大量伴随的毒性，因此不被视为可持续的选择。此外，其中许多患者可能正在接受全身性疾病的免疫治疗，而长期使用皮质类固醇可能会妨碍免疫治疗，因此可能需要在有症状RN的早期阶段进行更明确的治疗。

对于皮质类固醇难治性或不耐受皮质类固醇治疗的患者，人们尝试了几种治疗RN的策略。其中包括贝伐单抗(一种抗VEGF的人源化单克隆抗体)、激光间质热疗(LITT)、手术和高压氧治疗(HBOT)。虽然有多份病例报告、病例系列和单中心的报告支持上述每种治疗方法的疗效，但缺乏数据支持系统性的循证治疗流程。

因此，我们代表国际立体定向放射外科学会(ISRS)指南委员会，总结了目前关于皮质类固醇难治性/不耐受有症状RN患者治疗的疗效和不良反应的证据。在此背景下，我们提出了临床相关的RN分级系统和管理建议。

方法

证据采集:采用人群、干预、对照、结局和研究设计(PICOS)方法确定文献纳入标准。我们对PRISMA和MOOSE报告指南方法进行了随访。计算机检索PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane Database of Systematic Reviews，检索时间为1989年1月至2021年11月。检索策略应用了RN、立体定向放射外科/放射治疗(立体定向分割1- 5次的适形剂量)和RN的治疗方法(包括贝伐珠单抗、LITT、外科手术和HBOT)(以皮质类固醇和/或抗凝药作为对照)。详细的检索策略在补充材料中总结。此外，在选定的文章中手工检索相关研究的参考文献，并酌情纳入。将搜索结果加载到基于网络的系统评价平台“Rayyan”中，并由主要作者进行筛选。

纳入标准包括前瞻性或回顾性试验，纳入成人患者:(1)既往接受过SRS治疗，(2)发生RN，(3)接受过贝伐珠单抗、LITT、HBOT、手术或这些模式的组合治疗，(4)主要结局指标为粗算症状改善率和/或影像学反应率。

排除标准:(1)病例系列研究<10例患者;(2)仅以抽象形式呈现的研究;(3)非英语文章;(4)包括复发肿瘤和RN;(5)我们关注的主要结局不明显的文章;(6)采用非立体定向技术如三维适形放射治疗。

结果测量和数据提取

主要结局指标是干预后症状改善/症状稳定和/或影像学改善/稳定的患者比例。次要结果包括（1）需要挽救性治疗的复发RN患者比例；(2)总生存期(定义为对RN干预至死亡的时间)(3)发生严重与干预相关毒性(3级及以上)的患者比例;(4)能够减少激素使用的患者比例。

我们提取了研究设计、患者数量、病变数量、应用的干预细节、主要和次要结局以及队列的中位随访数据。个体研究效应量以比例为模型，其中分母为可获得结局的患者总数，分子为经历特定结局测量的患者数量。使用粗率并以百分比表示。

图1:PRISMA流程图

质量(偏倚风险)评价

对于包括前瞻性和回顾性观察性研究的系统综述，目前没有单一的推荐工具来评估偏倚风险。我们选择使用之前发表的基于9项评估的系统(补充材料)评估偏倚风险。建立该系统的目的是评估信息的偏倚和完整性。特别是，条目1-2评估了选择偏倚，条目3-5评估了报告偏倚，条目6和条目7-10评估了干预和报告结局的可用信息的广泛性。我们使用了3分量表，其中“是( Yes)”表示偏倚风险低，“否(no)”表示偏倚风险高，“不清楚（unclera）”表示偏倚风险的不确定性。

统计分析（略）

对证据主体的力量的总结

最后，根据美国医疗保健研究和质量机构(Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ)的标准，将证据评估标准合并为每种干预措施的证据强度总体评级作者根据严重程度定义了临床相关的RN分级量表，以进一步提供分级的具体建议和伴随的证据级别。

结果

在Pubmed、Embase、CENTRAL数据库中检索出了1668项潜在的研究。通过检索所选论文的参考文献列表，获得了另外6篇论文。在删除复本后，保留了1323篇论文。在筛选标题和摘要时排除了1283例。要求检索40份报告，其中6份在会议过程中被删除。对剩余34项研究进行全文回顾后，21项研究符合纳入标准并被选择进行本综述。这些在PRISMA流程图中以图形形式表示(图1)，纳入的研究特征总结于表1 (1a-1d)中。2项研究为非随机前瞻性研究，其余为非对照回顾性队列研究。

表1 (A-D):纳入研究的特征(A)贝伐珠单抗(B) LITT (C)外科(D) HBOT

贝伐珠单抗

13篇报道(涉及260例患者)描述了使用贝伐珠单抗治疗有症状的RN。除Furuse等和Zhuang等外，其余均为回顾性队列研究，其中3项为多中心回顾性队列研究。给药策略为每2 - 3周1 - 15 mg/kg(中位数每3周7.5 mg/kg)，中位数4个周期(范围1 - 27)给药。几乎所有患者都在接受基线皮质类固醇治疗，大多数有RN相关症状。

9项研究报道了贝伐珠单抗相关的严重不良反应，范围为0 - 24.4% 。然而，每项研究中使用的毒性分级都没有规定，也没有统一的报告。13项研究的患者症状改善/稳定的合并比例为86% (95% CI: 77-92%， I2 =60%)。10项研究中T2改变改善/稳定(病灶周围水肿)的患者比例为93% (95% CI: 87 - 98%， I² =48%)。8项研究显示，强化坏死成分(T1)改善/稳定的患者比例为94% (95% CI: 87 -98%， I² =36%)。这些结果呈现于图2A-C中。我们进行了亚组分析，以探讨贝伐珠单抗剂量对主要结局的影响，这可能可以解释结果中观察到的异质性。"当比较高于和低于(或在)中位剂量(即每3周7.5 mg/kg, 2次剂量)的亚组时，症状控制有统计学显著性差异(p=0.02)，但没有影像学变化(补充材料)。"敏感性分析(仅限于前瞻性研究)未显示上述结果有统计学意义的差异。漏斗图分析未提示发表偏倚风险高(未显示)。

图2 (A- C):贝伐珠单抗治疗后症状或影像学改善/稳定的合并比例. (A)贝伐珠单抗治疗后症状改善/稳定的合并比例。

贝伐珠单抗治疗后放射学T2改善/稳定的汇总比例

贝伐珠单抗对影像学T1(对比增强)改善/稳定的汇总比例

LITT

5篇报告(涉及151例患者)描述了使用LITT治疗有症状RN, 4篇是回顾性研究，Ahluwalia等的一项研究是多中心前瞻性研究。5项研究中有3项依赖于组织学证实的RN。类固醇的基线使用率并非都很高，范围为30% - 68%。只有2项研究报告了症状改善，因此无法合并。T1增强的坏死成分的影像学改善/稳定的汇总比例为88% (95% CI 82 - 93%， I² =0%，图3)。只有2项研究报告了与治疗相关的严重并发症，范围为0 - 3%。然而，使用的毒性分级没有规定，也没有统一的报告。漏斗图分析未提示发表偏倚风险高(未显示)。

图3:LITT后T1(对比增强)改善/稳定的汇总比例

手术切除

关于手术切除结局的信息来自5篇报告(108例患者)，均为单中心回顾性系列研究。所有患者在基线时均有症状。关于影像学控制的数据并不统一，因此没有进行汇总;然而，报告症状改善/稳定的合并患者比例为89% (95% CI 81 - 96%， I² =14%，图4)。只有3项研究报告了手术的严重并发症，范围为0 - 2%。然而，使用的毒性分级没有规定，也没有统一的报告。漏斗图分析未提示发表偏倚风险高(未显示)。

图4:手术切除后症状改善/稳定的汇总比例。

HBOT

只有一项非对照回顾性队列研究报道了HBOT用于治疗有症状RN(13例患者)，包括2008年至2018年期间的13例患者。设置为2 - 2.4 ATA, 14.7 - 20PSI，中位数为30(范围20 - 60)次，每次持续90分钟。13例患者中12例症状改善/稳定。8例获得影像学随访的患者影像学均有改善。1例复发，需挽救治疗。无与治疗相关的严重并发症。

质量评估

根据已建立的偏倚风险评估方法，仅1项研究符合低偏倚风险标准，按选择偏倚、报告偏倚、退出偏倚、干预措施信息的广泛性4个部分进行分析。两项研究可被视为选择偏倚风险低，因为它们以连续方式纳入患者，并报告了排除原因。4项研究的报告偏倚风险低。两项研究的退出偏倚风险低。3项研究被认为在报告结果方面具有低偏倚风险。纳入研究的偏倚风险评估可在补充材料中获取。

ISRS放射性坏死分级系统及证据强度总结

表2列出了基于RN症状严重程度和对一线皮质类固醇治疗的反应性而提出的ISRS分级系统(4级)。此外，我们使用AHRQ的建议评估了(对于4种干预措施)的证据强度。由于未纳入随机对照试验，证据强度从不足到中等不等。HBOT的观察性研究仅有1项，因此被归类为"不足"。由于观察性研究数量较少且缺乏前瞻性随机数据，LITT和手术被认为是"低"的。贝伐珠单抗被判定为“中度”，因为我们发现了13篇报道，包括2项单组前瞻性研究。每种干预措施的推荐强度(强vs弱)是基于作者共识(表2)。建议是在作者共识的基础上，以迭代的方式制定。作者用5分量表(非常同意、同意、不同意、非常不同意或不确定)对每项建议的同意程度进行了评分。80%或以上的阈值(同意或非常同意回答)代表了很强的共识，低于80%的评分被视为弱。

表2:根据影像学或病理学诊断的RN严重程度的ISRS四级分级系统，以及提出的治疗和随访建议。

讨论

我们的系统综述结果表明，大多数皮质类固醇难治性RN的治疗证据是基于贝伐珠单抗的使用。外科手术和LITT等侵袭性治疗是RN的常用治疗方法，但研究数量和质量均较有限。尽管HBOT传统上与放射性损伤的治疗相关，但支持HBOT的证据仅限于一项回顾性研究，该研究强调了在RN的治疗中总体缺乏相关证据。然而，总体而言，症状控制率(定义为改善或稳定)和/或影像学控制率(定义为改善或稳定)一般为80% - 90%的确信疗效（supporting efficacy）。

作为ISRS指南的专家委员会，我们的建议必须考虑到所报告文献的局限性。从我们的综述中，我们判断所有证据的质量总体较低，因为大多数已发表的研究是单中心回顾性队列研究。各研究对结局报告的定义也不一致，为了保持一致性，我们只能汇总出现症状和影像学控制的患者比例。此外，任何拟议的RN治疗的毒性报告都不一致。控制持续时间是决策时的一个重要考虑因素，然而，我们无法得出明确的结论，我们的建议主要依赖于委员会的专家意见(表2)。

我们的分析和委员会讨论基于中度证据支持对有症状和皮质类固醇难治性RN患者使用贝伐珠单抗(表2)。应在经过多学科评估后将其用于特定患者，以最大限度地减少潜在毒性。贝伐珠单抗是一种静脉给药的抗VEGF人源化单克隆抗体，被用作多种肿瘤的抗肿瘤药物。批准的给药方案从每2周5 mg/kg到每3周15 mg/kg不等。相比之下，复发性胶质母细胞瘤单药治疗的推荐剂量为每2周10 mg/kg 。贝伐珠单抗的毒性包括但不限于伤口裂开、颅内或颅内外出血、无法控制的高血压、血栓栓塞事件、其他心血管并发症和肠穿孔（wound dehiscence, intra- or extra-cranial hemorrhage, uncontrolled hypertension, thromboembolic events, other cardiovascular complications and bowel perforation）。尚不清楚治疗RN的最佳剂量，可能低于用于抗癌治疗的剂量。许多研究使用低和超低剂量(例如每3周1 mg/kg)的贝伐珠单抗治疗RN，并没有显示任何显著的疗效差异。我们的亚组分析比较了贝伐珠单抗低剂量和高剂量(使用中位剂量作为界值，每3周7.5mg/kg)，提示低剂量可能足以控制症状。这应该被视为提出假设和未来研究的一个领域，因为低剂量可以减少与治疗相关的毒性和卫生系统的成本。治疗RN所需的周期数也不清楚，大多数研究使用3 - 6个周期。Furuse等的前瞻性研究采用了3个周期，并进行中期缓解评估，根据患者的耐受性和缓解情况继续进行3个周期。贝伐珠单抗对于激素停药（steroid-weaning）、RN为多灶性的患者、位于LITT或手术切除无法触及的深部或功能区的患者可能特别有用。

Levin等开展了一项小型随机双盲安慰剂对照试验，纳入了14例RN患者。这项开创性研究不符合我们的纳入标准(因为大多数患者接受了胶质瘤和头颈部癌的常规分割放疗)，但值得特别提及，因为它在神经肿瘤学实践中被大量参考和优先使用。在这项研究中，患者被随机分配接受生理盐水或贝伐珠单抗(每3周7.5 mg/kg，共2个周期)治疗。允许安慰剂组发生疾病进展的患者跨组。接受贝伐珠单抗治疗的所有12例患者(包括交叉治疗的患者)均显示出影像学改善(T2和T1对比序列)和症状改善，因此支持对有症状的RN患者使用贝伐珠单抗。Xu等进行的另一项类似研究将112例有RN的鼻咽癌患者随机分组，分别接受贝伐珠单抗(每2周5mg/kg，共4个周期)和皮质类固醇(甲基强的松龙500mg/d静脉给药3天，之后泼尼松10mg/d给药2个月)。这项研究没有被纳入我们的综述，因为它只涉及通常接受分割放化疗的鼻咽癌患者。然而，他们的结果支持使用贝伐珠单抗，因为患者有统计学显著的放射治疗反应率(65.1% vs 31.5%， P<0.001)。两组的RN复发率无差异，1 / 4的患者在6个月随访期间出现复发。上述两项随机研究的结论可以外推到本综述评估的患者人群。对于有症状的皮质类固醇难治性RN患者，基于低水平的支持证据，我们的分析和委员会讨论得出了一项弱推荐(表2)。

LITT是一种使用图像引导热凝的微创技术。20世纪90年代早期，LITT被开发为脑肿瘤的一种治疗选择。LITT的一个优点是可以在相同的过程中获得组织的确认。需要注意的是，由于未进行减压，LITT后可能会出现一过性病灶周围脑水肿加重。LITT也是一项耗费大量资源的侵袭性手术，需要专门的设备和训练有素的团队。在资源有限的国家获得LITT限制了在RN中的效用。此外，由于热沉效应（the heat-sink effect），某些位置(如靠近硬脑膜和脑血管的位置)可能对LITT具有挑战性。最后，对于混合有RN和残留存活病灶的患者，可能需要额外的放疗。

值得注意的是，Palmisciano等进行了一项间接荟萃分析，在脑转移瘤继发RN患者中比较了贝伐珠单抗和LITT 。他们报告两种方法在改善症状方面同样有效(贝伐珠单抗73.3% vs. LITT 60.8%， P=0.187)。在影像学缓解(完全和部分缓解)方面，贝伐珠单抗优于LITT(83.2%比37.7%)。然而，当纳入疾病稳定的患者时，两组的结果相似(89.8% vs 86.9%)。我们的研究结果与本研究一致，并且当我们将主要结局定义为临床和/或影像学改善和/或稳定时，我们的结果在数值上更高。

关于RN的手术治疗，尽管我们的分析和委员会讨论是基于低水平的支持证据，但对于有神经功能障碍症状和/或尽管试验了无创治疗(包括大剂量皮质类固醇，表2)但有进展性RN的患者，我们提出了强烈建议。对于容易接近和位于非功能区的病变，尤其是当侵袭性较小的方案失败时，通常考虑手术切除。手术的考虑因素包括潜在的神经外科并发症、因恢复和伤口愈合时间过长而导致的肿瘤治疗延迟，以及患者人群的预期寿命通常有限，而病变位于大脑深处，可能使患者面临手术发病和死亡的风险。然而，当出现对类固醇治疗无反应的占位效应、急性神经损害、诊断对于指导无症状患者的进一步治疗至关重要或者当无创诊断性检查无法得出结论且需要组织诊断时，手术切除通常被视为一线治疗。在常见的情况下，当病理标本中同时存在复发性肿瘤和RN时，两者的比例可以为进一步的治疗方案提供指导，尽管标准尚不明确。从机制上讲，人们认为通过手术切除坏死灶可以打破炎症循环，因此手术切除既是治疗性的，也是诊断性的。

尽管在其他形式的放射性损伤中HBOT被描述为一种潜在的治疗方法，但我们并没有找到太多关于脑RN的特异性支持证据。使用高压氧需要专门的设施，需要长时间的多次治疗。Bennett等进行的一项更新的Cochrane荟萃分析未发现HBOT对神经组织的晚期放射性损伤有益。唯一一项比较HBOT与类固醇治疗RN的随机试验目前处于非活动状态，未报告结果(NCT00087815)。因此，我们的结论是，没有足够的证据推荐这种治疗RN的方法，但承认这种治疗晚期放射性损伤的历史使用。最终，我们需要适当的证据来说明HBOT在治疗路径中的作用(表2)。

我们的研究解决了在评估RN治疗证据方面未得到满足的需求。我们选择将重点放在使用SRS技术治疗脑肿瘤患者的研究上，从而进一步完善这一分析。与其他关于贝伐珠单抗的类似荟萃分析不同，考虑到选择偏倚，我们排除了患者少于10例的病例报告和病例系列。

本研究的主要局限性是，大多数纳入的研究本质上是单组研究，这严重限制了疗效的比较分析，因为据报道，RN在少数患者中有起有落。此外，仅有2项研究为前瞻性研究，其余回顾性研究均存在选择偏倚、失访偏倚和报告偏倚等未测量的混杂因素。我们承认回顾性研究可能高估疗效。我们选择的主要终点的另一个局限性是提供了改善/稳定的信息，但由于数据不清晰，无法产生汇总统计量，因此未能说明控制持续时间和挽救治疗的需求/发生率。

未来调查的重点领域

尚未确定皮质类固醇难治性RN的最佳治疗方案。应进行随机II期或III期试验，以更好地评估现有治疗方案的相对疗效、毒性和持久性。

在缺乏随机证据的情况下，对于接受SRS并发生RN的患者的前瞻性登记系统应包括更好的分级方法来分类RN的严重程度，包含标准化影像学方法的预定义随访计划，明确定义的影像学和临床缓解终点，以及包括剂量学参数的治疗细节。

贝伐珠单抗的剂量，特别是小剂量短疗程方案的疗效，应该以前瞻性的方式进行研究，因为这些可能会减少治疗毒性，相关费用，并增加可用性。

最后，比较RN疗效的主要局限性之一是没有统一的量表来判断辐射相关变化的范围和严重程度。根据严重程度对患者进行同质化定义，可以更客观地比较针对RN的治疗策略。

ISRS建议/指南

预防/减轻RN:

预先缓解是预防RN的最佳策略。在RN风险高的情况下(例如大病变、再程照射)，可以考虑使用高度适形计划、遵守推荐的剂量体积限制和分割治疗。

RN的诊断:

RN的诊断可能需要多模式成像(如增强MRI、灌注、CEST、波谱和功能成像)。在存在不确定性的情况下，应考虑病理证实或连续成像。

RN的管理:

通常通过密切的临床和影像学随访观察到无症状RN。对于有症状的RN患者，初始治疗通常包括口服皮质类固醇试验。其他治疗方案(尤其是皮质类固醇难治性时)可包括贝伐珠单抗、手术、LITT或HBOT。这些方法的选择应考虑患者的情况，治疗和疾病相关因素，包括患者临床情况的紧迫性。对于非功能区可手术切除的大病变，可以考虑手术切除，可能挽救生命。

贝伐珠单抗是一种相对无创、有效且耐受性良好的药物，对于不需要预先手术治疗的患者应予以强烈考虑。

我们根据影像学或病理学诊断的RN严重程度提出了4级分级系统，该系统纳入了拟议的治疗和随访建议(表2)。图5提出了有症状的皮质类固醇难治性RN的治疗流程图。

图5:有症状的皮质类固醇难治性和/或皮质类固醇不耐受RN的建议管理流程图

结论

ISRS总结建议贝伐珠单抗、手术和LITT治疗后的症状和影像学控制率均较高。然而，必须指出，这是基于来自非比较研究的低水平证据。在提出明确建议之前，我们需要随机试验和普遍采用的分级系统来确定在疗效和治疗相关毒性方面的优势。