《Journal of Korean Medical Science》杂志 2024年8月19日在线发表韩国首尔Seoul National University Hospital的Ho Sung Myeong , Sang Soon Jeong , Jung Hoon Kim ,等撰写《伽玛刀放射外科治疗脑海绵状血管瘤的远期（≧10年）疗效。Long-Term Outcomes of Gamma Knife Radiosurgery for Cerebral Cavernous Malformations: 10 Years and Beyond》（doi: 10.3346/jkms.2024.39.e229.）。
背景:
我们的目的是评估伽玛刀放射外科GKS)治疗脑海绵状血管瘤(CCMs)的长期疗效。
脑海绵状血管瘤(CCM)是第二常见的血管畸形，通常由核心和周围的含铁血黄素环组成核心具有多血管通道、低流量、血产物动态演化的特点虽然无症状的病变越来越多地被发现，但CCM患者通常表现为出血、局灶性神经功能障碍、头痛和癫痫发作。
关于CCM的最佳治疗方法一直存在争议，因为治愈的概念是模糊的，其自然过程尚未完全阐明此外，并非所有CCM都具有相同的特征。有些病变是静默的，而另一些则表现出进袭性。根据不同病变的特点，需要不同的治疗方案。目前，无症状的病变主要采用保守治疗，而有症状的病变则根据手术的可及性考虑进行显微手术或放射外科。然而，由于放射外科的有效性和长期结果缺乏足够的证据，因此建立明确的放射外科指征具有挑战性。
尽管有几项研究报道了伽玛刀放射外科(GKS)治疗CCM的结果，但目前没有关于GKS治疗超过10年的长期结果的报道。在此，我们报告了GKS治疗CCM的长期结果，平均随访期为14年，重点关注出血、神经系统状况、放射副反应(ARE)和磁共振成像(MRI)结果。
方法:
在233例行GKS的CCM患者中，回顾性分析随访10年以上的79例成人患者(96个病灶)。通过将病变分为整体CCM病变和脑干病变，分析了整个队列233例患者和79例入组患者的年出血率(AHR)。比较GKS治疗前后AHR、神经预后、放射副反应(ARE)和病变MRI变化。采用cox -回归分析确定GKS治疗后出血的危险因素。
患者选择与概况
从1998年1月到2012年12月，共有233名确诊为CCM的患者在我院接受了GKS治疗。如果病变的位置被认为有手术干预的风险，或者如果患者希望在偶然发现的情况下接受治疗，则进行GKS。所有233例患者的随访时间汇总在补充表1中。这些患者的平均随访时间为7.6年。其中，85名患者进行了超过10年的MRI随访，其中6名年龄在18岁以下的患者被排除在外。因此，纳入了79名MRI随访超过10年的成年患者。其中9例(11.4%)患者有多发病变，共纳入96例病变分析。
GKS治疗后，患者通常在3个月、6个月、1年随访，随后根据稳定程度每1 - 2年随访一次。如果出现症状，一些患者在随访期间接受了额外的核磁共振扫描。患者临床资料见表1。
表1患者特征
GKS的计划
我们使用了与以前研究相同的方法。基于增强MRI，勾画总体积(GTV)。在脑干病变中，含铁血黄素边缘不包括在GTV中。然而，在其他病变中，它部分被包括在内。此外，海绵状血管瘤(CM)附近的发育性静脉异常(DVA)也未包括在计划中。在确定剂量时，我们的目标是与体积成反比关系。对于小脑干病变，处方的最大剂量为16 Gy。对于小的非重要功能区的皮质病变，最大剂量可达30 Gy。所有CCMs的平均GTV为1.44 cm3(范围为0.015-13.5 cm3)，脑干病变的平均GTV为1.23 cm3(范围为0.018-6.4 cm3)。所有CCMs的平均边缘剂量为16.3 Gy(范围10-30 Gy)，脑干病变的平均边际剂量为13.3 Gy(范围10-16 Gy)。平均等剂量线为51%(范围20-75%)。
年出血率(AHR)评估
放射影像学证据显示出血并伴有病变相关症状被定义为出血。我们将出血的影像学证据定义为符合以下所有标准的变化:1)体积增大或形状改变;2)信号强度的变化，主要是在T1加权前的MRI上由低到高。这些变化是由两名神经外科医生在连续复查的脑MRI上发现的。
GKS治疗前的观察期是指从最初诊断CCM到GKS的时间。GKS治疗后的观察期是指由GKS日期起至最后一次放射随访的期间。如果患者接受了手术或第二次GKS，则确定观察期直至该点。
神经预后评估
基于对临床随访数据的系列回顾或电话访谈，追踪了患者首次临床就诊时局灶性神经功能缺损的初始症状。对初次随访和最后随访进行了比较。评估神经状态为改善(完全对部分)、静止或更差。
MRI随访评价
在随后的MRI检查中，病灶周围水肿伴或不伴出血被定义为ARE。使用Leksell GammaPlan®软件(版本11.3.2;Elekta，瑞典斯德哥尔摩)。病灶的体积变化根据25%的体积变化阈值分为“增加”、“减少”和“稳定”。
根据Zabramski的分类，1 GKS时和最后一次随访时的MRI分为I型(T1和T2加权MRI或液-液水平以高信号为主)，II型(T2加权MRI核心加含铁血黄素环的混合信号强度)和III型(仅含铁血黄素沉积的核心闭塞)病变。CCM病变周围血管结构增强被认为是DVA。
统计分析
AHR的计算方法是将出血总次数除以总观察期(人年)。cox回归分析用于寻找可能影响出血发作的危险因素。对于复发性出血或多发病变的病例，每个发作和每个病变都独立分析。为了确定两组之间是否存在差异，使用了Student 's t检验。SPSS软件(27.0版;所有统计分析均使用IBM Corporation, Armonk, NY, USA)。当P值小于0.05时，认为差异有统计学意义。
道德声明
本回顾性研究方案经首尔国立大学医院机构审查委员会(IRB)审查并批准。h - 2305 - 017 - 1428)。它符合《赫尔辛基宣言》的原则。由于该研究的回顾性，IRB放弃了书面知情同意的要求。
结果:
79例入组患者的平均随访时间为14年(范围10-23年)。所有CCMs在每个时间点的AHR为17.8% (GKS前)，5.9% (GKS后≤2年)，1.8% (GKS后≤10年)。79例入组患者的所有CCM AHR分别为21.4% (GKS前)、3.8% (GKS后2年)、1.4% (GKS后10年)和2.3% (GKS后> 10年)。整个队列各时间点脑干海绵状畸形(CM)的AHR分别为22.4% (GKS前)、10.1% (GKS后≤2年)、3.2% (GKS后≤10年)。79例入选患者的脑干CM AHR分别为27.2% (GKS前)、5.8% (GKS后2年)、3.4% (GKS后10年)和3.5% (GKS后> 10年)。在79名入组患者中，35名在初次临床访问时出现局灶性神经功能障碍。其中74.3%的患者在末次随访时恢复。5例(6.4%)患者出现症状性ARE。无死亡发生。大多数病变在最后一次随访MRI时缩小。既往出血史(危险比[HR]， 8.38;95%置信区间[CI]， 1.07-65.88;P = 0.043)，脑干位置(HR, 3.10;95% ci, 1.26-7.64;P = 0.014)是出血事件的重要危险因素。
伽玛刀治疗前年出血率（PRE-GKS AHRs）
在计算GKS治疗前AHR时，由于诊断日期与首次出血日期相同，因此在计算中不将首次出血视为发作。我们分别分析了233名患者的整个队列和79名患者的亚组的AHR。在233例CCM患者中，有53例出血发作，超过298.3患者-年。在纳入研究的79例患者中，在84.0患者年期间发生了18次出血事件。各组AHR分别为17.8%和21.4%(图1)。
图1所有脑海绵状血管瘤和脑干海绵状血管瘤GKS术后的年出血率。关注的GKS(T)包括给定时间点的整个队列。关注的GKS(S)仅适用于本研究中随访10年以上的79例患者。伽玛刀治疗前Pre-GKS(T)关注的包括233名患者。≤2年GKS(T)包括212例患者，排除了21例仅接受GKS而未进一步随访的患者。≤10年GKS(T)包括173例患者。
GKS =伽玛刀放射外科，CCM =脑海绵状血管畸形，CM =海绵状血管畸形。
在计算每组脑干病变的AHR时，我们在总共233例CCM患者中观察到111.5例患者-年期间发生25次出血，在79例纳入患者中观察到33.1例患者-年期间发生9次出血。脑干CCMs的AHR分别为21.4%和27.2%(图1)。
此外，我们还分析了随访时间少于10年和随访时间超过10年的两组之间的GKS前AHR。小于10年组共纳入148例患者，大于10年组纳入85例患者(补充表1)。在小于10年组中，在203.0患者年期间发生了34次出血，导致GKS治疗前AHR为16.7%。在10年以上的组中，95.3患者年发生19次出血，GKS治疗前AHR为19.9%。
对于小于10年的脑干病变组，90.7患者年发生16次出血，GKS前AHR为17.7%。相比之下，在10年以上的组中，40.3患者年发生了10次出血，导致GKS治疗前AHR为24.8%。补充图1给出了GKS前的AHR。
GKS治疗后的年出血率（AHR）
我们还对纳入研究的233名患者的整个队列和79名患者的子集进行了单独的分析。233例患者中，21例接受GKS后未随访。其余212名患者的随访时间各不相同。在整个队列212例患者中，GKS后≤2年的AHR在所有CCMs中分别为5.9%(23例出血/386.6患者-年)和10.1%(13例出血/128.2患者-年)。在计算GKS后≤10年(从最后一次随访日期到GKS后10年)的整个队列的AHR时，纳入了176例GKS后随访至少2年的患者。所有CCMs治疗后≤10年的AHR分别为1.8%(20例出血/1,137.6例患者-年)和3.2%(12例出血/379.7例患者-年)(图1)。
在79例患者的亚组中，16例患者中有22例出血发作。6次复发。四名患者均有两次出血。一个病人出血三次。其他11名患者只有一次发作。
在79例患者的亚组中，总观察期为1084患者年。所有CCMs的AHR为2.0%(22例出血/ 1084例患者年)。在GKS后的前两年，发生了6次发作，其中AHR(2年)为3.8%(6次出血/158患者年)。在GKS后2至10年间，发生了9次发作。10年AHR为1.4%(9例出血/[632−5]例患者年)。两个位于脑干的病变分别在GKS后7年和8年被切除，因为需要二次GKS。GKS后10年，AHR为2.3%(7例出血/299患者-年)(图1)。
当计算脑干病变的AHR时，总共22例出血发作中有14例发生在脑干。总观察期369例患者年。脑干CM的AHR为3.8%。在GKS后的前两年，发生了6次出血，其中AHR(2年)为5.8%(6次出血/52患者-年)。在GKS后2至10年间，发生了7次发作。10年AHR为3.4%(7次/[208−5]患者年)。GKS后10年，AHR为3.5%(4次/114患者年)(图1)。
神经系统的结果
79例患者中有35例(44.3%)最初表现为局灶性神经功能障碍。许多病例同时出现神经症状。末次临床随访时，17例(48.6%)患者症状完全改善，9例(25.7%)患者症状部分改善。共有74.3%的患者显示出良好的神经系统预后(表1)。没有与CCM相关的死亡病例。
ARE
GKS后，15例(19%)患者共观察到16例病灶周围水肿。在3个病变中，病灶周围水肿伴出血。所有水肿的发生时间平均为1.1年。16例病灶周围水肿中有13例发生在幕上部位。43例幕上病变中，病灶周围水肿的平均剂量为18.3 Gy，平均GTV为1.82 cm3。无病灶周围水肿的平均剂量为19.4 Gy，平均GTV为0.91 cm3。进行Student’s t检验时，体积差异(P = 0.019)大于剂量差异(P = 0.224)。
15例患者中有5例(6.3%)出现症状。这些症状性急性脑梗死均发生在非脑干部位。4名患者症状恢复。一名患者患上了永久性面神经麻痹。短期(1个月内)使用类固醇控制症状。
病灶周围水肿平均在一年内消退。在ARE患者中，4例有广泛的病灶周围水肿，轴向MRI显示，水肿几乎覆盖了半个半球(图2)。他们的病灶周围水肿在6个月内消退。
图2脑MRI显示大面积病灶周围水肿后病变缩小。在癫痫发作的患者右侧额叶发现2.3 cm3海绵状畸形。GKS的边际剂量为17 Gy至50%等剂量石灰。GKS治疗8个月后，患者因严重头痛来到急诊室。在脑部MRI上发现广泛的病灶周围水肿，并因出血而增加海绵状畸形的体积。患者接受了短期类固醇治疗。术后15个月，病灶周围水肿完全消失，海绵状血管畸形体积明显减小。
GKS =伽玛刀放射外科，MRI =磁共振成像。
随访MRI病变变化
96个病灶中，78个(81.3%)缩小(图3)，10个(10.4%)保持稳定，8个(8.3%)增大。特别是，在最后一次随访MRI中，“减少”组的78个病变中有28个(35.9%)发现核心完全消失。
图3GKS后脑海绵状血管畸形的体积缩小和稳定。左半偏瘫患者右侧中脑发现6.4 cm3海绵状畸形。GKS的边缘剂量为13Gy按50%等剂量线。连续T2加权磁共振成像显示进行性体积缩小和核心部分闭塞。
伽玛刀放射外科
GKS时，I型病变34例(35.4%)，II型病变58例(60.4%)，III型病变4例(4.2%)。最后一次随访MRI时，I型病变仅2例(2.1%)，II型病变63例(65.6%)，III型病变31例(32.3%)。在GKS后发生出血的16个病变中，GKS时，I型病变9个，II型病变7个，III型病变无。
在96个病变中，发现24个(25%)病变附近有DVA。DVA多见于深部部位(17/24,71%)，如脑干(n = 8)、小脑蒂(n = 4)、基底节区(n = 3)和丘脑(n = 2)，其中DVA相关病变仅2例(8.7%)出现出血。
出血的危险因素
分析年龄、性别、体位(脑干vs非脑干)、GKS治疗前出血史、DVA、基于Zabramski分类的MRI分型(I型或非I型)、初诊后GKS发生时间、GTV等不同变量对出血发作的影响，找出有统计学意义的危险因素。由于剂量与位置的关系，剂量未作为一个因素纳入分析。cox回归分析中，既往出血史(风险比[HR]， 8.38;95%置信区间[CI]， 1.07-65.88;P = 0.043)，脑干部位(HR, 3.10;95% ci, 1.26-7.64;P = 0.014)，差异有统计学意义。年龄(P = 0.917)、性别(P = 0.825)、DVA (P = 0.386)、MRI分型(P = 0.590)、初诊GKS时间(P = 0.44)、GTV (P = 0.783)与出血发作无显著关系(补充表2)。
讨论：
有几篇论文报道了GKS治疗CCM的结果，平均随访时间在5年左右(表2)。大多数论文的逻辑结构都是通过比较治疗前后出血率来证明GKS治疗的有效性。GKS前的AHR从2%到30%以上不等(表2)，取决于如何定义随访期。部分文献将GKS治疗前随访期定义为出生至GKS发生时间，而包括本研究在内的其他文献将其定义为首次出现症状出血至GKS发生时间。这一差异导致了论文间GKS治疗前AHR的显著差异。确定CCM的发病日期具有挑战性，因为它是一种先天性疾病、或可以从头发展，因此几乎不可能确定疾病何时开始。为了与我们之前发表的论文一致并确保一致性，我们将GKS前的观察期定义为从第一次有症状的出血到GKS治疗，这是本研究中观察到的较高出血率的原因。GKS治疗后，AHR逐渐下降至约0.16%至4.4%(表2)。
表2所有CCM和脑干CM的文献综述。
我们之前在2002年报道了GKS治疗CCM的结果，表明GKS治疗后CCM的AHR可以从35.5%下降到1.5%，平均随访时间为3.2年2018年，我们发现症状性脑干CM的AHR在GKS治疗5年后从40.06%降至1.48%，5年后降至4.64%，平均随访时间为9.31年。本研究随访时间最长，GKS治疗CCM后平均随访14年。与我们之前2018年对脑干病变的研究相比，本研究显示GKS治疗后出血发生率略高(表2)。这可能是由于复发性出血患者更有可能被纳入这项长期研究，这可能存在自我选择偏差。这一趋势与补充图1的结果一致。具体来说，随访超过10年的患者比随访不到10年的患者表现出更高的GKS治疗前出血率。因此，GKS治疗前出血率较高的组可能也表现出较高的GKS治疗后出血率，这似乎是影响患者长期随访的重要因素。换句话说，反复出血风险显著影响患者生活质量的患者往往具有较高的随访依从性。目前的研究也表明，在超过10年的随访中出血率略有增加。这可能是由于计算随访时间不足，而不是表明出血率的实际增加。
考虑到出血的时间聚类，即在初次出血后2-3年内出血发作频繁的趋势，随后未经治疗的CCM出血率逐渐降低，可以将GKS治疗后出血率随时间的降低归因于CCM的自然过程。因此，以往研究中比较GKS治疗出血前后发生率的逻辑可能在说服力方面面临挑战。有关CCM自然史的研究报告AHR约为0.25-6%。2,21,26,27由于有症状病变的进袭性与无症状病变的进袭性不同，将它们分组在一起并不能提供总体出血率的信息。
Taslimi 等在2016年发表了25项CCM自然病程研究的荟萃分析结果。他们根据部位(脑干vs.其他部位)和既往出血史(出血vs.再出血)对每个病变进行分类。他们还将出血定义为有症状的出血的放射影像学证据。非脑干病变的AHR为0.3%，脑干病变为2.8%。非脑干病变年再出血率为6.3%，脑干病变年再出血率为32.3%。采用与Taslimi等相同的计算方法，本研究脑干病变AHR为0%，非脑干病变AHR为0.27%。非脑干病变的年再出血率为1.1%，脑干病变为4.9%。年度再出血率在非脑干(观察6.3% vs. GKS 1.1%)和脑干部位(观察32.3% vs. GKS 4.9%)均有显著差异(表3)。这些结果表明，至少对于有出血史和脑干部位的病变，应更积极地考虑GKS，这与我们的研究结果相一致。
表3。基于部位和既往出血史的出血率和再出血率。
无症状出血的病变可能被低估与常规随访方案。另一方面，脑干出血(与神经功能障碍有关)则更容易被发现。因此，在本研究中基于症状性出血计算AHR时，预计脑干病变的AHR会高于整体AHR。然而，脑干病变较高的“症状性”出血率并不等于脑干病变比其他病变更容易出血。将其解释为检测偏差可能更合理。
既往研究的症状性ARE总体发生率为2.4% - 27.3%，脑干部位发生率为0% -16.7%(表2)。我们的患者中有6.3% (n = 5)出现症状性ARE。众所周知，GKS剂量越大，CCM体积越大，会增加ARE的风险。然而，在我们的研究中，病变体积(P = 0.019)可能是比GKS剂量更重要的因素。有趣的是，病灶周围水肿越广泛，恢复得越快，通常在6个月内，而平均消退期为一年。CCM本身的大小也显著缩小(图2)。虽然纤维蛋白样坏死、内皮细胞破坏、明显纤维化和硬化症是GKS的主要组织病理学表现，但仅这些表现可能无法完全解释病灶周围水肿发生后一年内发生的快速动态体积缩小。而GKS释放的血管内皮生长因子可能在解释这一现象中起重要作用。然而，这需要进一步的调查。
比较GKS和最后一次随访的MRI图像，大多数(81.3%)病变显示核心体积减少，与我们之前关于脑干CM的文章(71.1%)一致。有趣的是，28个病灶表现为核心部分完全闭塞，根据Zabramski的分类，表明它们演变为III型病变。
正如在其他研究中所指出的，病变已经变成III型，通常表现出非常稳定的病程。在我们的研究中，I型或II型病变变为III型后未观察到额外出血。虽然CCM的“治愈”概念尚不明确，但将MRI显示的核心样III型病变血管通道完全消失作为治愈的一个方面可能是合理的。
本回顾性研究在单中心进行，随访期超过10年，可能存在选择偏倚。排除随访期少于10年的病例，这可能会对10年期间的出血率产生偏倚。然而，偏倚对10年以上的出血率没有影响，这也是本文研究的重点。由于GKS的干预，GKS前随访时间较短，这固有地导致GKS前AHR过高。在统计分析中单独纳入多个病变也可能影响结果。然而，通过对GKS治疗CCM有效性的10年以上随访结果的报告，我们为理解GKS的长期结果提供了进一步的线索。
结论:
GKS治疗CCM远期疗效良好。对CCM（特别是当既往有出血史和脑干位置时）应考虑GKS治疗。
GKS治疗CCM的长期疗效良好。推荐GKS用于治疗CCM（特别是有既往出血史和脑干部位的CCM亚组）。
