《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》杂志 2024 年10月5日在线发表台北台湾大学医院的Ling-Chen Meng , Yu-Fen Wang , Yi-Ho Young撰写的《第VIII颅神经鞘瘤患者内淋巴积水的MRI检测.Detecting endolymphatic hydrops in patients with cranial nerve VIII schwannoma using hydrops MR examination》(doi: 10.1007/s00405-024-09012-1. )。
目的:
颅神经(CN) VIII神经鞘瘤以前庭神经鞘瘤(VS)为主。这些肿瘤起源于特别是在胶质细胞和雪旺细胞之间交界处的靠近内听道孔的内耳道(IAC)内CN III的前庭支[These tumors originate from the vestibular division of CN III within the internal auditory canal (IAC), near the porus acousticus internus, specifcally at the junction between the glial and Schwann cells.]。罕见的CN VIII神经鞘瘤起源于耳蜗支，称为耳蜗内神经鞘瘤(intracochlear schwannoma, ICS)。大多数耳蜗内神经鞘瘤（ICS）起源于螺旋神经节近端的耳蜗轴（Most ICS arises from the modiolus just proximal to the spiral ganglion.）。在150例CN VIII型神经鞘瘤的颞骨组织病理学研究中，只有3例(2%)被确定为ICS。随着磁共振检查的最新进展，如薄层钆剂增强脉冲序列和重组斜冠状最大强度投影(MIP)图像，越来越多的微小ICS被记录到。
最近，日本名古屋大学Naganawa及其同事开发的一种Hydrops MRI技术使体内内淋巴积水(EH)可视化成为可能。这种新技术采用延迟扫描，在静脉对比剂给药4小时后进行，让对比剂扩散到淋巴管周围。通过从淋巴管周围阳性信号的原始图像中减去阳性内淋巴图像，可以在单一类型的图像中分别显示内淋巴、淋巴管周围和邻近的骨结构。一项对IAC内散发性VS患者颞骨的组织病理学研究显示，22%的患者伴有耳蜗EH。同样，18%的VS患者也可以通过Hydrops MRI识别EH，反映了组织病理学结果。由于静脉对比剂最初在桥小脑角(CPA)和IAC进入并沉淀，随后扩散至淋巴周围，因此，Hydrops MRI可以同时显示IAC/CPA肿瘤和EH的形成。因此，本研究利用VS/ ICS患者的Hydrops MRI监测肿瘤大小，评估EH的伴发性，旨在阐明这些患者Hydrops形成的机制。
本研究利用第VIII颅神经(CN) 神经鞘瘤患者的积水（Hydrops） MRI评估其并发内淋巴积水(endolymphatic hydrops，EH)的情况，旨在阐明此类患者水肿形成的机制。
方法:
选取26例诊断为第VIII颅神经（CN VIII）神经鞘瘤的患者，其中前庭神经鞘瘤24例，耳蜗内神经鞘瘤（ intracochlear schwannoma）2例。15名患者接受了放射外科，11名患者选择了等待扫描方法。所有患者都进行系列内耳测试（ inner ear test battery），随后进行了Hydrops MRI。根据Hydrops MRI结果，6例EH阳性患者(23%)分为A组，其余20例EH阴性患者分为B组。
2022年3月至2024年2月，26例CN VIII神经鞘瘤患者返回大学医院神经内科门诊进行年度随访，其中VS 24例，ICS 2例。15名患者接受了射波刀放射外科，11名患者选择了等待扫描的方法。所有患者均接受内耳测试，包括听力学、颈椎和眼前庭诱发肌原电位(cVEMP和oVEMP)测试和冷热测试，随后进行3T磁共振显像。根据Hydrops MRI上EH的表现将26例患者分为两组。EH阳性患者6例(23%)分为A组，男3例，女3例，平均年龄64±14岁。右耳受累4例，左耳受累2例。4例诊断为VS, 2例诊断为ICS(表1)。20例Hydrops MRI显示EH阴性的患者分为b组，其中男性11例，女性9例，平均年龄59±15岁。所有20例患者均诊断为左、右耳同等受累的VS。两组在年龄、性别比例和侧耳侧度方面无显著差异(p>0.05, Fisher精确或非配对t检验，表1)。排除标准包括并发中耳/内耳感染或异常、噪音创伤、其他后颅窝肿瘤或头部损伤。接受颅内手术的VS/ICS患者也被排除在本队列之外。
本研究经大学医院机构审查委员会(编号:202111060RIND)批准，所有患者均签署知情同意书。
听力和冷热测试
系列内耳测试包括测听(Rion AA67，东京，日本)、cVEMP和oVEMP测试(美国佛罗里达州，迈阿密，智能听力系统，Smart EP 3.90)和冷热测试。纯音平均值(PTA)是由四个频率(500、1000、2000和3000 Hz)计算得出的平均听力阈值。当PTA >25dBHL时为异常听力。
进行了双侧冷热试验。当平均慢相速度(SPV) <7°/s或与每耳SPV之和相比，每耳最大SPV测量值之间的差值>25%时，定义为半规管麻痹（ Canal paresis）。
oVEMP和cVEMP测试
oVEMP和cVEMP试验的详细步骤见其他文献。简而言之，利用额头轻拍来引出oVEMP响应(nI-pI波形)。nI潜伏期>13.0(规范:11.4±0.8)ms者为延迟反应。为了激发cVEMP，受试者需要保持背景肌肉活动> 50µV。至少进行两次运行以检查cVEMP响应的可靠性(p13-n23波形)。p13潜伏期> 17.0 (norm: 14.4±1.3)ms者为延迟反应。
积水磁共振
采用3TMRI机(Magnetom Verio, Siemens, Erlangen, Germany)进行Hydrops MRI。获得用于ICS评估的常规MRI序列，包括静脉注射钆(0.2 ml/kg)的薄层T1加权图像。注射对比剂4小时后，将淋巴周围阳性图像与内淋巴阳性图像相减生成Hydrops MR图像，再将MR池造影相乘生成Hydrops MR图像。两名不知道内耳测试结果的专家对Hydrops磁共振图像进行了解读。如果未能达成协商一致意见，则由第三位专家作出最后决定。Barath等将耳蜗积液分为0、I、II级，Bernaerts等将前庭积液分为0 - III级。
统计方法
两组患者年龄、PTA比较采用非配对t检验。采用Fisher精确检验比较男女比例、临床症状和各项检查的异常率。采用Cochran’s Q检验比较各组内耳试验电池异常率。p值<0.05，差异有统计学意义。
结果:
A组系列内耳试验异常率从听力学(100%)、颈肌前庭诱发肌电位(cervical vestibular-evoked myogenic potential，cVEMP)(83%)、眼诱发电位(ocular VEMP，oVEMP)(67%)到冷热测试（the caloric test）(33%)依次递减。这种下降的顺序与EH患病率从耳蜗(83%)、内耳迷路球囊(50%)到内耳椭圆囊(50%)的递减顺序一致。而B组没有出现这种下降趋势，说明A组和B组没有共同的机制。放疗前平均肿瘤大小为1.91±0.89 cm，放疗后平均间隔6年肿瘤大小明显减小至1.53±0.60 cm。相比之下，在选择等待扫描方法的患者中，肿瘤大小保持不变。
临床表现
A组(EH)临床表现为眩晕6例(100%)，耳鸣5例(83%)，恶心/呕吐3例(50%)，耳胀（ aural fullness）1例(17%)。与B组的患病率(眩晕30%，耳鸣80%，恶心/呕吐15%，耳胀35%)相比，只有眩晕有显著差异(p<0.01, Fisher精确检验，表1)，其他症状无显著差异(p>0.05)。因此，发作性眩晕可能提示VS/ICS患者也有EH。
从最初的治疗到最近的积水MR检查的时间间隔
A组1例患者行射波刀放射外科，5例患者行等待扫描。相比之下，B组14例患者接受了射波刀放射外科(表1)，其余6例患者采用等待扫描方法。两组患者的初始治疗策略比较，差异无统计学意义(p>0.05，表1)。A组患者的初始肿瘤大小为0.77±0.36 cm，显著小于B组患者的1.60±0.90 cm (p=0.03，未配对t检验)。从首次治疗到最近一次水肿MR检查的平均间隔时间，A组为7±6年，B组为6±4年，差异无统计学意义(p>0.05，表1)。
系列内耳测试
A组和B组的听力学异常率(PTA > 25 dB)分别为100%和85%，差异无统计学意义(p>0.05, Fisher精确检验，表2)。但比较A组的PTA(95±20 dB)和B组的PTA(57±27 dB)， A组的听力水平低于B组(p<0.05，非配对t检验)。在A组，cVEMP试验显示5例患者无反应，1例患者反应正常，异常率为83%(5/6)。oVEMP试验显示4例患者无反应，2例患者正常，异常率为67%(4/6)。冷热试验中2例(33%)出现半规管麻痹，4例反应正常。由此可见，A组系列内耳测试异常率从听力测试(100%)、cVEMP测试(83%)、oVEMP测试(67%)到冷热测试(33%)，呈现出明显下降的顺序(p<0.05, Cochran’s Q检验，表2)，与文献报道一致。相比之下，B组分别有16例(80%)、18例(90%)和14例(70%)患者出现cVEMP、oVEMP和冷热测试异常。两组间各项指标的异常率比较差异无统计学意义(p>0.05, Fisher精确检验，表2)。而B组内耳障碍与a组比较无明显下降趋势(p>0.05, Cochran’s Q检验，表2)。
肿瘤大小测量
评估肿瘤控制概率的基础是测量VS中最大通道外直径的顺序变化。在随访期间，由于肿瘤大小增加，有4例患者从等待扫描方法转为放射外科。最后,15例(1从14 A组和B组)接受放射治疗联合在一起比较有11个病人从A组(5和6 B组)选择了一个等待和观察（wait-and-scan）方法(表3)。平均间隔从最初的管理到最新的磁共振6±4年(放射治疗)和8±5年(等待和观察wait-and-scan),显示无意义（non-signifcant）各种(p > 0.05,表3)。意思是放射治疗前肿瘤大小为1.91±0.89厘米,在放疗后6年的平均间隔时间内显著减小至1.53±0.60 cm (p=0.012，配对t检验，表3)。相反，选择等待扫描方法的平均肿瘤大小为0.87±0.30 cm(初始)vs. 0.91±0.41 cm(最新)，显示无显著差异(p>0.05，配对t检验，表3)，可能是因为等待扫描方法在肿瘤大小增加时切换到放射外科。
图1女性，40岁。6)听力测量显示，2018年左耳纯音平均为72 dB的深度感音神经性听力损失。6年后，左侧听力恶化(阴影区)至全聋。右耳，对照。
积水磁共振
在A组，所有4例VS患者的Hydrops MRI均显示耳蜗(75%)、球囊(75%)和椭圆囊(75%)的EH。然而，另外2例ICS患者显示EH仅局限于耳蜗，而保留了球囊和椭圆囊(表4)。综上所述，A组的Hydrops MRI包括耳蜗(83%)，球囊(50%)和椭圆囊(50%)的EH，这与异常率从听力学(100%)，cVEMP测试(83%)到oVEMP测试(67%)的递减顺序一致。图1显示了一名34岁的女性(6号)，她左侧感音神经性听力损失(SNHL)一年。2018年进行的听力测量显示，左耳整体SNHL, PTA为72 dB，而右耳听力正常(图1)。来自钆剂增强T1加权MRI的重构斜冠状MIP图像在耳蜗底转处发现了0.5 cm病变，与ICS相符。考虑到咨询会的情况，她采取了等待和扫描的方法。遗憾的是，由于COVID-19大流行感染，她无法在我们的诊所随访。她的左听力恶化使她于2024年40岁时回到我们的诊所。听力学显示左耳完全聋(图1)，而右耳听力正常。随后，Hydrops MRI显示ICS尺寸稍大(图2b)。此外，在耳蜗处发现了II级EH(图2d)，但保留了左耳的球囊和椭圆囊(病变)。
图2。与图1患者相同。磁共振显影显示左耳耳蜗内神经鞘瘤。T2加权图像显示左侧耳蜗有填充物缺损(箭头);b左耳蜗耳蜗底转处钆剂磁共振成像显示病灶增强(箭头);c右(对照)耳无积水;d左耳耳蜗内淋巴积液(箭头示)。
表1两组临床资料比较。
表2两组系列内耳试验异常率比较。
表3放射外科与等待和扫描入路之间肿瘤大小的测量
表4 A组积水MRI结果。
治疗
A组给予钙通道阻滞剂(Flunarizine氟桂利嗪10 mg /天)和少量镇静剂(Oxazolam奥沙唑仑10 mg, 2次/天)治疗3个月，眩晕得到缓解。B组在不给药的情况下密切随访。
讨论：
CNVIII神经鞘瘤的特点
大多数CN VIII神经鞘瘤起源于前庭支(称为前庭神经鞘瘤VS)，而起源于耳蜗支(称为ICS)的神经鞘瘤极为罕见。组织病理学上，VS起源于神经胶质细胞和雪旺细胞之间的交界处。因此，VS患者的听力损失可归因于肿瘤压迫耳蜗神经或神经传导阻滞理论。相比之下，ICS可能从耳蜗轴生长，占据耳蜗底转（the basal turn），侵蚀IAC，并扩散到前庭。与VS不同，听力损失与ICS的初始大小不成比例，如本病例所示(图1)。尽管ICS仅局限于耳蜗底转(图2b)，但全局SNHL表明耳蜗的所有转都会受到影响。也就是说，不仅基底部的Corti器官受到影响，化学环境的改变也可能阻碍通过内耳液的行波，从而影响整个耳蜗。虽然钆剂增强磁共振成像已成为诊断VS的黄金标准，但它往往无法显示ICS的侵袭，可能是由于其体积小。重新格式化的MIP图像可以详细地显示耳蜗的所有转动，从而可以细致地调查在ICS病例中有多少转动受到影响。
临床表现
颞骨组织病理学研究和Hydrops MR检查均发现VS/ICS患者中伴有EH的发生率为18-22%。因此，有无EH的VS/ICS患者的鉴别值得我们关注。
比较A组(有EH)和B组(没有EH)的临床表现，两组除了发作性眩晕外，内耳症状如听力损失、耳鸣或听觉充盈没有区别。后者表明VS/ICS患者也有EH(表1)。这可能是因为眩晕发作在VS/ICS患者中并不常见;中枢代偿可抑制症状，除非肿瘤因囊性变性、坏死或出血而迅速扩张。
系列内耳测试
虽然两组之间各项内耳测试的异常率没有明显差异(表2)，但A组的PTA比b组差。此外，A组内耳测试电池的异常率从听力学(100%)、cVEMP测试(83%)、oVEMP测试(67%)到冷热测试(33%)的顺序明显下降，表2)。B组系列内耳试验异常率未见下降趋势(表2)。
这进一步支持了A组(有EH)和B组(没有EH)没有共享共同的底层机制。
立体定向放射外科与等待扫描方法
射波刀放射外科现已成为治疗VS的主流，疗效良好。然而，一些VS患者在放射外科治疗后平均间隔3个月出现急性SNHL，可能是由于耳蜗受到直接辐射损伤。考虑到IAC直径在0.2 - 0.8 cm之间，使用8 毫米准直器头盔给量，肿瘤边缘剂量>13 Gy可能对耳蜗神经纤维造成辐射损伤，可能导致急性SNHL。因此，当VS <1.0 cm时，建议采用等待扫描方法，而不是任何干预措施。对于大小在1.0 - 1.45 cm之间的VS，应根据听力情况决定是采用等待扫描方法(听力正常)还是放射外科(听力不正常)。对于大小在1.45至3.0 cm之间的VS，无论患者的听力水平如何，都应进行放射外科。值得注意的是，对中耳道进行放射治疗可以保留听力，而对中耳道进行放射治疗可能导致深度耳聋。因此，如果诊断出ICS，任何干预都应推迟到听力不再功能或肿瘤生长要求切除为止。
在本研究中，放疗后平均间隔6年，VS的肿瘤大小明显减小(表3)，表明放疗对肿瘤控制有有益的作用。相比之下，在等待扫描方法后，肿瘤大小保持不变。这可能是因为在随访期间，一旦肿瘤大小增大，等待扫描的方法就会转换为放射外科。
积水磁共振
A组的积水MRI显示，从耳蜗(83%)、内耳球囊(50%)到内耳椭圆囊(50%，表4)，EH的患病率呈下降趋势，这与从听力学、cVEMP测试到oVEMP测试的异常率下降顺序一致(表2)。通过组织病理学研究，这种下降趋势也与MD供体中积水形成的患病率相似[25]。根据Guild提出的内淋巴纵向流动，内淋巴管和囊是内淋巴流动的终点，是内淋巴吸收发生的地方。肿瘤阻断内淋巴动力可导致水肿形成。此外，VS被认为产生细胞因子，细胞因子的平衡是内耳稳态的关键。此外，内耳液渗透压的增加可能会增加促炎细胞因子并激活免疫细胞。再加上内淋巴囊中离子转运体的减少，体液稳态受损从而诱导EH的形成。
在这项研究中，两例ICS患者表现出局限于耳蜗的EH，保留了囊和耳蜗。由于胼胝体起源于胼胝体，它占据基底部的Corti器官，然后侵蚀胼胝体。因此，随着时间的推移，临床症状从无症状到严重的SNHL不等(图1)。一名MD供体的颞骨组织病理学研究显示，严重的耳蜗EH合并萎缩的覆盖膜，并与Corti器官的细胞合并。此外，最近的研究提供了对被膜的进一步了解，揭示了缺陷蛋白如otogelin和α -tectorin可导致脆弱的被膜。这种情况严重破坏了内淋巴动力学，损害了被膜和立纤毛之间的相互作用。结果，在ICS患者中观察到EH的形成。
然而，在提出的各种机制中，遗传、表观遗传和环境因素的相互作用，加上免疫反应的变化，有助于CN VIII神经鞘瘤的内淋巴积聚和EH的发生。
结论:
建议在每年的随访中对CN VIII型神经鞘瘤患者使用Hydrops MRI，特别是那些经历过发作性眩晕和/或听力恶化的患者。Hydrops MRI不仅可以监测肿瘤大小，还可以检测存在的EH，从而指导治疗决策。
建议在每年的随访中对CN VIII神经鞘瘤患者使用Hydrops MRI，特别是那些经历过发作性眩晕和/或听力恶化的患者。Hydrops MRI不仅可以监测肿瘤大小，还可以检测存在的EH，从而指导治疗决策。在等待扫描期间用于手术干预或立体定向放射外科。
