金属离子对细胞功能的影响：关注间充质干细胞/基质细胞分化

金属在人体中起着至关重要的作用，尤其是作为金属蛋白中的离子。钙、铁和锌等必需金属对各种生理功能至关重要，但它们在生物网络中的相互作用是复杂的，尚未完全被理解。间充质干细胞/基质细胞（MSCs）因其分化为各种细胞类型的能力而对组织再生至关重要。这篇综述文章讨论了生理和非生理但没有直接毒性的金属离子浓度的影响，特别是与MSCs有关的影响。金属离子浓度的过载或不平衡会显著损害MSCs的功能和分化能力。此外，过高或不平衡的金属离子浓度会导致氧化应激，从而影响生存能力或炎症。关于金属离子对MSC分化影响的数据有限，而且往往相互矛盾。因此，未来的研究应旨在阐明金属离子影响MSC分化的机制，重点关注金属离子相互作用、离子浓度、暴露时间和其他环境条件等方面。了解这些相互作用最终可以改善生物材料和植入物的设计，以促进MSC介导的组织再生。这也可能导致再生医学创新治疗策略的发展。

1、简介

金属在人体各个层面都起着决定性的作用。大多数金属与蛋白质（金属蛋白）结合，大约一半的蛋白质被认为含有金属。蛋白质结合金属的形式总是离子型的，但氧化态可以变化。由于金属-蛋白质相互作用的高度复杂性，必须假设金属的可用性对生物网络的影响仍需要充分研究。

大约有十种金属对生命至关重要，包括钠（Na）、钾（K）、镁（Mg）、钙（Ca）、锰（Mn）、铁（Fe）、钴（Co）、锌（Zn）、镍（Ni）、铜（Cu）和钼（Mo）。生物必需金属可分为两类：非过渡元素（如Na、K、Mg和Ca）和过渡元素（例如Fe、Co和Cu）。非过渡元素具有相对恒定的氧化态，它们的离子完全充满了电子壳。相比之下，过渡元素具有可变的氧化态，它们的离子没有完全填充电子壳。不完全填充的电子壳表现出独特的物理和化学性质（紫外和可见光谱范围内的吸收带、顺磁性等）。

必需的金属离子包括离子，如二价Ca2+，其含量相对较高：Ca2+约占人体重量的1-2%，是骨骼和牙齿的重要组成部分。Mg2+也是人体中相对大量的重要元素（约占体重的0.05%）。除了这些大量存在的必需非过渡元素外，必需过渡金属的数量较少。储存和运输特别重要的过渡金属是Fe、Zn、Cu、Mo、Mn、Co、钒（V）和Ni。例如，铁只占我们体重的一小部分（成人约1至3克），但对许多生理功能至关重要。锌的含量也是如此，据估计，成年人的锌含量约为2克。骨骼肌中约占总锌含量的60%，骨量中约占30%。血浆锌仅占体内锌总含量的0.1%左右，但受到严格的稳态控制。

然而，对于哪些金属对特定生物体是必需的或有益的，哪些是非必需的，那些只有毒性，仍存在争议，例如铬（Cr3+），实验室动物的结果表明了其重要性。然而，最近，很明显，Cr3+对人类不是必需的，但似乎会影响铁的吸收，而Cr6+被认为是有毒的，因为它可能参与铬诱导的癌症的发展。由于通过食物、空气或金属生物材料的人工暴露，人体中发现了大量的非必需金属离子，如锂（Li）、铂（Pt）、铷（Rb）、锶（Sr）、锆（Zr），以及金（Au）和铀（U）。由于它们与重要必需金属的化学相似性，它们通常对必需金属的相同供体原子和化学位点具有亲和力。例如，Li+（用作治疗双相情感障碍的药物）和Rb+被证明可以替代Na+。最终，生物系统对一种元素的吸收及其在生化过程中的使用并不能证明其重要性。

金属离子通常作为酶的辅因子，对酶的功能至关重要，使其具有催化活性。金属离子还负责蛋白质的结构稳定性和调节许多生化反应（图1）。非特异性金属离子（即不具有特异性结合能力的离子）的结合会扭曲金属结合位点的几何形状，从而损害相应金属蛋白的活性。因此，生物学上的挑战是防止蛋白质中非特异性金属离子的紧密结合。如上所述，过渡金属离子根据它们结合的元素和特定条件具有不同的氧化态。金属离子的氧化态对其化学性质具有决定性作用，因此对其生物学特性也具有决定性作用。

例如，铁具有多种氧化态（在-2和+6之间），这对其化学性质和生物有效性有强烈影响。最常见且与生物学相关的氧化态是+2和+3。人体更容易吸收Fe2+，这在血红蛋白的氧气运输中起着重要作用。Fe3+的溶解度较低，更难吸收，通常存在于铁蛋白等铁储存蛋白中。铁在不同氧化态之间切换的能力对许多生物过程至关重要，尤其是酶中的氧化还原反应。例如，Fe2+和Fe3+之间的切换使电子能够在呼吸链中传输。控制铁的氧化态对于防止氧化应激也至关重要。游离的Fe2+可以形成有害的自由基，这就是为什么生物体会仔细调节和储存铁。由于金属离子的高反应性和催化潜力，它们在我们的饮食和环境中的含量是健康和疾病发展和进展的重要因素。即使是离子平衡的微小变化也会产生影响。更好地理解金属在生物学中的作用模式可以回答许多尚未解决的医学、生物化学和生物学问题。

图 1. 金属离子诱导的生理过程中效应的示意图（由BioRender.com创建，协议编号DM274QKXG3）。

金属离子在生理过程中的作用的一些关键方面包括氧运输（即，主要是血红蛋白和肌红蛋白中的Fe2+）、分子磷酸化（例如，Mg2+是许多酶的辅因子，除其他外，它允许储存高能磷酸盐，如三磷酸腺苷/ATP）、电子运输（例如，铜离子（Cu2+）和Fe2+/Fe3+参与电子运输链，特别是在线粒体中）以及DNA复制和修复（例如，Zn2+和Mg2+）（图1）。此外，细胞信号传导是在Ca2+作为细胞信号传导中的第二信使存在的情况下进行的，Cu2+和Zn2+参与神经递质的合成，Zn2+和硒离子（Se2+）参与免疫细胞的发育和活性，而Cu2+和Mn2+是抗氧化酶的成分，有助于清除活性氧（ROS）。尽管这些金属离子对生理过程至关重要，但其浓度的不足、过量或不平衡会导致严重的分子偏差，从而有可能导致各种疾病。

过量金属离子的毒性作用已经被描述过很多次了。金属离子的不利影响可能因特定金属（适用于重金属离子）、其化学形式或氧化态及其浓度而异。长期暴露于金属离子通常与突变性增加和癌症风险增加相关，例如Cr6+、Ni2+或重金属离子，如镉离子（Cd2+）。ROS的发展，以及由此产生的由不平衡或生理性金属离子暴露引起的氧化应激，似乎是施加毒性的焦点。鉴于这些严重毒性作用的大量文献记录，本文将仅简要探讨它们。此外，这篇综述文章没有涉及对镍、钴或铬等金属过敏的复杂领域。相反，我们将重点关注在细胞水平上影响生理反应的减弱效应，强调间充质干细胞/基质细胞（MSCs），也称为间充质祖细胞。

间充质干细胞/基质细胞（MSCs）广泛分布于身体的各种组织中。它们具有多向分化的多功能能力，在维持组织稳态、促进修复和调节免疫反应方面发挥着至关重要的作用。MSCs的分化能力使其能够发育成中胚层谱系的细胞，如脂肪细胞、骨细胞或软骨细胞。据报道，它们也能分化为神经元样细胞。值得注意的是，来自不同来源的MSC在表面标记表达和分化潜力方面表现出差异。这些细胞现在被临床用于治疗自身免疫性疾病、移植物抗宿主病和败血症相关并发症等疾病的后果。由于间充质干细胞是组织再生过程中的关键细胞类型，因此增加有关金属离子对其行为影响的知识至关重要。因此，我们的综述涉及生理和偶然供应的金属离子的影响。研究表明，金属离子可以调节MSCs的分化潜力，但仍有许多未解之谜。了解金属和间充质干细胞的相互作用不仅有可能重新评估金属离子补充和体内金属的使用，而且为再生医学的创新策略开辟了道路。由于金属离子与间充质干细胞之间的相互作用尚未得到充分探索，本综述还探讨了金属离子对其他相关细胞类型的功能和分化的影响，以提供有关这一主题的更全面的最新情况。为此，相关细胞功能首先在各个章节中进行一般性描述，然后在有特定信息可用时讨论MSC。

2. 生物金属离子相互作用

2.1、 金属离子摄取的机制

所有生物体都需要严格控制金属水平的机制，以确保有足够但无毒的金属离子可用。金属离子进入细胞的摄取主要由细胞膜中的特殊转运蛋白和离子通道介导。这些蛋白质可以识别并结合特定的金属离子，允许它们通过被动扩散、促进扩散或主动运输进入细胞，具体取决于离子的类型和浓度梯度。

在被动扩散中，当细胞外浓度较高时，小金属离子，如Cu2+和Zn2+，可以通过膜扩散，主要是当它们未结合或以非复合形式时。这个过程不需要能量，并且受离子大小和电荷的影响。在促进扩散过程中，某些金属离子利用特定的转运蛋白，促进它们在膜中的运动，而不会消耗能量。例如，当细胞外浓度较高时，特定的离子通道允许某些金属离子被动地进入细胞。金属离子，如Ca2+、Mg2+和Zn等离子，可以逆着它们的浓度梯度被主动转运到细胞中。这种能量依赖过程涉及专门的离子通道和转运蛋白，它们在维持精确的细胞内离子浓度方面发挥着核心作用。例如，铁是通过一个活跃的、能量密集的过程，即内吞作用引入细胞的，内吞作用与循环铁转运蛋白转铁蛋白结合。一旦进入细胞，金属离子对各种细胞过程至关重要，包括信号通路、分化和维持细胞稳态。

金属纳米粒子（根据定义，尺寸小于100nm）穿透细胞的方式与金属离子相对相似。根据其尺寸，纳米粒子每单位体积具有巨大的表面积，因此，靠近表面的层中原子比例很高，并且能够表现出量子效应。由于其高反应性和非常高的穿透细胞的能力，金属纳米粒子在研究和诊断治疗医学技术方面引起了极大的兴趣。然而，由于纳米粒子的特殊性质，我们在这篇综述中只对其进行了粗略的研究，尽管我们意识到它们的巨大潜力和风险。

2.2、 钙信号

钙的重量高达约1.2公斤，是人体内含量最丰富的金属。在体内，99%的钙以羟基磷灰石（Ca5（PO4）3（OH））的形式结合在骨骼和牙齿中，提供机械稳定性和强度。细胞外液中仅发现0.1%的钙，其中约50%以自由电离的形式存在，因此以二价Ca2+离子的形式具有生物活性。将血浆中的Ca2+浓度调节到2.45 mM的标准值，即钙稳态，是一个复杂的过程，在甲状旁腺激素（PTH）、降钙素和1,25-二羟基维生素D的控制下，在肠道、肾脏和骨骼中发生。骨骼是钙的储存库，在缺钙的情况下，部分Ca2+通过激素调节释放。除了稳定和储存功能外，Ca2+还支持各种生理任务，如肌肉收缩、凝血和神经冲动的传递。

在细胞中，Ca2+充当无处不在的第二信使，对调节各种细胞信号转导过程至关重要。在该功能中，Ca2+会影响细胞粘附、酶活化和活性、细胞骨架组织、细胞增殖和分化。胞内钙库（即内质网或线粒体）、膜通道和泵以及细胞内钙结合蛋白将基础细胞质Ca2+浓度严格调节在狭窄的范围内（~100 nM）。为了使Ca2+充当第二信使，由于特定的刺激，细胞内浓度必须短暂增加。Ca2+可以通过质膜中的钙通道从细胞外空间释放，也可以通过内质网中的不同受体从细胞内释放。以这种方式诱导的Ca2+增加可达~1000 nM，并且只会短暂发生。因此，钙泵和交换器确保反向调节细胞内Ca2+浓度。钙感应/结合蛋白，如钙调素，在细胞内结合Ca2+，随后通过构象变化启动下游信号级联，在调节和信号通路中至关重要。细胞内钙信号的这种严格调控非常复杂，对细胞的正常功能至关重要。

非特异性金属离子的结合可以通过各种机制调节细胞内钙信号传导，例如改变关键成分的表达或活性，因为它们直接与Ca2+竞争钙传感器蛋白和离子通道上的位点结合。一些离子半径接近Ca2+的半径（即0.99Å），例如Mn2+（0.8Å）和Fe3+（0.76Å）。其他金属离子，如Zn2+、Ni2+和Mg2+，与钙通道/转运蛋白/泵的结合位点的结合可以调节其门控特性或阻断其活性，从而影响钙内流和细胞内钙动力学。因此，Mg2+竞争大多数Ca2+结合位点，并充当钙拮抗剂。此外，Ca2+-ATP酶泵必须区分Ca2+和其他金属阳离子（如Na+、K+和Mg2+）。此外，金属离子可以通过调节相应的钙通道来触发内质网释放Ca2+。另外，Mg2+或重金属离子Cd2+与钙结合传感器蛋白钙调素的结合也会导致信号传导的改变。

细胞外金属离子可以通过电压激活的Ca2+通道促进Ca2+内流，从而促进成骨分化。细胞外Ca2+在骨重塑中至关重要，因为它影响成骨细胞中的钙感应受体并诱导相应的信号通路。此外，适当的Ca2+和相关的PO43-（磷酸根）浓度对MSCs的细胞增殖、矿化和成骨分化有积极影响。此外，Mg2+竞争钙通道，可能促进骨骼发育。其他金属离子，如Zn2+，可以激活MSCs中的钙依赖性信号通路，调节其分化，特别是向成骨谱系的分化。例如，Sr2+具有与Ca2+相似的离子特性，并且它可以比许多必需金属更显著地与人体骨骼中的磷酸盐结合。虽然Sr2+不是必需的，但它已被证明可以预防骨质疏松症，其雷奈酸盐已被归类为一种有用的药物。其他金属离子，如Co2+，充当钙激动剂，从而通过最终激活典型的Wnt/β-catenin通路来刺激Ca2+释放，这是成骨分化的重要途径。因此，目前正在开发和表征含有稀有离子的材料（如生物活性玻璃），以影响植入物外围的生物效应。

据描述，过量的铁离子会导致氧化应激和钙信号传导增加（例如，通过Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶β），最终导致细胞死亡。铁超载可能发生在各种慢性疾病中，如遗传性血色素沉着症或糖尿病，导致MSCs的正常功能受到限制。功能受损是由于参与细胞存活、增殖和分化的许多信号通路的变化（包括钙信号和氧化应激）。然而，即使持续的高Ca2+浓度（>10 mM）也具有细胞毒性作用，不受控制的Ca2+释放会压倒细胞的缓冲能力，导致钙依赖性信号通路的异常/缺陷激活。

总之，非特异性金属离子对细胞内钙信号通路的影响是一个需要进一步研究的关键问题。大多数研究都集中在单一金属离子的影响上。然而，多种金属离子对钙信号传导和MSC分化的联合或协同作用仍然不太清楚。大多数现有研究都是在体外进行的，此外，还需要体内研究来验证含金属离子的生物材料用于再生疗法的治疗潜力和风险。了解这些金属离子破坏钙稳态和信号传导的潜在机制，可以为开发新的治疗策略提供有价值的见解，以减轻金属离子暴露和毒性对健康的不利影响。

2.3、金属离子对氧化还原平衡及活性氧和氮物种形成的影响

ROS和活性氮物种（RNS）是分别含有氧和氮的高活性分子。ROS和RNS在体内起着双重作用：它们是必不可少的信号分子，如果它们的浓度超过身体分解或修复由此造成的损伤的能力，就会导致细胞损伤。这种有害的情况被称为氧化应激，会对细胞成分，如脂质、蛋白质和DNA造成损伤，导致各种疾病或衰老过程。通常，ROS的产生是局部的，特别是在线粒体呼吸链中，85%的氧气被代谢，并产生少量部分还原的氧气中间体。Fenton和Haber-Weiss反应是金属离子诱导ROS形成的主要机制。在芬顿反应中，过渡金属离子（如Fe2+）与过氧化氢（H2O2）反应，产生高活性羟基自由基（HO•）和氧化金属离子。在Haber-Weiss反应中，氧化的金属离子可以在Haber-Weis反应中被超氧化物（O2•−）还原，产生另一个羟基和氧气。氧化还原活性金属离子（如Fe2+或Co2+）的稳态失调导致它们成为催化剂，从而导致过量ROS和RNS的形成。为了强调细胞中过量铁积累引起的毒性反应的重要性，芬顿反应导致ROS的过量产生，这会促进脂质过氧化，从而导致非凋亡细胞死亡，即铁中毒。

RNS包括二氧化氮（NO2）、一氧化氮（NO）和亚硝酸（HNO2）。例如，在L-精氨酸被一氧化氮合酶转化为L-瓜氨酸后，NO在细胞中释放。生成的NO可以进一步与ROS相互作用，产生大量参与氧化和亚硝化损伤的RNS。然而，除了作为重要信号分子的功能外，RNS还可以调节含有催化铁硫簇的金属酶的活性。

虽然内源性ROS和RNS的产生主要与正常代谢或免疫细胞功能有关，但外源性来源，特别是金属，直接刺激ROS和RNS，因此也可能具有毒性或致癌作用。除了通过环境吸收金属和金属离子外，一些医疗程序也可能导致生物系统中金属离子水平的增加。研究MSC中颗粒和离子对ROS的反应，可以深入了解这些成分之间的复杂相互作用。事实上，暴露于不同的颗粒和离子会导致MSC中ROS的产生，并影响它们的行为和功能。具体而言，已经描述了钴铬或钛合金腐蚀产物对金属诱导的ROS产生的细胞损伤和炎症反应。众所周知，细胞衰老也是由长时间的氧化应激引发的。在此背景下，暴露于金属及其腐蚀产物也存在发生衰老的根本风险，MSCs也是如此。暴露于金属纳米粒子也会导致MSC中ROS的形成，并可能影响细胞行为和功能。这种诱导的ROS形成会引发各种有害事件，包括炎症、纤维化、遗传毒性和致癌，并受到不同物理化学性质的影响。例如，当溶酶体降解使纳米颗粒不稳定，释放大量锌离子并形成ROS时，氧化锌纳米颗粒诱导MSCs凋亡。

该细胞具有多种酶和非酶系统，以中和过量金属离子暴露产生的ROS的有害影响。酶促抗氧化剂主要包括过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还蛋白和超氧化物歧化酶（SOD）。矛盾的是，SOD和CAT含有金属离子作为其活性中心的组成部分，以抵消自由基的毒性作用。因此，氧化还原活性过渡金属离子（如铁或铜）在生命系统中的毒性非常复杂，因为它们是许多抗氧化剂活性蛋白质位点的组成部分，从而引发氧化还原循环反应。

SODs被认为是催化超氧化物自由基歧化为过氧化氢和分子氧的最关键的酶促抗氧化剂，而谷胱甘肽过氧化物酶和CAT随后将SOD产生的过氧化氢裂解为水。细胞表达三种类型的SOD：含铜和锌的同二聚体SOD（CuZnSOD，SOD1），主要位于细胞质中。此外，在线粒体的膜间隙中也可以检测到少量的SOD。细胞外SOD（ECSOD，SOD3）在其活性中心同时含有铜和锌，位于细胞的细胞外区域。相反，MnSOD（SOD2）仅存在于线粒体基质中，它在活性中心结合二价或三价Mn或Fe离子作为辅因子。

关于非特异性金属离子对SOD活性影响的研究很少。例如，没有关于Co2+对携带金属离子的SOD的直接影响的信息。然而，对兔子施用25mg/kg CoCl2的早期研究发现，红细胞中的SOD活性显著降低。假设在SOD2中，在金属键被Co2+取代后，发生向三价钴离子的转化，这导致氧化还原电位超出超氧化物自由基转化为过氧化氢所需的范围，从而解释了酶的不活性。由于钴超载也会导致氧化应激增加，因此防止氧化应激的酶活性的降低可能对反应的进一步过程产生决定性影响，从而对相关疾病产生决定性影响。

MSCs通过各种涉及抗氧化酶（如SOD或谷胱甘肽过氧化物酶）的机制在对抗氧化或亚硝化应激中发挥着至关重要的作用。此外，MSCs组成性表达热休克蛋白70（HSP70）和去乙酰化酶3，这也被认为在MSCs对氧化/亚硝化损伤的抵抗中起着重要作用。ROS产生和抗氧化防御机制之间的平衡对MSC的命运至关重要，因为ROS水平的调节确保了MSC功能和存活的维持。过量ROS与衰老过程有关，因为细胞代谢调节受损会导致细胞损伤或功能障碍。与年龄相关的功能丧失与干细胞中ROS之间的关系一直是有限研究的主题。然而，MSC中ROS含量的增加会导致SOD表达的减少，从而促进衰老过程。在同一项研究中，额外暴露于幼年MSCs释放的细胞外囊泡，通过降低其ROS含量，改善了成熟MSCs的功能。细胞外囊泡是细胞释放到细胞外环境中的小型膜封闭结构，含有各种生物分子，对细胞间通讯至关重要。细胞外囊泡诱导的MSC功能增强可归因于，特别是幼年、未分化的MSC中抗氧化酶的高含量，这些抗氧化酶可能也富集在它们的细胞外囊中。进一步的研究表明，MSC或MSC衍生的细胞外囊泡（在这种情况下，大约100µm大小的外泌体）可以通过稳定与过程相关的蛋白质，如谷胱甘肽过氧化物酶或去乙酰化酶，来预防铁下垂。

总之，ROS、抗氧化酶和细胞氧化还原状态之间的相互作用对MSCs的功能、存活和治疗效果至关重要。通过调节SOD和其他抗氧化剂来维持最佳的ROS平衡，对于充分发挥MSC疗法的潜力可能是决定性的。

2.4、 炎症与免疫调节

金属离子可以显著影响炎症，通过各种机制影响促炎和抗炎反应。金属离子，如Co2+和Ni2+，可以通过在巨噬细胞或成骨细胞中释放促炎细胞因子，如白细胞介素（IL-）1β、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）以及ROS来诱导促炎反应，这也可能影响MSCs周围的炎症环境。此外，铬离子可以通过磷酸盐化合物形成稳定的磷酸铬（CrPO4），这些化合物在组织中积累，并在其环境中造成ROS相关的损伤。

然而，也有研究表明，例如Cu2+和Mg2+以剂量依赖的方式刺激抗炎标志物的表达。特别是，Mg2+可以降低促炎细胞因子的表达，如IL-6和肿瘤坏死因子（TNF），并减少炎症（脂多糖）激活的巨噬细胞中核因子κB（NFκB）的活化。在同一项研究中，很明显，更高浓度的Cu2+和Co2+刺激了促炎标志物的表达。MSCs和金属离子之间的关系以及相关的炎症是复杂的。例如，镁支持MSC的成骨分化，并具有可能支持MSC功能的抗炎特性。尽管MSCs具有控制铁代谢的机制，但铁超载会通过促进ROS和相关氧化应激的发展来损害MSCs的分化和功能[，铁螯合可以减少其炎症激活。

即使在低浓度下，金属离子也会显著损害免疫系统，反复接触会加剧这些影响。一个例子是金属对金属髋关节植入物的患者，其腐蚀密集的金属部件会增加晚期细菌感染的风险。在这些情况下，金属腐蚀产物被认为是导致这一问题的原因。在此背景下，钴离子已被证明通过抑制淋巴细胞增殖和细胞因子释放具有免疫抑制作用。动物实验进一步证明，金属腐蚀产物会抑制免疫反应。在这些实验中，骨接合材料在手术过程中故意被金黄色葡萄球菌污染，高腐蚀性不锈钢的感染率大约是腐蚀性相对较低的钛的两倍。作者得出结论，植入物中使用的金属成分会影响周围组织的免疫反应。这种影响最终可能导致较差的临床结果，包括感染性植入失败的风险增加。

因此，金属离子对炎症和免疫反应具有多种重要影响，从促进炎症反应到调节免疫功能和抗炎特性，具体取决于特定的离子和环境。金属离子在调节炎症反应和MSCs功能方面起着至关重要的作用。了解这些复杂的相互作用对于开发新的或改进的治疗方法至关重要。

2.5、细胞氧感应和缺氧信号

细胞氧气感应包括细胞通过调节基因表达来监测氧气水平以维持其功能的生理机制。细胞具有涉及缺氧诱导因子（HIF）的分子信号通路，HIF调节基因表达以响应氧气水平的变化。在低氧水平（称为缺氧）下，HIF蛋白稳定并转移到细胞核，在那里它们通过缺氧反应元件激活参与缺氧适应性细胞反应的基因的表达。因此，诱导的缺氧适应基因表达可能包括增加促红细胞生成素的产生以刺激红细胞的产生，产生血管内皮生长因子（VEGF）以刺激血管生成，以及改变代谢以提高氧气利用率或使能量代谢适应缺氧。HIF信号传导在细胞对氧气可用性的适应和控制反应中至关重要，这对生存和稳态至关重要。从调节代谢和能量产生到影响血管张力和红细胞生成，HIF信号通路在各种氧张力下维持组织功能方面起着核心作用。此外，在几种病理条件下已经发现HIF信号通路的失调，这突显了其在正常生理学之外的重要性。

Fe2+在细胞识别和适应变化的氧分压方面起着至关重要的作用。Fe2+是脯氨酰羟化酶结构域（PHD）酶的辅因子，PHD酶是HIF信号传导的重要调节因子。Fe2+与PHDs催化位点的结合对其酶活性至关重要。PHD利用氧气和α-酮戊二酸作为底物，在常氧条件下羟基化HIF-α亚基上的特定脯氨酸残基。这种羟基化标志着HIF-α被von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制蛋白识别，导致其泛素化和随后的蛋白酶体降解。因此，充足的铁水平可确保PHD的正常功能，并使HIF-α亚基在富氧环境中及时降解。因此，临床缺铁会干扰对缺氧的正常反应，这可能导致缺氧感知和信号传导受损，从而提供了一种缺铁可能对人类健康有害的机制。除了在调节PHD活性中的作用外，Fe2+还参与HIF信号传导的其他方面。例如，Fe2+是FIH（抑制HIF的因子）活性所必需的，FIH是另一种氧敏感酶，参与HIF-αC末端反式激活结构域内天冬酰胺残基的羟基化。这种羟基化阻断HIF-α和转录辅激活子之间的相互作用，从而调节HIF的转录活性。

然而，众所周知，除了Fe2+外，其他二价金属离子也可以通过调节脯氨酰羟化酶的活性或直接与HIF-1α相互作用来影响HIF-1的稳定性，从而影响HIF-1活性。已知稳定HIF-1的金属离子包括Co2+和Ni2+，它们至少可以部分模拟缺氧的影响。这些离子与铁竞争结合到酶的催化位点，即使在生理正常的氧气浓度（称为常氧）下也能稳定HIF-1α，从而破坏生理氧气感应机制。此外，Co2+已被证明可以直接与HIF的氧依赖性降解结构域（ODD）结合，可能会干扰HIF和VHL之间的相互作用。

此外，Co2+和Ni2+可以比Fe2+更强烈地结合到特定的膜转运蛋白上，从而可能抑制铁释放到细胞中。因此，诱导性缺铁会损害铁依赖酶的功能，如PHD。此外，ROS形成的增加，尤其是Cu2+的形成，通过直接灭活PHD或间接降解抗坏血酸来稳定HIF-α，抗坏血酸是PHD功能所必需的辅因子。

总之，二价金属离子，特别是Fe2+，通过促进参与HIF-α稳定性和转录活性的氧依赖性调节的关键分子的活性，在HIF信号传导中起着关键的辅因子作用。二价金属离子，如Co2+、Ni2+和Cu2+，显著影响与癌症、缺血性疾病和伤口愈合直接相关的各种生理氧信号。它们对HIF-1调节作用的作用机制可能因所检查的细胞类型、离子浓度和暴露时间而异。了解金属离子可用性和HIF信号通路之间的相互作用有望阐明缺氧相关疾病的分子机制，并可能为针对这些通路的治疗干预提供机会。

能量代谢

金属离子在能量代谢中起着至关重要的作用，因为它们是参与能量生产和细胞利用的许多酶的重要辅因子。一个重要的例子是铁，它是电子传递链中酶的辅因子，如细胞色素，细胞色素通过氧化磷酸化对ATP的产生至关重要。镁是参与糖酵解、柠檬酸循环和ATP合成的酶的活性所必需的。锰是柠檬酸循环中丙酮酸羧化酶和异柠檬酸脱氢酶等酶的辅因子。铜是细胞色素c氧化酶的辅因子，细胞色素c是电子传递链中的最后一种酶。锌是参与厌氧糖酵解的乙醇脱氢酶和乳酸脱氢酶活性所必需的。

金属离子在能量代谢中也起着调节作用。例如，钙作为一种信号分子，根据细胞的能量状态激活丙酮酸脱氢酶等酶。此外，金属稳态与能量代谢密切相关，因为金属离子的摄取、储存和利用需要能量消耗。因此，金属离子调节的紊乱会损害细胞生物能量学，导致代谢紊乱。

如前所述，二价金属离子，如Ni2+和Co2+，对HIF-1的转换有显著影响，这会影响细胞的能量代谢。HIF-1稳定后，细胞核中的缺氧反应元件（HRE）被激活。这种转录激活导致对糖酵解至关重要的基因上调，糖酵解是一种将葡萄糖转化为丙酮酸的代谢途径，在此过程中产生ATP。在缺氧条件下，这种机制至关重要，因为氧气可用性有限，抑制了氧化磷酸化，这是有氧条件下ATP产生的主要途径。这种向糖酵解的转变提供了一种快速的能量来源，并导致乳酸的产生，乳酸可以被其他代谢途径进一步利用，或从细胞中输出以维持pH平衡。这种代谢适应对细胞在低氧环境中的存活和功能至关重要，突显了HIF-1在细胞能量代谢中的重要性。然而，与缺氧诱导的HIF-1稳定相比，金属离子诱导的HIF-1-稳定导致了一种矛盾的情况，因为这些所谓的“缺氧适应过程”发生在常氧环境中。

这些金属离子对HIF-1α的稳定通常是由于它们能够通过诱导相对铁耗竭状态来破坏铁稳态。这种耗竭阻止了HIF-1α的羟基化和降解。关于细胞能量代谢，激活HIF-1的金属离子，如Ni2+、Co2+、V5+和Mn2+，可以诱导参与糖酵解、血管生成和其他代谢途径的HIF-1靶基因的转录。因此，这种向更糖酵解、缺氧样代谢的转变会显著影响细胞能量的产生和利用。相反，Fe2+的存在可以逆转这些金属离子对HIF-1α的诱导，这表明缺铁是它们影响能量代谢的关键机制。总体而言，金属离子稳态的破坏，特别是二价阳离子的破坏，会深刻影响HIF-1的调节，从而影响细胞生物能量学和能量代谢。

通过这种方式，金属离子是能量代谢酶机制不可或缺的辅因子和调节因子，通过糖酵解、柠檬酸循环和氧化磷酸化驱动能量的生产和利用。

2.6、细胞粘附和细胞迁移

2.6.1、细胞粘附与细胞外基质

细胞粘附取决于精心策划的过程，如细胞外基质（ECM）-细胞膜相互作用和基于细胞骨架的细胞扩散。几种金属蛋白也参与了这些复杂的过程。因此，金属离子平衡的变化也会影响这些过程。生理上相关的金属阳离子，如Mg2+、Ca2+和Mn2+，与膜蛋白（即整合素）在功能上相关。整合素负责介导细胞粘附，即ECM和细胞骨架之间的细胞连接。整合素作为具有α和β亚基的二聚体整合到细胞膜中。整合素以不同的构象存在：非活性构象，对配体亲和力低，活性构象，配体亲和力高，因此配体结合能力高。对α5β1整合素的详细研究揭示了三个金属离子结合位点，这些位点对于向活性构象的转变至关重要，ECM分子在活性构象中结合。在生理条件下（~1mM Mg2+/~1mM Ca2+），中心金属离子依赖性粘附位点被Mg2+可逆地占据，而其他两个位点可逆地结合Ca2+离子。纤维连接蛋白是α5β1整联蛋白的主要配体，含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）基序，通过其天冬氨酸侧链与Mg2+离子连接。RGD基序中Mg2+离子和天冬氨酸的电子轨道重叠，使它们的键非常强。

1988年，Gailit和Ruosolahti发现Mn2+可以取代结合位点中的Mg2+和Ca2+。后来证明，金属离子交换显著增强了ECM结合（整合素对RGD基序的亲和力增加了约400倍）。然而，目前仅对分离的整合素外结构域进行了研究。最近一项在完整细胞中使用构象特异性抗体Fab片段的研究表明，Mn2+会导致构象平衡的转变，但不会完全打开整合素。在生理条件下，整合素在活性构象中的比例为0.13%，但通过添加2 mM Mn2+可以将其转移到4.9%。通过细胞研究，研究了不同植入材料释放的二价阳离子的影响，证明了Mn2+诱导的粘附潜力增加。在这种情况下，用Mg2+或Mn2+等二价阳离子掺杂常用的植入物不仅导致整合素的激活，还导致细胞中整合素表达水平的增加，如掺锰陶瓷、掺锰钛或聚醚酮（PEEK）植入物所示。然而，这些锰诱导的效应是剂量依赖性的：中等剂量可增强整合素的活化、表达和成骨分化，而较高水平则会降低细胞存活率和增殖。由于掺锰材料的整联蛋白激活和迁移促进特性，已经开发出创新的植入物来支持组织再生，例如用于治疗慢性伤口。

此外，整合素受一些细胞表面分子的调节，如硫酸乙酰肝素蛋白多糖，以及ECM配体，如纤维连接蛋白和其他蛋白多糖。金属离子与ECM相互作用的分子细节通常比金属与蛋白质相互作用的研究少得多。细胞膜的复杂性使得研究基本效应具有挑战性，这就是为什么ECM成分（如肝素）被用作模型的原因。已经推断出肝素-金属亲和力和结合位点数量的总体趋势（Mn2+和Cu2+的值最高）。然而，肝素、硫酸肝素和其他ECM相关生物分子的微观异质性阻碍了对其金属离子相互作用的详细理解。一般来说，金属阳离子可以稳定硫酸盐基团，防止其解离，这可能部分解释了这些金属对细胞粘附的积极作用。

尽管钛被认为是一种生物惰性金属，但已经表明，钛离子从植入物中的释放通过激活ROS依赖途径干扰了粘着斑激酶（FAK）的磷酸化状态，最终提高了成骨细胞前体的粘附能力。其他可能从植入物中释放的金属离子，如CoCr植入物中的离子（纳摩尔范围），诱导了β1-整联蛋白基因的激活，并影响了基于整联蛋白的下游信号传导。相比之下，内皮细胞在体外暴露于Co2+离子会导致细胞粘附的初始损伤，因此这里也怀疑与整合素的激活有关。CoCr植入物表面的实验表明，与相同粗糙度的钛或组织培养聚苯乙烯表面相比，细胞粘附和细胞粘附接触的尺寸显著降低。这些效应可能由炎症激活的诱导和Co2+诱导的缺氧信号传导来指导。

2.6.2、细胞迁移与细胞骨架

细胞迁移是细胞从一个位置移动到另一个位置的过程，其严格的调控对于维持组织稳态至关重要。细胞迁移包括细胞粘附和分离。迁移的放松调节可能导致病理生理状况，例如在体内肿瘤扩散（转移）中观察到的情况。细胞迁移机制包括细胞骨架、质膜和其中的蛋白质。细胞沿运动轴的极化促进了迁移，这种极化表现为通过细胞前部肌动蛋白丝的聚合和后部的收缩形成lamellipodus，这是由收缩蛋白控制的。这种不对称性要求粘附受体整合素在迁移细胞中的分布不对称。对于细胞迁移，迁移细胞后部细胞-基质粘附的明显解体至关重要，并受钙敏感蛋白酶的调节。局部Ca2+梯度，以及细胞后部Ca2+浓度的增加，支持了这种分解。D'Souza等人发现，有证据表明，不同的钙通道聚集在细胞-基质粘附附近，这对粘附拆卸至关重要。

一般来说，其他二价阳离子也以相关方式影响细胞迁移。调节细胞外Mg2+、Ca2+、Zn2+和Mn2+的浓度可能会刺激或抑制迁移。例如，当暴露于更高浓度的Mg2+时，黑色素瘤细胞在IV型胶原基质上的迁移效率更高，而Ca2+则不影响这种活性。另一方面，这两种阳离子都与纤维连接蛋白底物上的迁移有关。另一个金属离子依赖性酶家族是基质金属蛋白酶（MMPs），Zn2+是负责离子，它能够切割各种ECM分子。凭借这种能力，MMPs能够在各种生理过程中进行重塑，例如血管形成和组织再生的许多其他方面。MMPs通过降解ECM分子参与细胞迁移。

细胞形状和迁移在很大程度上取决于细胞内细丝（如肌动蛋白纤维或中间细丝）的动力学。纤维的捆绑和解开能够控制细胞运动。例如，肌动蛋白网络的捆绑和交联是通过二价抗衡离子发生的，如Mg2+在肌动蛋白丝之间形成跨桥。最近的研究证明，只需要通过改变镁浓度进行适度的捆绑和网络重排，就可以使网络的弹性和刚度发生巨大变化。多价阳离子在捆绑/聚集中间丝波形蛋白方面的有效性不同，使过渡金属离子更有效。然而，必须考虑到细胞内浓度受到严格调控，必须阐明这种跨桥事件是在细胞环境中发生的，还是仅在病理情况下才与研究金属毒性的机制有关。进一步的观察表明，保持F-actin细胞骨架的完整性对于内质网和Ca2+动力学的适当细胞内位置是必要的。然而，微管形成的抑制对Ca2+内流没有抑制作用，这表明微管不需要激活钙。

2.6.3、初级纤毛

初级纤毛是大多数真核细胞中发现的非运动性膜结合细胞器。它们主要作为感觉细胞器，协调对细胞稳态和发育至关重要的各种信号通路。初级纤毛从表面突出，其功能基于动态的、组织特异性的组装和拆卸循环。初级纤毛的核心结构通常被称为纤毛轴丝，由沿其纵轴周向排列的微管组成。初级纤毛对机械转导和其他信号通路至关重要，激活了依赖于沿纤毛轴丝通道的Ca2+内流的分子机制。在成骨细胞和骨细胞中也观察到类似的钙通量对流动的反应，这表明初级纤毛在骨中与在其他组织中具有类似的机械感觉作用。

如前所述，金属离子影响细胞骨架的形成和相互连接，这也影响初级纤毛的发育和稳定性。研究表明，无毒水平的钴离子诱导软骨细胞中组蛋白脱乙酰酶（HDAC6）依赖的初级纤毛解体，这与α-微管蛋白脱乙酰导致初级纤毛缩短有关。这种缩短会影响初级纤毛的功能，如机械传导。然而，其他人报告称，暴露于无毒的Co2+浓度后，初级纤毛的长度增加。因此，实验条件的任何变化都可能导致不同的结果，表明目前效果的不确定性。

2.7、血管形成

血管构成了身体的循环系统，运输血液通过并交换氧气、营养物质、废物和细胞，或生物活性成分（如免疫细胞、抗体等）。因此，新血管形成的过程对个体的生长和再生也至关重要，例如在受伤后。影响新血管形成和MSCs行为的条件是相互依赖的。因此，由新血管形成产生的改变的微环境反映在MSCs的行为中，以及MSCs释放支持新血管形成的因子（所谓的促血管生成因子）的事实，例如在缺氧或缺氧相关信号传导中。这些MSC衍生的促血管生成因子包括，例如，血管内皮生长因子（VEGF），它促进内皮细胞的迁移和增殖，这是血管形成所必需的过程。促血管生成因子的特定信号系统控制着血管形成的每一步。MSCs还可以在炎症或组织损伤期间促进其他细胞分化为内皮细胞。因此，新血管的形成会影响MSCs，反之亦然。

由于金属离子对许多生物过程至关重要，它们的平衡对于正确形成和维持血管也至关重要。Ca2+信号通过在内皮细胞中招募多个对Ca2+敏感的解码器来响应信号，如VEGF或碱性成纤维细胞生长因子（FGF-2），从而驱动新血管的形成。此外，细胞内Ca2+信号传导刺激内皮祖细胞的增殖、管形成和新血管形成。Ca2+信号传导涉及所涉及细胞内的复杂相互作用，这些相互作用受不同信号通路的调节，如特定蛋白质和通道以及非特异性金属离子，如Zn2+、Ni2+和Co2+，它们可能与Ca2+竞争钙依赖性蛋白质、酶和通道上的结合位点。这种竞争可能会改变正常的信号通路，破坏钙信号在血管形成中的作用。此外，金属离子诱导的氧化应激增加可能会影响血管形成和重塑。

然而，Cu2+也被证明会影响血管的形成，主要是通过其参与赖氨酰氧化酶的活性。赖氨酸氧化酶催化胶原蛋白和弹性蛋白中赖氨酸残基的氧化脱氨基，从而形成交联，这对ECM的完整性和弹性以及血管的完整性至关重要。Cu2+在血管生成素的功能中也起着至关重要的作用，血管生成素是一种促进血管形成的蛋白质。Cu2+和血管生成素的相互作用增强了血管生成素与内皮细胞的结合，从而刺激血管形成。此外，Cu2+调节成纤维细胞生长因子-1（FGF-1）的释放，进一步促进血管形成。在这种情况下，有迹象表明非特异性金属离子会干扰Cu2+。例如，赖氨酰氧化酶的活性因Zn2+浓度的增加而显著降低。然而，Zn2+也被证明会影响血管生成素与内皮细胞的结合。然而，与以前不同，其他非特异性金属离子，如Ni2+和Co2+，似乎不会干扰赖氨酰氧化酶、血管生成素和FGF-1蛋白复合物中描述的Cu2+相互作用。这表明金属离子与Cu2+和Zn2+的相互作用具有一定程度的特异性。

HIF信号传导是形成新血管的重要信号通路，如前所述，金属离子（如Co2+）在该信号通路中具有明显的刺激作用。因此，开发特定的生物材料，如掺杂Co2+的生物活性玻璃，可以通过影响HIF信号通路触发血管的形成来加速伤口愈合，具有很大的临床意义。

由于Cu2+也通过Co2+以外的机制刺激血管形成过程，因此Cu2+和Co2+的组合可以协同刺激血管形成，与它们的个体效应相比，需要更低的个体剂量。这些离子可以协同增强MSCs的血管生成潜力，从而促进更快、更有效的血管形成。然而，这种方法也存在风险，因为金属离子浓度的增加或不平衡可能会导致细胞信号传导、氧化应激和炎症的改变。因此，优化给药和给药方法对于最大限度地提高治疗效果同时最大限度地减少副作用至关重要。在动物模型中展示了金属诱导效应复杂性的一个说明性例子。在这里，暴露于仓鼠背侧皮褶室中的CoCrMo合金碎片会导致微血管完全崩溃，而各种钛铝合金碎片的情况并非如此，并且由于Co2+的影响，这不一定是意料之中的。

总之，即使在Zn2+、Co2+和Cu2+的调节之外，保持金属离子的适当稳态和平衡，也有利于血管形成和血管完整性。过载或金属离子失衡等干扰可能会产生不利影响。

3、讨论

MSCs是组织再生的重要组成部分，因为它们分化为各种细胞类型，如成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。然而，金属离子的存在可以显著调节MSC的功能（包括自我更新和分化）。MSCs分化的改变或分化的特定缺失对于任何再生过程和组织稳态都是必不可少的。此外，达到一定的分化状态可能对MSC的成功细胞治疗应用至关重要。然而，MSCs靶向分化所需的许多信号通路仍有待完成。因此，扩大关于金属离子对MSCs行为影响的知识具有相当大的意义。

前面的部分表明，金属离子从其细胞摄取开始，影响各种细胞信号传导过程，从而影响MSCs的分化（图2）。金属离子，如Ca2+，已被证明可以通过多种途径促进MSC成骨分化，包括激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路和Wnt/β-catenin信号通路，这两种通路对骨形成都至关重要。增加细胞外Ca2+给药已被证明可以促进MSC增殖、迁移和基质矿化。与磷酸钙材料接触可促进MSCs的成骨分化。Zn2+还通过激活不同的成骨相关信号通路促进人MSCs的成骨分化。此外，Mg2+可以激活MSCs中的Notch1信号传导，这可以影响成骨细胞的增殖和分化，如矿化增加所反映的。Cu2+也被证明对MSC增殖和分化有积极影响。然而，人们对金属离子平衡紊乱对成骨的影响知之甚少：Li等人描述了一种通过抑制线粒体Ca2+浓度和自噬来减少大量Mg2+导致矿化基质沉积的机制。Schrock等人证明，Co2+可能通过缺氧信号传导影响MSCs的成骨分化[215]。金属离子诱导的缺氧信号传导（例如，通过Co2+）的益处主要是通过血管更好供应，从而营养和生长因子的间接增益来考虑的。有趣的是，“真正”缺氧的影响，即氧气浓度为1%，是可变的；虽然一些研究描述了分化潜力的丧失，但其他研究表明，人类MSCs的分化增加了。

图2:金属离子诱导对MSC功能和分化的影响的示意图（与BioRender.com创建，协议号AD274QKS6F）。

金属离子诱导的氧化应激也可能是导致MSCs分化能力改变的因素之一。MSCs通过各种机制在应对氧化应激方面发挥着至关重要的作用，但MSCs的分化潜力因高剂量ROS的治疗而受到严重损害。金属植入物引起的氧化应激的影响仍然知之甚少，但正在努力为植入物配备抗氧化性能以解决这个问题。

金属离子对骨髓间充质干细胞软骨分化的影响研究不足，数据也不一致。虽然一些金属离子，如Fe2+、Mg2+和Co2+，已被研究用于MSCs的软骨分化，但关于其他金属离子（如Ni2+）的作用，几乎没有具体信息。例如，有证据表明，暴露于氧化铁后，人MSCs的软骨生成分化受到抑制，而其他人则发现大鼠MSCs中软骨生成分化得到促进。MSCs暴露于CoCl2也显示出不同的影响；尽管CoCl2没有诱导人骨髓MSCs的软骨分化，但它导致小鼠MSC系中软骨生成标志物的表达增加。由于增加细胞内Ca2+的刺激会影响MSCs的软骨分化，因此影响Ca2+水平的金属离子也会影响MSC的分化。

一个需要考虑的重要方面是金属离子引发的ROS的形成，这会导致氧化应激，并可能影响细胞衰老。衰老细胞通常以分泌表型为特征，涉及炎性蛋白和蛋白水解蛋白的释放。由于应力诱导和复制性衰老是相互强化的过程，这些影响可能会导致金属内假体植入物因腐蚀产物而松动。在MSCs中也观察到类似的应激诱导的细胞衰老效应；ROS水平升高会加速衰老，促进成脂分化，减少成骨分化，并损害MSCs的免疫调节活性。这些过程的适当功能对于MSC的临床应用至关重要。

总之，金属离子的影响受到不同因素的强烈影响，如浓度、暴露时间和特定环境条件，因此取决于上下文。不同的细胞来源和检测方法也导致了数据的异质性。这些考虑强调了进一步系统研究的必要性，以更全面、更一致地了解金属离子对MSC分化的影响。

4、结论和未来方向

金属离子在MSCs的分化中起着复杂而多方面的作用，其作用高度依赖于浓度、暴露时间和微环境条件；这些条件仍需要更好地理解。金属离子和间充质干细胞之间的相互作用对生物材料、植入物设计和再生医学策略的发展具有重要意义。关键发现表明，金属离子可以通过多种机制调节MSCs的行为，包括激活HIF信号通路。HIF信号通路对细胞适应氧气供应至关重要，并调节代谢、能量产生和血管功能等基本过程。特定金属离子影响HIF信号通路的能力为控制MSC的命运和功能开辟了新的可能性。

此外，金属离子可以通过Fenton或Haber-Weiss反应催化ROS的形成，导致MSCs中的氧化应激增加。这种氧化应激会损害MSCs的功能和分化。例如，在过度氧化应激的情况下，升高的ROS水平可以抑制成骨分化或诱导细胞死亡。然而，MSCs也有适应机制来应对中等水平的氧化应激。

未来的研究方向应侧重于阐明不同金属离子影响MSCs分化的详细机制，特别关注剂量-反应关系和时间动力学。此外，应研究金属离子与影响MSC行为的其他因素之间的相互作用，如机械力以及不同生长因子和ECM成分之间的相互影响。此外，可以开发利用金属离子诱导效应的先进生物材料和植入物，以增强MSC介导的组织再生，同时最大限度地减少潜在的负面后果，如氧化应激。探索基于金属离子的方法的治疗潜力可能意味着在各种临床环境中靶向调节MSC功能，包括骨和软骨修复、心血管再生和免疫调节。

通过解决这些研究领域，我们可以更全面地了解金属离子对MSC分化的影响。这些知识将有助于提高植入物的安全性，改善MSC在再生医学中的临床应用，从而开发出利用金属离子与MSC相互作用潜力的创新治疗策略。

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