超分子化学|用于机械笼状分子可控拆装的可裂解大环的通用方法

    目前一些受互锁寡核苷酸、多肽和结蛋白启发的合成体系已经被报道，在这些合成体系中，一个大环通过打破机械键来“打开”一个生物活性物种。然而，到现在为止，每个例子都使用了定制的化学设计。University of Southampton的Stephen M. Goldup教授提出了一种机械笼状结构的通用方法，其中单个大环前体在后期具有多样化的结构，包括一系列触发单元，这些触发单元在响应酶、化学或光化学刺激时控制环的打开。作者还证明了他们的方法适用于其他类型的适合轮烷和索烃形成的大环。这篇文章于2024年以“A Platform Approach to Cleavable Macrocycles for the Controlled Disassembly of Mechanically Caged Molecules”为题，发表于Angewandte Chemie (IF=16.1)上。

    合成机械互锁分子的方法已经在一系列原型应用中得到证明，包括催化，传感，材料和分子机器。这些应用背后的基本原理是，机械键产生了在单个共价子组分中找不到的特性，从普遍但实际上很重要的特性（例如，溶解度的变化）到基本的特性（例如，不寻常的立体化学）。虽然早在1912年就讨论了合成连锁分子，但与许多事物一样，这些概念已经在生物系统中得到应用；在1967年首次观察到链状DNA，与第一个合成链状烷被表征的时间大致相同。后来又鉴定出微霉素J25的螺纹结构，即“套索肽”。在这两种情况下，机械键的作用被认为是通过保护生物分子免受核酸酶和蛋白酶的作用来稳定生物分子。

注[1]：Curtius重排是一类亲核重排反应，反应中，羧酸与叠氮化物作用生成酰基叠氮化物再重排为异氰酸酯，异氰酸酯水解得到少一碳的伯胺，该反应可用于几乎所有羧酸，是制备伯胺的方法之一。

作者最初打算将邻苯乙氨基甲酸酯单元纳入到一个合适的含联吡啶的大环中，正如之前Papot团队所使用的那样对于活性模板，Cu介导的炔叠氮环加成反应（AT-CuAAC）使反应后期进行连接触发单元是可能的。因此，作者用简明Ni介导策略的方法合成了羧酸大环1a。随后与二苯基反应叠氮磷酰（DPPA，方案1a）将1a转化为相应的酰基叠氮化物在苯酚存在下重排生成活化氨基甲酸酯。然后与醇2a反应，得到大环3a。用氟源处理3a，预计会去除触发单元，得到苯胺5a，然后苯胺5a会开环，生成邻醌甲基化物。

Scheme 1. Synthesis by Curtius rearrangement and ring opening of a) first-generation macrocycles 3 based on an established self-immolative motif(carbamoyl aniline bearing an ortho leaving group); b) second-generation cleavable macrocycle 9 containing a carbamoyl hemiaminal ether selfimmolative motif. Reagents and conditions: i. DPPA, NEt₃, PhMe, 80 ℃; ii. 2 a, DMAP, NEt₃, THF, 50 ℃; iii. TBAF (3 equiv.), THF- H₂O (3 :1),37 ℃; iv. 2a, DPPA, K₂CO₃, CH₂Cl₂, rt

Scheme 2. Synthesis of macrocycles 9, their conversion to rotaxanes 14 and their subsequent axle-releasing reactions (Ar = 3, 5-di-^tBu-C₆H₃). Reagents and conditions: i.2, DPPA, K₂CO₃, CH₂Cl₂, rt; ii. CuSO₄, sodium ascorbate, THF-H₂O (10:1), rt, 16 h.

方案2.大环化合物9的合成、其转化为轮烷14以及随后的轴释放反应（Ar=3, 5-di-^tBu-C₆H₃）。试剂和条件：i. 2、DPPA、K₂CO₃, CH₂Cl₂，室温；ii. CuSO₄、抗坏血酸钠、THF-H₂O（10:1），室温，16 h。

然而，3a和相应的轮烷都没有发生明显的开环，LCMS分析仅观察到微量开环产物。相反，用TBAF处理导致快速转化为相应的苯胺（例如5a），该苯胺持续存在并通过对醌甲基4烷基化得到苯取代苯胺7a。这些结果表明，苯胺5a在开环方面具有动力学稳定性，这可能是由于苯胺单元的给电子作用较弱，或者是由于酚酸酯的离去基能力较差。因此，作者合成了大环3b，其中苯胺单元更富电子，并且增加了酚酸单元的离去基能力。令人高兴的是，用TBAF处理3b或相应的轮烷导致开环，使6b和其他开环产物成为主要物种。同时也观察到相应的烷基化副产物7b。

尽管电子激活的大环3b进行了开环，但从应用（仍观察到烷基化苯胺7b）和合成（从商业材料出发的9个线性步骤，总收率为10 %）的角度来看，它都是低效的。因此，作者考虑了其他牺牲连接物，并确定了最近报道的亚甲基烷氧基氨基甲酸酯单元，该单元通过相应的半胺醚进行裂解。因此，作者合成了羧酸大环8，并成功地应用Curtius重排策略获得了大环9a。令人高兴的是，用TBAF处理9a导致大环迅速消失，出现开环产物（例如11）。

Table 1: Summary of the isolated yields for macrocycles 9 and rotaxanes 14, the stimuli they respond to and their observed reactivity.

^[a] Indicates whether cleavage was observed under previously reported conditions (see ESI section S7) for the corresponding trigger.

表1：大环化合物9和轮烷14的分离产量、它们所响应的刺激以及观察到的反应性汇总。

^[a]表示在先前报告的条件下是否观察到相应触发条件的裂解。

Figure 1. a) ¹H NMR (THF-d₈-D₂O [3:1], 500 MHz, 298 K) analysis of the cleavage of rotaxane 14 a: i. rotaxane 14 a (‘is used to signify signals arising from the minor diastereomer); ii. rotaxane 14 a+TBAF(3 equiv.) after 1 h; iii. axle 15 (labels and colors as in Scheme 2,. b)LCMS analysis of the cleavage of rotaxane 14 e: i. rotaxane 14 e; ii. rotaxane 14e+β-galactosidase after 24 h; iii. axle 15. c) Solid state structure of NO₂-derivative of rotaxane 14 g (R = pNO₂- C₆H₄) highlighting the steric crowding caused by the interlocked structure. Colors as in Scheme 2, except O (grey), N (dark blue), H (white).

Scheme 3. a) Synthesis and photochemical cleavage of catenane 17. b)Synthesis and enzymatic leavage of paclitaxel-derived rotaxane 20.Reagents and conditions: i. [Cu(MeCN)₄]PF₆, NⁱPr₂Et, CHCl₃-EtOH(1:1), 60 ℃, 4 h (pseudo high dilution); ii. Irradiation (UVA,λmax=365 nm), CH₃CN-H₂O (9:1), rt; iii. [Cu(MeCN)₄]PF₆, NⁱPr₂Et,CH₂Cl₂, rt, 3 h; iv. β-Galactosidase, phosphate buffer-DMSO (9 :1),37 ℃, 24 h.

方案3. a) 索烃17的合成和光化学裂解。b)紫杉醇衍生的轮烷20的合成和酶促裂解。试剂和条件：i. [Cu(MeCN)₄]PF₆、NⁱPr₂Et、CHCl₃-EtOH（1:1），60℃，4 h（伪高稀释度）；ii.辐射（UVA，λmax=365nm），CH₃CN-H₂O（9:1），室温；iii.[Cu(MeCN)₄]PF₆、NⁱPr₂Et、CH₂Cl₂，室温，3 h；iv. β-半乳糖苷酶，磷酸盐缓冲液-DMSO（9:1），37 ℃，24 h。

羧酸大环8可通过5步合成，起始原料易得，产率合理（总产率为30 %），一步即可转化为氨基甲酸酯大环9，这使其成为开发可裂解大环化合物（用于机械笼状分子）的绝佳方案。为了证明这种方法的强大功能，作者合成了大环化合物9b-f家族，其中包含先前报道的触发单元，可对化学（9b）、光化学（9c、d）和酶（9e、f）刺激作出反应（如方案2所示），所有这些刺激均发生了预期的开环反应（如表1所示）。作者还合成了苄基氨基甲酸酯大环化合物9g，它在化学或光化学刺激下无法开环，在碱性（0.1 M NaOH，24 h）或酸性（0.1 M HCl，24 h）条件下处理后恢复不变，证实了氨基甲酰基半缩醛胺醚单元是稳健的，因此大环化合物9a–f的开环是通过去除触发物质而发生的。

解读感想：