人们越来越认识到肥胖是一种异质性疾病，在体重指数相似的情况下，心血管风险各不相同。异位脂肪储存可能导致肥胖介导的血管疾病，并解释这种风险差异的部分原因。
腰围是最早量化身体脂肪分布的方法之一，一些临床指南建议测量腰围以提供有关心血管风险的更多信息。然而，腰围由皮下脂肪 (SAT)（典型非异位）和内脏脂肪组织 (VAT)（典型异位）组成。这一点很重要，因为与 SAT 相比，VAT 与更不利的代谢风险因素水平相关。此外，对小鼠的开创性研究表明，将 SAT 移植到腹部会对代谢产生有益影响，但不会移植 VAT。
巨大的富贵包，CT扫描可见颈部皮下脂肪明显增多
异位脂肪堆积的定义、病理生理学
一定量的脂肪组织围绕着几个器官，并已被证明具有生理作用。 异位脂肪是指在与脂肪组织储存无关的位置上存在过量的脂肪组织。有几种潜在机制可以解释脂肪组织沉积在异位而非非异位储存库中的趋势。有一种假说认为，在正能量平衡状态下，过量的游离脂肪酸最初会储存在皮下，但一旦达到 SAT 的容量，储存就会转移到异位部位，包括内脏、心脏和血管。这种现象最极端的表现是脂肪营养障碍，其特征是皮下脂肪缺乏，导致脂肪异位沉积。SAT 无法储存额外的游离脂肪酸，据信是由于脂肪细胞增殖和分化失败导致皮下脂肪肥大而不是增生。与此理论相一致的是，腹部皮下脂肪细胞肥大的程度已被证实可以预测 2 型糖尿病的发展。此外，已证实可改善胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类药物可促进皮下脂肪中新脂肪细胞的分化，而不会增加内脏脂肪。综上所述，这些数据表明，异位脂肪沉积可能是由于 SAT 无法充当代谢槽所致。
异位脂肪沉积。基因-环境相互作用可能与能量摄入增加和身体活动减少以及脂肪组织对随之而来的能量平衡增加的反应有关。易感人群将引发病理生理反应，导致脂肪细胞肥大。这将导致炎症反应，最终导致异位脂肪沉积。异位脂肪的后果是器官特异性的
脂肪组织功能障碍和异位脂肪储存的原因在很大程度上是未知的。Blüher 提出了一个模型，其中遗传、环境和行为因素一方面与能量摄入过多和身体活动减少有关，另一方面与生理性与病理性脂肪堆积有关。对能量摄入过多和消耗较少的生理反应是皮下脂肪细胞数量和脂肪细胞大小增加（脂肪组织增生）。这些脂肪细胞会正常运作并对胰岛素敏感。相反，病理生理反应是脂肪细胞肥大。
人类脂肪细胞的直径可增长约 20 倍，体积可增长数千倍 。然而，当脂肪细胞变得太大时，就会释放应激信号。例如，当扩张的脂肪组织血管化不足时，就会发生缺氧。此外，由缺氧或营养过剩引起的内质网 (ER) 应激 会导致未折叠蛋白反应 (UPR) 。在内质网中，蛋白质在释放前被翻译、折叠和质量评估。在内质网应激下，错误折叠蛋白质的数量会增加并触发 UPR。UPR 会诱导参与组装、折叠、修饰和降解蛋白质的基因以缓解内质网应激，并触发应激和炎症通路的激活以及干扰胰岛素信号通路的细胞因子和趋化因子的产生。
功能失调的脂肪细胞比功能性脂肪细胞产生更多的炎症脂肪因子和细胞因子。此外，应激脂肪细胞会吸引免疫细胞（其中包括巨噬细胞）进入基质血管部分。浸润巨噬细胞的生理作用可能是清除碎片（内质网应激最终会导致脂肪细胞过早凋亡）。但最终会形成一个正反馈循环，其中浸润巨噬细胞会招募更多的免疫细胞，并诱导慢性炎症状态。产生的一些细胞因子和脂肪因子会干扰脂肪细胞分化，另一些会干扰胰岛素信号传导。一些细胞因子，如 TNF-α 和 IL-6，会损害脂肪细胞分化、减少脂质积累并增加脂肪细胞脂肪分解。
后者是由于应激和肥大性脂肪细胞吸收和释放游离脂肪酸 (FFA) 的能力较差所致。这会导致脂质重新定向到外周组织，包括骨骼肌、肝脏、胰腺和心脏的异位脂肪沉积。
皮下脂肪与异位脂肪的决定因素可能是多方面的，包括年龄、性别、种族、吸烟、营养和其他环境因素以及遗传因素。一个新近被重视的因素是 SAT 的血管生成能力。最近的研究表明，总体而言，SAT 比 VAT 具有更高的扩张毛细血管网络的能力。具体而言，与 VAT 外植体相比，SAT 外植体发育出更多的毛细血管分支，并且在培养中观察到更高的生长率。此外，来自胰岛素敏感个体的 SAT 表现出与血管生成相关的已知基因的更高表达。然而，随着 BMI 从超重增加到肥胖范围，SAT 的这种较强的血管生成能力会下降，并且这种下降与不良代谢特征有关。随着 BMI 的增加，SAT 的这种血管生成能力会降低，这可能导致肥胖情况下 SAT 中脂肪组织血流量减少。这种血流量减少与高氧有关，而不是缺氧，可能反映了随着肥胖的发展，SAT 中的氧消耗量会下降。
异位脂肪库对心血管风险的潜在重要性日益受到重视，这导致人们对更直接量化不同脂肪组织库产生了兴趣。多探测器计算机断层扫描 (MDCT)、MRI、超声波和 1H 磁共振波谱都已用于量化器官内的脂肪组织量或脂质含量。这些技术各有优缺点。非侵入性量化脂肪组织库的能力导致基于人群的分析增加，这些分析研究了各种脂肪库与疾病的全身和局部表现之间的关联。这些研究利用了从基础和转化科学中收集的脂肪库特异性生物学知识，并在人群水平上研究了关联。
异位脂肪的分类和亚型
异位脂肪堆积可根据其位置及其与潜在全身或局部影响的关联性细分。主要具有全身影响的异位脂肪包括 VAT、肝内脂肪（也称为脂肪肝）和肌内脂肪。具有潜在局部影响的异位脂肪包括心包（或相关的心外膜或冠状动脉周围脂肪）、肾窦脂肪、心肌脂肪变性和血管周围脂肪。
异位脂肪库及其潜在的全身和局部影响
异位脂肪堆积主要对全身产生影响
尽管肥胖、身体脂肪分布和代谢紊乱之间的关联现已得到充分证实，但其潜在机制仍未完全了解。异位脂肪在几种用于解释身体脂肪分布和心血管疾病之间关联的假说中发挥着重要作用。首先，随着肥胖的发展，内脏脂肪组织会被巨噬细胞浸润，多种脂肪因子会上调。这些脂肪因子已被证明在炎症和胰岛素抵抗的发展中起着重要作用。
或者，VAT 可能与代谢疾病的发展没有因果关系，但它可以作为脂肪沉积在其他异位部位的标志。脂肪组织在葡萄糖和胰岛素代谢（肝脏和肌肉）和脂质代谢（肝脏）中积累，这直接导致代谢紊乱的发展。 虽然肝内脂肪和肌内脂肪的体积比 VAT 小得多，但它们可能具有导致全身代谢疾病的全身效应。 然而，这些不同组织的脂肪堆积的相对重要性及其对全身代谢紊乱的贡献仍不清楚，这是一个活跃的研究领域。
脂肪肾尸检标本
人口研究结果进一步揭示了异位脂肪储存与全身效应和心血管疾病之间的关系。尽管 SAT 和 VAT 都与不良代谢风险因素有关，但在考虑全身肥胖指数后，只有 VAT 仍然是风险的重要相关因素。另一个重要发现是体脂分布存在性别差异，并且一致发现 VAT 与女性的代谢风险的关联性比男性更强。炎症和氧化应激可能还会加剧 SAT 和 VAT 与代谢风险因素之间的关联，这两种脂肪库都与炎症和氧化应激指标相关。尽管 VAT 与尿液异前列腺素和单核细胞趋化蛋白-1 的关联性更强，但 VAT 和 SAT 与循环炎症生物标志物的关联性大致相同。总之，这些发现表明，循环炎症标志物不太可能解释 VAT 与 SAT 相比的超额风险。
人群水平的研究也支持了脂肪肝在胰岛素抵抗和代谢综合征发展中的潜在重要性。在成人中，即使调整了 VAT，MDCT 评估的脂肪肝也与脂质和葡萄糖代谢标志物（包括胰岛素抵抗）有关。同样，在超重和肥胖儿童中，即使匹配了年龄、性别和肥胖程度，并调整了种族、民族和高胰岛素血症，代谢综合征仍然与活检证实的脂肪肝有关。虽然这些发现很有趣，但它们的观察性质排除了因果关系的推断。需要进一步研究以进一步阐明 VAT 与其他具有潜在全身影响的异位脂肪库之间的关系及其在代谢疾病发展中的作用。
CT显示骨骼肌内的脂肪堆积
主要具有局部效应的异位脂肪堆积
与主要具有全身代谢效应的异位脂肪相比，围绕心脏和血管以及肾窦内的脂肪库被认为主要具有局部效应。过量脂肪组织局部毒性效应的理论得到了基础科学、转化科学和流行病学的多种证据支持。肥胖对器官有直接影响这一观点是在 20 世纪初提出的，随着成像技术的普及和技术进步，这一理论重新引起了人们的兴趣。
体重增加可能通过至少 2 种机制直接影响心脏。这些机制包括心脏和冠状动脉周围脂肪组织的积累，或通过心肌细胞内的脂质积累。心脏周围的脂肪组织称为心外膜或心包脂肪，包裹冠状动脉，因此是围绕血管的血管周围脂肪组织的一种亚型。先前的转化研究表明，血管周围脂肪组织具有抗收缩特性，分泌物质（包括脂联素和脂肪细胞衍生的舒张因子）在血管周围脂肪的血管活性特性中发挥作用。
心脏的四腔视图。心脏的四腔视图，其中血液和肌肉的信号受到抑制。E：心外膜脂肪；P：心包脂肪。
然而，随着肥胖的发展，血管周围脂肪组织的这种抗收缩特性会消失。此外，在动物模型中，肥胖似乎会降低血管周围脂肪对平滑肌迁移的生理作用。血管周围脂肪功能的这些紊乱似乎与巨噬细胞浸润脂肪组织和炎性脂肪因子的上调有关。与这一发现一致的是，与皮下脂肪相比，冠状动脉搭桥手术时收获的心外膜脂肪被发现具有更高水平的促炎介质。
人群水平的研究支持了心包脂肪具有局部毒性作用的观点。在 Framingham 心脏研究中，心包脂肪的体积与冠状动脉钙化有关，但与心脏代谢风险因素无关（经 VAT 调整后）。相比之下，VAT 的体积可达心包脂肪的 20 倍，与冠状动脉钙化无关。同样，在动脉粥样硬化多种族研究中发现，心包脂肪与冠心病发病率有关。进一步研究心包脂肪与心脏结构和功能指标以及临床心血管疾病之间的关系的研究，进一步阐明了心包脂肪的局部效应。首先，发现通过 MDCT 评估的心包脂肪体积与男性 MRI 测量的左心房大小呈正相关。后续研究支持了这些发现，证明了心包脂肪组织与普遍存在的心房颤动之间存在正相关，而心房颤动已知与左心房大小有关。相比之下，尽管心包脂肪与左心室质量相关，但这种关联在对VAT进行额外调整后并不存在。这些研究结果表明，就左心室质量而言，肥胖的全身影响似乎超过心包脂肪的任何局部影响。代谢综合征和异位脂肪沉积：脂肪肝
除了冠状动脉周围的脂肪组织外，心肌内脂质堆积是异位脂肪的另一种表现，可能导致对心脏的局部不利影响。通过使用体内 1H 磁共振波谱分析，现已观察到与体型较瘦的人相比，糖耐量受损和 2 型糖尿病患者的心脏脂肪变性程度更高。关于心脏脂肪变性是否仅仅是代谢紊乱的标志，还是直接导致心脏功能障碍的争论一直存在。为了试图解开这个问题，研究人员使用了 1H 磁共振波谱分析，发现在高脂喂养后，野生型小鼠和三酰甘油升高的小鼠模型中的心肌内脂质含量均增加。转基因小鼠不仅表现出更多的脂质积累，而且心肌内脂质的增加不仅仅是甘油三酯。此外，高脂喂养后，转基因小鼠（而非野生型小鼠）的收缩应变降低，这通过心脏标记 MRI 应变技术进行评估。总体而言，这些发现支持心肌内脂质积累与心脏功能障碍之间存在因果关系的可能性。
患有 2 型糖尿病的瘦患者和肥胖患者的 CT 心外膜脂肪体积代表性示例
特定异位脂肪与其相应器官之间存在局部关联的可能性也已扩展到胸主动脉周围脂肪和肾窦脂肪。胸主动脉周围脂肪（血管周围脂肪的一种亚型）与外周动脉疾病之间的关联是异位脂肪库潜在局部毒性作用的另一个例子。胸主动脉周围脂肪被推测为血管周围脂肪的标志。尽管调整了全身和内脏脂肪以及脂肪因子的指标，但其与外周动脉疾病的关联仍然存在。据推测，肾窦脂肪通过压迫流出肾脏的血管来影响肾脏功能。与这一假设一致，即使在调整了包括增值税在内的心血管风险因素后，肾窦脂肪仍被发现与高血压和慢性肾脏疾病有关。
肥胖仍将是全球最重要的公共卫生挑战之一。对脂肪组织生物学和异位脂肪的进一步研究将更好地识别有心血管疾病发病率和死亡率风险的个体。此外，进一步了解可能导致肥胖相关血管疾病的机制最终可能会带来新的治疗方法。对异位脂肪库及其与代谢风险因素和血管疾病的关系的研究为这一领域提供了一些见解，但仍有许多工作要做，预计未来几年将取得重要进展。
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https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.077602
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