高艳景教授：肝硬化门静脉血栓合并血小板减少症患者抗凝治疗的安全性评价

慢性肝病患者中血小板减少症（TCP）的患病率非常高，其中慢性肝炎患者TCP患病率为6%~16%，肝硬化患者TCP患病率高达78%。TCP与肝病患者诸多不良结局密切相关，近日，山东大学齐鲁医院高艳景教授作题为《肝硬化门静脉血栓合并血小板减少症患者抗凝治疗的安全性评价》的精彩报告。本刊特将报告内容整理成文，供读者学习。

肝硬化门静脉血栓（PVT）是指肝硬化患者中门静脉主干和（或）门静脉左右分支发生血栓，伴或不伴肠系膜上静脉、肠系膜下静脉、脾静脉血栓形成。PVT的发病率约为每年0.27/10万人。PVT在肝硬化患者中的患病率为0.6%~28%，并随肝硬化严重程度的加重而升高。

PVT的发病机制为血流速度减慢、高凝状态、局部解剖结构改变和血管内皮细胞损伤。主要危险因素为感染、腹水、手术史或内镜下治疗史、非选择性β受体阻滞剂用药史、凝血酶原时间（PT）/血小板计数（PLT）下降及D-二聚体升高等。

高艳景教授介绍，目前PVT的明确危害可分为慢性和急性两种。慢性PVT通常无明显症状，但可能进行性升高门静脉压力，增加食管胃底静脉曲张破裂出血（EVB）的风险、治疗难度和肝性脑病的发生率，影响肝硬化及肝移植后患者的生存率。当血栓蔓延至肠系膜上静脉导致急性肠梗死，PVT可成为危及生命的急症。

对于PVT是否增加肝硬化患者曲张静脉出血的风险，高艳景教授指出：（1）PVT组患者有更高比例的静脉曲张出血史；（2）PVT组上消化道出血（包括首次出血和再出血）的发生率更高。高艳景教授进一步分享了其博士研究生、聊城市人民医院副主任医师高占娟关于PVT对肝硬化患者EVB内镜治疗术后再出血影响的研究结果，指出PVT与肝硬化EVB患者内镜治疗后14天和6周内的再出血率升高相关，PVT是肝硬化EVB内镜治疗术后6周再出血的独立危险因素（P=0.017，HR：6.257，95%CI：1.395~28.064)。

国际上TCP定义为PLT＜150×10⁹/L，国内一般为PLT＜100×10⁹/L。TCP被认为是肝硬化的常见并发症之一。肝硬化患者的TCP患病率高达76%~85%。根据PLT数量，TCP可分为轻度（75×10⁹~150×10⁹/L）、中度（50×10⁹~75×10⁹/L）、重度（＜50×10⁹/L）。TCP的严重程度会影响临床医师对肝硬化患者病情的评估及诊疗措施的选择，特别是在有创诊疗方法和抗凝治疗的选择上。

肝硬化TCP是一个多因素参与的复杂病理生理过程，涉及多种机制，包括血小板生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加等。

TPO主要在肝实质细胞和肝窦内皮细胞在肝脏及骨髓、肾脏中产生，它调节巨核细胞的发育和成熟以及血小板的释放。肝硬化患者由于肝细胞破坏导致TPO分泌减少，TPO水平降低，成熟巨核细胞数量减少、血小板生成减少。

乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒可抑制人骨髓祖细胞的生长和分化，导致骨髓发育不良，也可通过激活单核细胞-巨噬细胞系统和免疫系统抑制血小板生成并加速血小板过早破坏。某些药物例如干扰素、利巴韦林、硫唑嘌呤以及部分抗菌药物亦可通过骨髓抑制引起血小板减少。

肝炎病毒感染可能产生抗血小板抗体，约64%慢性肝病患者可产生抗血小板抗体，引起免疫性血小板破坏。

门静脉高压引起脉管系统内剪切力增加，高剪切力状态下血管性血友病因子从球状构象转变为对血小板更具黏附性的长链构象，引起血小板过度聚集，也会使血小板破坏增加。

纤维蛋白溶解增加，凝血和抑制因子产生减少，血管内凝血加速，导致血小板过度消耗。部分患者需要接受手术操作，如经肝动脉介入、局部消融、肝切除等，会增加出血风险，引起血小板消耗增加。

肝硬化患者脾脏增大，脾内巨噬细胞数量增加，Toll样受体4过表达，使其处于活化状态，吞噬能力增强，增加了对血小板的破坏。数据显示，52%的肝硬化患者超声诊断伴有脾大，13%可疑合并脾功能亢进。失代偿期肝硬化合并脾大或脾亢的比例更高。临床可通过内镜检查来识别静脉曲张，利用超声和CT等影像学检查结合血常规结果，对脾亢进行精准诊断。

健康者体内促凝因子及抗凝因子处于平衡状态，而研究表明慢性肝病患者促凝因子下降，抗凝因子也下降，两者在较低水平上处于再平衡状态。但由于慢性肝病中促凝血因子和抗凝因子的相对缺乏，平衡更脆弱，更容易向出血或血栓形成倾斜。

PVT通过减少门静脉血流，延缓了肝细胞的再生过程，进而恶化了肝功能，这一系列连锁反应导致了血小板生长因子的减少，从而减少了血小板的生成。另一方面，PVT可进一步增加门静脉的压力，使脾脏增大并加重脾功能亢进，导致血小板下降。

ADAMTS13是一种金属蛋白酶，主要在肝脏星状细胞中表达，其独特功能在于能特异性切割大分子血管性血友病因子（VWF）多聚体，这些多聚体在正常情况下由巨核细胞和内皮细胞合成，具有促进血小板聚集的作用。当ADAMTS13功能正常时，它能有效调控VWF的大小，防止其过度聚集，从而避免不必要的血小板激活和血栓形成。然而，在肝硬化等病理状态下，ADAMTS13可能缺乏，导致超大分子VWF多聚体（UL-VWFM）在血管内持续存在，这些异常的多聚体强烈诱导血小板聚集，进而可能引发血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。PVT可恶化肝功能，进而导致ADAMTS13进一步下降，促进血小板聚集。

血小板减少不能降低PVT的发生风险。研究表明虽然肝硬化患者血小板数量减少，但是：①β-TG 与P-选择素等血小板活化指标升高，易于形成血栓；②切割vWF的蛋白酶ADAMTS13减少，vWF水平升高，促进了血液的高凝状态，增加了PVT的风险；③ FVIII升高、蛋白C/S及抗凝血酶下降，导致高凝状态，促进PVT形成。

高艳景教授分享其团队中硕士研究生周婷发表的一项研究。研究者通过随机对照试验评估那屈肝素钙-华法林序贯抗凝治疗的有效性和安全性。结果显示，抗凝治疗在PVT再通率、肝功能改善等方面表现出积极效果；尽早开始抗凝治疗，PVT再通的可能性较大；抗凝治疗能够改善肝硬化患者的肝功能，降低Child-Pugh评分和提高血清白蛋白水平。

高艳景教授还分享了其团队中高占娟副主任医师发表的另一项随机对照研究。研究者探讨了肝硬化EVB合并PVT患者内镜治疗48小时内抗凝的安全性和有效性。结果显示，肝硬化急性静脉曲张出血（AVB）合并PVT患者内镜下静脉曲张套扎术后48小时开始屈那肝素抗凝治疗是安全的，并能促进PVT再通，改善肝功能。

上述研究表明肝硬化PVT患者给予那屈肝素钙-华法林序贯抗凝治疗是安全有效的，患者获益明显。但是对于肝硬化PVT合并血小板减少患者，尤其是血小板重度减少患者抗凝治疗是否安全尚没有定论。为解决这一临床难题，高艳景教授分享了高占娟副主任医师近期总结的两项随机对照研究资料，分别针对肝硬化急性失代偿（AD）合并PVT（64人）和肝硬化AVB合并PVT（86人）的患者。所有患者被随机分为抗凝组与对照组，每组75人。患者根据血小板水平进一步被分为四个亚组：重度减少组（＜50×10⁹/L）、中度减少组（50×10⁹~75×10⁹/L）、轻度减少组（75×10⁹~150×10⁹/L）和非减少组（＞150×10⁹/L）。该研究采用NWS序贯抗凝方案，持续6个月，旨在评估肝硬化PVT合并血小板减少患者抗凝治疗的安全性。主要终点是两组患者总体出血率，次要研究终点为各亚组出血率及患者死亡率。

初步数据表明，抗凝组和对照组总体出血率无显著差异，各亚组出血率亦无显著差异，无死亡患者。抗凝期间出血的危险因素是白蛋白＜30 g/L，Child-Pugh评分≥8以及较高的MELD评分。血小板数量与抗凝治疗期间出血无明显相关性。由于抗凝组血小板最低值为30×10⁹/L，因此推测肝硬化PVT患者在PLT＞30×10⁹/L时进行抗凝治疗是安全的。