《Journal of Neurooncology》杂志 2023 年8月 8日在线发表加拿大Paola A Jablonska , Thiago Muniz , Mauricio Ribeiro , 等撰写的《
。Toxicity and outcomes of melanoma brain metastases treated with stereotactic radiosurgery: the risk of subsequent symptomatic intralesional hemorrhage exceeds that of radiation necrosis》（doi: 10.1007/s11060-023-04404-5. ）。
目的:
我们旨在评估立体定向放射外科(SRS)联合或不联合免疫治疗(IO)治疗黑色素瘤脑转移(MBM)患者的结果和毒性模式。
在过去十年中，由于有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂、免疫检查点抑制剂的应用，以及手术和放疗的进展，转移性黑色素瘤的生存率显著提高。然而，黑色素瘤脑转移瘤(MBM)仍然是致死致残率的重要原因。大约三分之一的黑色素瘤患者在出现转移时被诊断为MBM，尽管与其他转移部位相比，大多数MBM发生在疾病进展晚期。一组黑色素瘤患者(10%)在没有颅外转移的情况下被诊断为中枢神经系统疾病。
目前的MBM管理需要多学科的方法。来自随机ABC和Checkmate 204试验的成熟数据表明，仅接受免疫治疗(IO)的无症状患者的持久颅内无进展生存期(PFS)。立体定向放射外科(SRS)仍然是治疗4个脑转移瘤的标准，但越来越多地用于治疗10-15个脑转移瘤，有证据表明SRS和IO之间的协同作用可以改善颅内控制，尽管一些报道也表明IO增强了SRS相关的毒性。症状性放射性坏死(RN)是SRS的一个重要不良反应，严重影响患者的生活质量。然而，MBM也有症状性出血的风险。关于SRS联合或不联合IO后局部出血(IH)风险的数据有限。考虑到MBM治疗的复杂性以及描述SRS和IO相互作用的数据的稀缺性，我们试图分析在我们中心在有或没有IO的情况下接受SRS治疗的患者的结果。
方法:
从前瞻性注册表中，我们回顾了2008年至2021年间在我们中心接受单次伽玛刀SRS治疗的MBM患者。我们记录了在SRS治疗之前、期间和之后进行的所有全身治疗(化疗、靶向治疗或免疫治疗)。既往有过脑部手术的患者被排除在外。我们记录了SRS治疗后的不良事件，包括病灶内出血(IH)、放射性坏死(RN)和局部失效(LF)，以及颅外疾病状态。采用累积发生率函数和Kaplan-Meier法确定远处脑失效(DBF)、颅外无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
患者使用伽玛刀4C、Perfexion或ICON型放射外科单元(Elekta AB)进行治疗。更新的MRI(钆增强T1加权和T2加权成像序列)和头部CT用于靶区勾画和计划。对于基于头架的SRS，不应用PTV，而对于无框架的ICON SRS，从GTV创建1mm外扩来定义PTV。最低覆盖率为0.98(98%)。前额叶、初级运动、边缘、视觉或初级体感皮层、Wernicke区或 Broca区 的4cc或更小的病变，处方以21Gy，而如果直径大于1cm，则单次分割15Gy，所有脑干病变均处方以15Gy，而“非重要功能区”脑肿瘤则根据病变大小分别为15Gy、18Gy或≥21Gy。在重要功能区，如果剂量降至15Gy，则确保处方达到60%等剂量线或更低。所有SRS计划都由一个多学科团队(两名物理学家、一名放射肿瘤学家和一名神经外科医生)评估、评估和批准。报告伽玛刀SRS治疗参数时采用标准术语。SRS与IO或其他全身治疗同时进行，还是在SRS前后暂停几天到一周的全身治疗，是由医疗和放射肿瘤学团队根据自己的喜好做出的决定，没有明确的临床标准。所有患者的治疗建议都是通过多学科会议和诊所提出的。SRS后，所有患者在我们的多学科BM诊所进行随访。MRI和临床随访检查每3个月进行一次，除非有早期影像学或临床评估的需要。此外，在每次临床预约之前，在多学科会议期间评估临床和影像学数据以评估治疗反应，然后将其记录在前瞻性注册数据库中。
结果:
我们的分析包括165例患者接受SRS治疗的570个MBM。接受IO治疗的患者中位OS为1.41年，未接受IO治疗的患者中位OS为0.79年(p = 0.04)。伊匹单抗单药治疗是最常见的IO方案(30%)。在没有IO的情况下，症状性(2 +级)RN的累积发生率在24个月时为3%，并且与IO的类型或时间保持不变。未接受全身治疗的患者在SRS治疗后1年和2年时的g2 + IH发生率为19%，而接受全身治疗的患者在1年和2年时的发生率为7% (HR: 0.33, 95% CI 0.11-0.98;P = 0.046)。总的来说，时间和IO类型都与DBF、OS或LF的发生率无关。在接受IO治疗的患者中，达到颅外PFS的中位时间为5.4个月(95% IC为3.2 - 9.1)。
讨论：
在这项研究中，我们报告了单独使用SRS或与全身治疗联合使用SRS后MBM病变和患者特异性结果的发生率。我们观察到与SRS后g2+RN或LF事件相比，SRS后g2+IH事件的发生率较高。与单独SRS相比，SRS+IO治疗的病变IH率较低。对于没有颅外疾病的患者，单独的SRS是我们机构以前的标准治疗。我们没有发现IO给药与LF或g2+RN之间的关联。
MBM的结果
先前的研究表明，与IO相关的SRS递送时机可能会影响治疗反应。Yi AN等人发表的一项研究表明，伊匹单抗治疗5.5个月内接受SRS治疗的MBM患者颅内控制率有所提高。Chen等的一项研究评估了非小细胞肺癌、肾癌和黑色素瘤(27%)患者在SRS治疗BM 2周内使用ipilimumab（伊匹单抗）和nivolumab（纳武单抗）的治疗效果。同时治疗组的中位OS为24.7个月，而非同时治疗组的中位OS为14.1个月，单独SRS治疗组的中位OS为12.9个月。另一项研究比较了伊匹单抗治疗前后同时接受SRS治疗的MBM患者的OS(1年OS分别为65% vs 56% vs 40%;P = 0.008)。这些研究中OS的改善被认为是由于颅内进展率和神经死亡率的降低。Acharya等人报道SRS联合IO术后1年的颅内远处控制率为60%，而单独SRS治疗为11%。同样，Murphy等报道了同时接受SRS联合IO治疗的患者颅内PFS延长，分别为19个月和3.4个月(p<0.0001)。尚不清楚这种相互作用的潜在机制，但之前有假设认为，以每组分割高剂量放射可能增加肿瘤免疫原性，并产生“原位疫苗接种”效应[The potential mechanism of this interaction is unclear, though, it has been previously hypothesized that radiation delivered at high dose per fraction may increase tumor immunogenicity and generate an “in situ vaccination” efect ]。单独放疗已被证明可以触发有效的免疫介导的抗肿瘤作用，而已经证明抗PD1或抗CTLA4药物的中枢神经系统的活性，可能是通过恢复免疫抑制的大脑微环境。因此，有人假设SRS可能与IO刺激的免疫反应协同作用。然而，与其他未能重现这些发现的研究一致，在我们的分析中，相对于SRS的特定IO类型或时机对DBF没有影响。直接比较描述时机和IO类型对SRS治疗结果的影响的文献的困难以及合理的理由将在后面描述。
我们确实发现了经IO治疗的患者颅外疾病控制与较低DBF发生率之间的相关性(补充图1)，与先前的报道一致。此外，有g2+免疫相关全身不良事件的患者也经历了较低的DBF发生率。一些研究已经证明免疫相关系统不良事件的发生与IO的颅外疾病控制呈正相关。因此，我们的发现是假设，未来的研究可能会进一步探索IO诱导的免疫激活在预防新MBM发展中的潜在作用。
IO联合SRS的毒性
由于大多是回顾性数据，关于症状分级和单个患者与单个病变分类的报告标准不一致，放射技术、肿瘤组织学和IO类型的异质性，以及区分RN和LF的固有挑战，因此IO联合SRS的风险特征仍然很差。我们的研究重点是有症状的(2级或以上)RN和IH，它们在RN和IH事件总数中所占的比例较小，但更重要。
IH是与MBM治疗相关的重要毒性。MBM引发IH的风险似乎与肿瘤体积、未成熟血管密度和黑色素瘤源性血管生成细胞因子的表达有关。最近的一项荟萃分析描述了SRS和IO联合治疗肺癌、黑色素瘤、乳腺癌和肾细胞癌BM的结果，18-28%的患者出现轻度至中度出血。Matsunaga等人报道SRS治疗后3个月MBM的IH率为25%。Diao等的一项研究报道，在接受SRS治疗的患者中，同时使用、非同时使用或不使用伊匹单抗的IH发生率分别为32%、24%和14% (p =0.01)。然而，只有5%的这些事件是有症状的，它们与时间或使用IO无关。在我们的分析中，我们没有发现IO时间和g2+IH之间的关联。我们确实发现，与单独SRS相比，联合IO与降低IH率相关。显然，这不是改善DBF或局部控制的结果，因为这两种结果都没有受到显著影响。这一发现支持添加IO可能降低MBM中g2+IH的假设。此外，这表明接受IO和SRS治疗的患者没有更高的毒性风险;相反，他们可能受益于较低的症状性颅内出血率。据我们所知，这项研究首次报道了MBM SRS后g2+IH的发生率以及全身治疗类型和时间的影响。先前分析MBM中IH发生率的研究包括一小部分在SRS之外接受IO的患者，并重点报道出血性MBM治疗后的局部控制率(表2)。值得注意的是，在MBM诊断时，我们的患者没有g2+IH，因为在我们的中心，由于靶体积较大，出现症状性出血的患者通常接受手术或大分割放疗。
高级别RN是一种罕见的SRS毒性，高达10%的MBM患者在SRS治疗后6至24个月发生。鉴于IO与免疫相关不良事件相关，一些研究调查了IO联合SRS治疗MBM是否会增加RN的风险。例如，在Matsunaga等的一项研究中，先前接受过IO的患者发生与辐射相关并发症的比率更高(HR: 3.04;95% CI 1.09-16.31, p = 0.037)。在一项回顾性研究中，Martin等人报道了SRS后症状性RN与IO给药之间的关联。在调整肿瘤组织学后，这种关联在黑色素瘤患者中尤为明显(HR, 4.02;95%CI, 1.17-13.82;P = 0.03)。在我们的研究中，IO类型和时间都与g2 + RN的发生率无关。Lehrer等最近发表的一篇文章。支持我们的研究结果和报告，即同时给药IO和SRS治疗MBM似乎是安全的，症状性RN的发生率为10%。
据我们所知，这是报道SRS和IO后毒性的最大的MBM患者系列之一。德国皮肤肿瘤学合作小组的一份报告报告了380例接受ipilimumab + nivolumab治疗的黑色素瘤患者的结果，这些患者接受了手术或SRS治疗MBM，仅报告了OS率。先前的研究报道了采用SRS治疗的IO患者的RN和其他毒性发生率，包括来自不同原发组织学的BM。最后，Lehrer等的多中心研究。，重点关注SRS联合和不联合免疫检查点抑制剂的RN风险.
报告MBM结果和毒性的挑战
报告MBM结果和SRS/IO相关的颅内毒性涉及我们在本研究分析过程中遇到的几个挑战，这些挑战应该得到承认。如前所述，报告SRS治疗后RN的发生率和风险的不一致使得直接比较现有研究的结果变得困难。这主要是由于以下原因：
1. RN报告是多变的。一些研究报告了任何级别RN的发生率，而像我们这样的研究只报告了症状性RN。低级别RN为影像学改变，无明显临床后遗症。此外，治疗后手术切除病变的神经病理学分析有时显示在残余或复发肿瘤内嵌有坏死区域，我们缺乏确定哪一种过程占主导地位的标准化方法。
2. RN或IH代表与单一MBM治疗相关的不良事件。然而，RN/IH的累积发病率或风险通常以每位患者为基础进行报告。这些结果可能有偏差，因为一些患者接受了多个同步或异时性脑转移的SRS疗程，这增加了他们的风险。
3.系统治疗类型的定义和IO给药的时机各不相同。据我们所知，IO和SRS的“联合”治疗没有既定的定义。也就是说，许多研究采用了相隔四周的定义。尚不完全清楚这背后的生物学解释。在本研究中，我们根据每种IO药物的半衰期对IO时机进行了分类，但是我们认识到这种方法并不标准化，在进行BMdirected therapies和IO的研究时需要有一个一致的分类。我们缺乏对IO暴露引起的生物影响持续时间的了解，以及IO治疗持续时间或IO药物类型对SRS治疗BM的毒性和结果的影响。我们的研究和其他研究包括接受几种不同IO方案治疗的患者。在我们和之前的研究中，另一个显著影响RN风险的变量是SRS治疗的病变的大小和体积，这在回答IO是否对SRS毒性有影响的问题时引入了额外的偏倚。
4. 随访时间的差异。应该承认，本研究中未接受任何IO的患者由于OS减少，随访时间较短。由于IO的使用提高了OS的发生率，接受IO治疗的患者出现晚期毒性(即IH或RN)的风险可能更大。一些研究报告的数据来自随访变化的队列，这增加了解释和比较RN风险数据的复杂性。
我们认识到，在存在上述挑战的情况下，如果没有精心设计的临床试验，评估IO管理是否影响SRS治疗·相关毒性风险可能是不可行的。因此，我们承认我们的研究容易受到混杂因素的影响，其中最重要的是它的回顾性设计。关于IH，目前关于接受SRS治疗的MBM患者出现症状性出血风险的报道有限，以及IO的使用如何影响这种风险的报道有限。由于上述原因，再次表示这些数据仍然具有挑战性。然而，根据本文的分析，症状性IH的风险高于RN。因此，我们的研究结果为临床医生告知接受SRS的MBM患者IH的潜在风险提供了依据，未来的努力应该集中在研究MBM出血倾向的机制以及找到最小化这种风险的潜在策略上。
结论:
接受SRS治疗的MBM患者，无论联合或不联合IO, g2 + IH的风险大于g2 + RN。IH应被视为MBM治疗后的严重不良事件。
在这项相对大型的单机构研究中显示，SRS治疗后IH风险超过g2+RN。SRS和IO联合用药可降低MBM患者SRS治疗后发生g2+IH的风险。该领域的研究人员应该认识到并考虑报告伴有或不伴有并发IO的颅内SRS毒性的挑战。未来的研究应旨在提高这一患者群体中脑不良事件风险报告的一致性。
