超分子化学|柱脲芳烃：甘脲衍生柱芳烃

    南京大学王乐勇教授和澳门大学李升可博士合作报道了采用片段偶联大环化策略，合成了由乙二醇脲和二烷氧基苯单元组成的乙二醇脲拓展柱芳烃（pillarurilarenes: PURA）。二氧基苯部分被二氯脲取代，使得PURA具有极化的平伏键甲基质子，用于衍生化或CH-阴离子结合。柱脲芳烃含有两个甘脲单元和一个甘脲单元的晶体结构表明甘脲单元向内取向，这一结果与¹H核磁共振和密度泛函理论计算结果一致。这项工作为利用非芳烃环扩展柱芳烃奠定了良好的基础。相关研究成果于2024年，以“Pillarurilarenes: GLycoluril-Expanded Pillaraenes”为题发表在Organic Letters（IF=4.9）上。本文的第一作者为南京大学硕士研究生阮超。

    生物受体的高度特异性分子识别通常通过结合腔内和周围功能基团的正交非共价相互作用来实现。设计和合成新型大环化合物以实现仿生分子识别和组装一直推动着大环和超分子化学的发展。目前经典大环主体与不同客体分子的主客体复合主要依赖于疏水腔和附着在门户上的功能基团，这通常被认为是缺乏腔内功能基团以达到与生物受体相当的识别能力。改变构筑单元和修饰空腔边缘已被广泛用于构建新型大环主体以实现所需的分子识别行为。尽管如此，将功能基团引入明确的疏水腔中仍然具有相当大的挑战性。蒋伟教授课题组曾通过使用不同的功能基团作为萘管的连接体，开发出具有不同腔内结合位点的大环萘管。

Figure 1. Crystal parameters, cartoon representations, chemical structures, and calculated potential profiles of(a) methylated P2UR4A and(b) P1UR4A. Crystal parameters and cartoons adjacent to P2UR4A and P1UR4A are the corresponding pillar[6]arene and pillar[5]arene.

图1.（a）甲基化P2UR4A和（b）P1UR4A的晶体参数、卡通表示、化学结构和计算电位曲线。P2UR4A和P1UR4A相邻的晶体参数和卡通是相应的柱[6]和柱[5]芳烃。

随后以2,5-二甲氧基苄胺为起始化合物合成PURA前体，PURA的合成如图2所示。2,5-二甲氧基苄胺与KCNO进行亲核加成反应，生成化合物1的N取代脲，产率为79 %。然后，化合物1与乙二醛缩合形成外消旋化合物2，其中两个1,4-二甲氧基苄基通过亚甲基与甘脲的2位和6位相连，产率为33 %。最初，他们尝试直接使用化合物2进行Friedel-Crafts反应 ^[1]介导的偶联环化。化合物2环化失败可能是由于其未取代的N-H基团优先反应。因此，用两个甲基和两个己基保护两个N−H基团，得到外消旋化合物3a和3b，产率分别为90 %和87 %。在Lewis酸BF₃·Et₂O存在下，化合物3a和3b与多聚甲醛进行偶联环化成功，首次分离出由两个甘脲单元和四个二甲氧基苯基团组成的甲基化和己基化的柱[2]脲[4]芳烃（分别为MeP2UR4A和HexP2UR4A），产率分别为2.8 %和8.7 %。由于化合物3是外消旋混合物，PURA的低产率可能源于部分化合物3二聚体的构型不利于大环化。当在化合物3的环化过程中添加额外的1,4-二烷氧基苯时，成功分离柱[1]脲[4]芳烃（P1UR4A）的PURA类似物支持了这一推测。由一个甘脲单元和四个二甲氧基苯基团组成的甲基化和己基化P1UR4A（分别为 MeP1UR4A和HexP1UR4A）的产率分别为8.1 %和14.8 %。偶联前体和新型大环化合物通过¹H核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance: NMR）、¹³C NMR、高分辨率质谱（High Resolution Mass Spectrometry: HRMS）和单晶X射线（Singlecrystal X-ray Diffraction: SC-XRD）衍射进行了充分表征（如图3和图4所示）。

注释[1]：涉及亲电子取代基的有机偶联反应，该亲电取代基用于将取代基连接到芳香环上。Friedel-Crafts反应的两种主要类型是烷基化和酰化反应。

Figure 2. Synthetic route of P2U4A and P1U4A. DMF = N, N-dimethylformamide.

图2. P2U4A和P1U4A的合成路线。DMF = N,N-二甲基甲酰胺。

Figure 3. ¹H NMR spectra of compound 3, hexylated P2UR4A, and P1UR4A in CDCl₃. Methine protons labeled with asterisks.

图3. 化合物3、己基化P2UR4A和P1UR4A在CDCl₃中的¹H NMR光谱。次甲基质子用星号标记。

Figure 4. Solid-state structures of EA@P2UR4A and EA@P1UR4A. (a) Top-down and side-on views of the space-filling representation of EA@ P2UR4A (pS) and EA@P2UR4A (pR). (b) Side-on view of the two-dimensional (2D) packing mode of EA@P2UR4A and two enantiomers with pS and pR chirality shown in different colors. (c) Top-down and side-on views of the space-filling representation of EA@P1UR4A and top-down view of the 2D packing mode of EA@P1UR4A.

图 4. EA@P2UR4A 和 EA@P1UR4A 的固态结构。(a) EA@ P2UR4A (pS) 和EA@P2UR4A (pR) 空间填充表示的俯视图和侧视图。(b) EA@P2UR4A二维(2D)堆积模式的侧视图以及以不同颜色显示的两种具有pS和pR手性的对映体。(c) EA@P1UR4A 空间填充表示的俯视图和侧视图以及EA@P1UR4A 二维堆积模式的俯视图。

测定了MeP2UR4A和MeP1UR4A的晶体结构参数，并与柱芳烃的晶体结构参数进行了比较（如图1所示）。MeP2UR4A和MeP1UR4A的芳香侧壁直径确定为∼5.8 Å，与柱芳烃的直径相似。由于PURA中甘脲单元的位置倾斜，PURA 的甘脲侧壁直径确定为∼6.1 Å。MeP2UR4A和MeP1UR4A的腔体直径分别估计为5.1 Å和4.3 Å。与柱芳烃相比，PURA的腔体直径的减小可以归因于甘脲的向内取向。有趣的是，从晶体结构中观察到MeP2UR4A和MeP1UR4A在其腔内容纳EA分子，这意味着腔足够大，可以容纳EA形分子（如图4所示）。基于 Hirshfeld分割（Independent gradient model based on Hirshfeld partition: IGMH）分析的独立梯度模型用于验证假设，含有 MeP2UR4A和MeP1UR4A大环的EA图显示这两个物种之间存在多种相互作用，包括腔内的氢键和CH-π相互作用。

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