《Stroke》杂志2024 年3月 26.日在线发表四川大学华西医院、复旦大学华山医院、北京大学国际医院的Junlin Lu , Zongze Li , Hao Deng ,等撰写的《脑干海绵状血管瘤的治疗方式和结果:大型多中心观察队列研究。Treatment Modalities and Outcomes in Brainstem Cavernous Malformations: A Large Multicenter Observational Cohort Study》（doi: 10.1161/STROKEAHA.123.046203.）。
背景:
症状性脑干海绵状血管瘤(BSCMs)由于复发性出血，具有很高的致死致残率，需要积极的治疗。然而，很少有研究比较不同治疗方式对BSCMs的有效性。我们的目的是评估治疗方式与BSCM患者复发性出血和神经预后的关系。
脑干海绵状血管瘤(BSCMs)占所有脑内海绵状血管瘤(CCMs)的11%至30%，主要影响中青年成年人。尽管不常见，但由于其位于脑干内的关键位置和反复出血，经常导致神经功能障碍，因此BSCMs是一个重要的临床问题。在他们的一生中其不同的病程导致一些患者出现多发性出血发作。复发性出血事件可使患者预后恶化并使治疗决策复杂化。平衡出血预防与神经保护，显微手术和立体定向放射外科(SRS)之间的选择变得至关重要。
显微外科手术一直是BSCM的主要治疗方法，直接切除病变以停止出血并缓解神经系统症状。然而，显微手术是有风险的，有些病人由于医疗原因不适合手术。近年来，SRS已成为一种替代治疗方法，利用聚焦辐射靶向病变，诱导血栓形成和纤维化，从而降低复发性出血的风险。SRS在某些病例中显示出令人鼓舞的结果，特别是对于那些被认为需要显微手术的高危患者或脑干深部病变的患者。尽管人们对SRS作为一种替代治疗方式越来越感兴趣，但支持其在预防复发性出血和改善BSCM患者神经功能方面的相对有效性的证据仍然有限且不确定。
由于有症状的BSCS病程具有潜在的进袭性，第二次出血后可考虑手术切除。矛盾的是，考虑到术后新功能障碍的高发生率，单次致残性出血后切除BSCM的治疗指征是不确定的。然而，既往出血史与复发性出血有关。出血事件引发的氧化还原信号和氧化应激的改变间接影响血脑屏障内皮细胞之间的相互联系，导致管腔内皮破裂，基底膜脱落，以及邻近周细胞减少，从而增加复发性出血的风险。此外，CCM显示出与出血倾向的遗传关联这引发了对治疗有症状或先前出过血的BSCMs，采取等待再出血的策略的争论[ The alteration of redox signaling and oxidative stress triggered by a bleeding event indirectly impacts the interconnections between the endothelial cells of the blood-brain barrier, leading to a breach in the luminal endothelium, decollements from the basal lamina, as well as decreased adjoining pericytes, thereby increasing the risk of recurrent hemorrhage.18 Additionally, the CCM demonstrates a genetic association with a hemorrhagic tendency.1]。对于这些患者来说，SRS是否是更好的选择仍然存在争议。
为了解决这些知识空白，我们进行了一项大型多中心观察队列研究，招募了来自不同地理区域和医疗中心的BSCM患者。我们比较了显微手术与SRS治疗患者的预后，重点关注复发出血率和长期神经预后。我们的假设是两种治疗方式均能有效降低BSCM的再出血率，改善神经系统预后，两组间无显著差异。我们还确定了影响治疗决策和结果的患者特征。我们的研究结果旨在为BSCM管理领域提供有价值的见解，并为循证治疗决策提供信息，最终改善患者的预后和生活质量。
方法:
利用中国西南和东南地区人口的观察性登记数据库进行回顾性队列研究。纳入成年BSCM患者，随访时间为2011年3月1日至2023年3月31日。在倾向评分匹配的病例对中，我们比较了显微手术和立体定向放射外科(SRS)的结果，包括人口统计学、病史和病变特征。研究的结局包括复发性出血和预后不良(定义为格拉斯哥结局量表评分，<4[Glasgow Outcome Scale score, <4])。使用Cox模型计算95% CI的绝对比率差异和风险比(HR)。
本研究中所使用的数据可向通讯作者索取。
图1研究参与者的选择过程。
研究设计
本回顾性观察队列研究使用了中国BSCM队列的数据，该队列由中国前3大最好和最大的神经外科中心中的2家建立，即上海华山医院(来自沿海和平原地区)和四川华西医院(来自平原、农村、山区和青藏高原)。因此，这个BSCM队列代表了从东到西的不同收入阶层、不同种族、不同宗教的中国人口。我们研究中使用的数据是从这个观察性注册数据库中提取的，该数据库收集了所有诊断为BSCM的匿名电子病历。这些记录包括人口统计信息、诊断和治疗细节，以及综合成像和随访数据。这一综合数据集为BSCM患者的复发性出血发生率和神经预后提供了见解。中国BSCM队列注册试验数据库在这些地区的广泛覆盖确保了研究样本准确地代表了BSCM患者。以前的研究已经证明了这个数据库的有效性和质量研究方案得到了当地伦理委员会的批准。虽然我们的回顾性观察队列研究涉及患者数据的收集和分析，但由于使用了未识别的既往医疗记录，因此不需要知情同意。本研究按照相关伦理和隐私法规进行，所有患者数据均匿名处理，并在最大程度上保密，以确保符合伦理标准。此外，研究方案已在中国临床试验注册中心正式注册，注册号为ChiCTR2300070907。本研究是按照《流行病学声明中加强观察性研究报告》的规定进行报道的。
参与者
我们进行了一项回顾性队列研究来评估BSCM患者的治疗方式与复发性出血风险以及长期神经预后之间的关系。随访期间的终点事件是接受替代治疗方式和死亡率。所有在2011年3月1日至2023年3月31日期间诊断为BSCM并在参与的医疗机构接受治疗的患者，根据其当前就诊期间接受的治疗，被确定并分为保守治疗、SRS或显微手术组(图S1)。有SRS病史或在其他机构做过显微手术的患者被排除在研究之外。纳入年龄≥18岁，至少有1次影像学检查确认BSCM诊断，并有随访资料的患者构建队列。其他神经系统肿瘤和脑血管疾病患者被排除在研究之外。
步骤
在入院时记录研究人群的基线特征，包括潜在的混杂因素，如人口因素、医疗条件、BSCM相关因素和治疗利用。人口统计学因素包括治疗时的性别和年龄。医疗条件包括离散出血性事件、入院时的表现、其他合并症和格拉斯哥结局量表(GOS)评分测量的神经功能。离散性出血事件被定义为有明确的临床病史，如急性神经功能障碍、突发性头痛或不平衡，并伴有计算机断层扫描和磁共振成像(MRI)显示病灶内或病灶外出血。临床病程进展缓慢的患者，MRI单独使用含铁血黄素或两者联合使用的患者不被认为有出血事件详细资料，如入院日期、治疗日期、出院日期、最后一次随访评估日期、出血事件总数和距离最后一次出血事件的时间间隔。根据诊断BSCM的MRI，每个BSCM的位置和侧面在矢状面分为中脑、桥脑或延髓，在轴向面分为腹侧、外侧或背侧。术前通过T2加权MRI测量从BSCM到脑膜或室管膜表面的大小和深度，分为外生性、浅表性和深部，Zabramski分类、横贯轴向中央点、同时存在发育性静脉异常以及存在多发CCM( The size and depth from the BSCM to pial or ependymal surface was measured on preoperative T2-weighted MRI as exophytic, superficial, or deep.The Zabramski classification, the presence of crossing the axial midpoint,the coexistence of developmental venous anomaly, and the presence of multiple CCMs)也被记录下来。关于显微外科和SRS的详细信息见补充材料的附录S1。本研究使用的评分标准见补充资料附录S2。
控制混淆
为了尽量减少潜在的偏差，我们在研究中使用了倾向评分匹配和匹配权重。显微手术与SRS的倾斜度评分来自一个逻辑回归模型，该模型结合了人口统计学特征(年龄和性别)、既往出血史、术前GOS评分和病变特征(包括Zabramski分类、病变位置、病变侧位、病变大小、病变深度、穿过轴向中央点和存在发育性静脉异常);表S1)。采用不替换倾向评分匹配的最近邻法，对患者进行匹配，匹配容差为0.02，比例为1:1。为了评估两个队列之间的平衡，我们使用了阈值为0.1的绝对标准化平均差异，其中值<0.1表示组间平衡良好我们进一步比较了两种治疗方式与保守治疗的安全性和有效性。考虑到患者被分为3个队列，由于计算强度的原因，多维倾向评分匹配可能会排除许多患者为了克服这一挑战，我们使用匹配权重来确保混合因子分布的平衡。
结局
研究重点关注2个主要结果:BSCM相关的复发出血和预后不良。复发性出血被定义为伴有新的或恶化的神经功能缺损、严重头痛以及相应的BSCM病变内或外出血的影像学证据的症状事件。再出血率通过每1000例患者出血发作次数除以随访时间(年)来计算。最后一次随访时判定预后不良，GOS评分<4为预后不良。出院后3-6个月进行临床随访，每年通过访视或访谈进行随访。放射影像学随访包括MRI检查，显微手术组术后3 - 6个月进行，保守治疗或SRS治理组每年进行一次。复发性出血的随访框架为干预(或保守队列的诊断)至复发性出血或最后一次随访。同样，预后不良的随访框架是从干预(或保守队列的诊断)到最后一次随访。
预先指定的亚组和敏感性分析
匹配队列的预先指定亚组分析，按年龄，性别，GOS评分，Zabramski分类，观察病灶位置、病灶侧位、病灶大小、病灶深度、横贯轴向中央点、发育性静脉异常。采用似然比检验检验Cox模型中显著的乘法相互作用效应。进行了五项敏感性分析。
首先，采用多变量cox -比例风险模型来估计整个队列中研究结果的hr其次，采用分层Cox模型控制匹配队列中的匹配结构。第三，完整的病例分析，排除基线特征值缺失的参与者。第四，我们只纳入随访时间>2年的患者，考虑到SRS被认为在治疗2年后可以有效消除病变。第五，为消除老年患者对神经功能预后的影响，
本分析仅限65岁以下患者。所有统计分析均使用R软件4.0.3 (R Foundation for statistical Computing)进行，显著性水平设为双尾P<0.05。
结果:
在736例确诊BSCM患者中，经排除和倾向评分匹配后，纳入96例(48对配对)患者(平均年龄43.1 [SD, 12.1]岁;50%的女性)。在中位5年随访期间，再出血发生率无显著差异(4.2%[显微手术]vs . 14.6% [SRS]， HR, 3.90 [95% CI, 0.46-32.65];P=0.21)和预后不良(12.5%[显微手术]对8.3% [SRS]， HR, 0.29 [95% CI, 0.08-1.08];P=0.07)。此外，显微手术或SRS与复发性出血的减少相关(HR, 0.09 [95% CI, 0.02-0.39];P = 0.001;Hr, 0.21 [95% ci, 0.07-0.69];P=0.01)。
研究人群和基线特征
2011年3月1日至2023年3月31日，736例BSCM患者在参与医疗机构接受治疗，其中388例成人患者接受显微手术，139例成人患者接受SRS治疗，162例成人患者接受保守治疗。排除失访患者后，确定了512例接受不同治疗的患者，其中显微手术患者70例，SRS患者44例，保守治疗患者65例(图1；表S1)。常见的症状包括局灶性神经功能缺损（54.3%,278/512）、神经性疼痛（33.6%,172/512）、运动功能缺损（34.2%,175/512）、感觉功能缺损（48.6%,249/512）、共济失调/节律障碍/震颤（23.2%,119/512）和认知功能缺损（17.5%,16/512）。局灶性神经功能缺损如图S2所示。病变特征的缺失数据比例从0.8%到1.8%不等。
倾向评分匹配后，96名参与者被纳入匹配队列，其中48名在显微外科队列，48名在SRS队列。倾向评分匹配前后受试者的基线特征见表1。匹配后，两组患者在所有观察到的特征上都具有可比性，大多数绝对标准化平均差异不超过0.1。配对组主要由中年人组成，其中75%以上有出血史。几乎所有患者在干预前都表现出良好的神经功能。关于病变特征，大多数BSCMs是外生性的，位于脑桥和背侧。此外，表S2给出了3个不同治疗队列在匹配权重前后的基线特征。尽管体重匹配，但先前出血事件的差异仍然存在，特别是在显微手术队列中。
表1。倾向评分匹配前后放射外科和显微外科队列的基线特征
治疗方式与不良结果的关联
图2显示了匹配队列中的Kaplan-Meier图。在随访期间（中位5年，四分位数范围[2-8]），与SRS治疗患者相比，接受显微手术的患者复发出血的风险并没有显著降低（P=0.21），预后不良的风险也没有显著提高（P=0.07）。与显微手术相比，SRS与复发性出血的高风险无显著相关性(29.74 [SRS] vs 15.65[显微手术]/ 1000人年；HR, 3.90 [95% CI, 0.46-32.65]；绝对比率差异为14.08 [95% CI, - 11.87至40.02]/ 1000人-年)，预后不良风险较低(12.63 [SRS] vs . 31.29[显微手术]/ 1000人-年；HR, 0.29 [95%CI, 0.08-1.08]；绝对比率差为每1000人年18.63 [95% CI,−8.88 - 46.14]；表2).出血复发率（P=0.20）和预后不良率（P=0.05）均符合比例风险假设，提示风险随时间变化一致，无明显的时间依赖性。
图2。匹配队列的累积发病率图。Kaplan-Meier累积发生率图：匹配队列随访期间(A)复发性出血和(B)预后不良。
表2。匹配队列随访期间3个研究结果的事件计数、发病率、绝对率差异和校正风险比
亚组和敏感性分析
该研究还评估了与保守治疗相比，显微手术和SRS与复发性出血和不良预后的关系（表S3）。在所有模型中，与保守治疗相比，显微手术和SRS在减少BSCM患者复发性出血发生率方面均显示出显著的效果。亚组分析显示，治疗方式与年龄、性别、GOS评分、Zabramski分级、病变位置、病变侧、病变大小、病变深度、跨轴中点、是否存在发育性静脉异常等因素在出血复发风险（图3A）和预后不良（图3B）方面无显著相互作用。敏感性分析结果一致表明，显微手术组和SRS组患者在复发性出血发生率和不良预后方面无显著差异（表S4）。
图3。与出血和预后的亚组关联。显微手术与立体定向放射外科与(A)复发性出血和(B)预后不良的亚组特异性关联。DVA提示发育性静脉异常；和GOS，格拉斯哥结果量表。讨论：
在本研究中，我们研究了不同的治疗方法，特别是显微手术和SRS，与保守治疗相比，对BSCM患者复发出血和预后不良的影响。我们的研究结果证明了显微手术和SRS在减少复发性出血和改善患者预后方面的有效性。值得注意的是，我们发现两种治疗方式在配对组中没有显著差异。这些结果在不同的亚组和敏感性分析中保持稳定和可靠。
尽管解剖学研究和手术技术的进步导致手术发病率的下降，但BSCM的显微手术仍远不是一块蛋糕。目前关于BSCM的研究多为显微外科治疗的探索和神经外科医生的个人经验汇编。目前缺乏一种普遍认可的治疗方案。根据目前的CCM指南，对无症状CCM，特别是脑干内的CCM，由于术后早期死亡率、发病率和生活质量影响的潜在较高风险，不建议手术切除。只有在第二次出现有症状性出血后才可考虑手术切除。因此，中国BSCM队列和其他已发表的关于BSCM患者接受显微手术的研究中，都经历了至少一次出血发作。关于SRS，对于有症状性出血史的孤立CCM病变，在关键区域CCM手术风险高得不可接受的情况下，SRS可能是一种合理的替代方案。Niranjan等提出的关于SRS治疗CCM的指南也提倡对有出血史和手术进入困难的患者进行SRS治疗。
因此，通常建议在最初发现有症状的BSCM时进行观察。然而，BSCM发生复发性出血，这些重复出血可导致额外的发病率。因此，问题出现了:患者是否应该等待另一次出血事件的发生?我们之前的研究结果表明并非如此，大约30%的患者在第二次出血后出现了严重的神经功能障碍。由于预测下一次出血发作的时间是具有挑战性的，等待下一次出血可能会使患者面临进一步的神经损伤和并发症。即使随后进行显微手术切除，长期神经功能仍未得到改善。此外，BSCM的定位可能成为显微手术的障碍。先进的神经导航系统可以提供有价值的帮助，因此可以通过跨安全进入区方法进入深度嵌入的BSCM病变，从而避免致永久性残疾区域。然而，即使在先进医疗设备的帮助下，安全、完整地切除位于深部和腹侧的BSCM仍然是一项极其困难的任务。
在中位5年随访期间，我们的研究显示SRS治疗在降低复发性出血风险方面的疗效与之前的荟萃分析一致，验证了其作为一种可行治疗方法的潜力。尽管由于大约2年的闭塞期和长期有效性的不确定性而有所保留，我们的研究结果提供了一些保证。然而，25%(177/689)的初始队列在随访中丢失。因此，我们在表S1中比较了失访患者和纳入研究的患者的基线特征。除了失访队列中接受保守治疗的患者比例较高外，与本研究相关的其他基线特征均无显著差异，提示本研究的失访是随机发生的。另一方面，SRS边缘剂量的增加与放射性改变的危险有关。由于BSCM相关的小体积和血流缓慢，使用相对低的边缘剂量的SRS可以是一种安全有效的治疗BSCM的方法。一项包含来自14项研究的576名患者的荟萃分析显示，与平均边缘剂量>13 Gy的患者相比，平均边缘剂量≤13 Gy的患者在统计学上显著减少了症状性放射性改变的发生。另一项研究报告称，在病变边缘使用15至16.2 Gy的平均辐射剂量可导致低辐射诱导并发症发生率和充分的出血控制。在我们的队列中，SRS边缘剂量落在目前公认的安全剂量范围内，并且SRS后没有发生放射性改变，为SRS治疗BSCM的安全性提供了支持证据。
目前的BSCM治疗前景呈现出显微外科和SRS之间的动态相互作用，各自具有独特的优势。因此，在我们的队列中，接受不同治疗的患者的基线特征有相当大的差异。为了减轻这种情况，我们在研究设计中非常小心，通过实施稳健的统计调整和使用倾向评分匹配来创建可比较的组。然而，通过倾向评分匹配获得的研究队列并不能完全代表BSCM患者的全部人群。有趣的是，匹配的队列具有上述“等待另一次出血”患者的特征，使我们的研究数据对治疗决策和增强对这些模式的理解具有宝贵的价值。此外，根据Garcia等人提出的神经预后预测系统，最匹配的队列参与者由于良好的病变特征，手术风险较低。然而，显微手术组的预后不良患者比例仍高于SRS组。这种差异可能是由于因为出血增加了病灶定位的难度，小型出血性BSCM的显微手术比SRS的并发症要多。因此，在这些情况下，SRS治疗是一种比显微手术更安全的选择。此外，在敏感性和亚组分析中，显微手术和SRS治疗BSCM在再出血发生率和不良神经功能结局方面没有统计学差异，这加强了我们研究结果的稳健性，确保了可靠性和有效性。
这项研究有几个局限性。首先，显微外科手术和SRS针对的患者群体的差异可能会影响研究结果。例如，显微手术通常被用于先前有出血的患者，这可能会导致匹配前神经功能恶化。然而，当分析有或没有先前出血的患者时，结果保持一致，表明这种选择偏差的影响很小。其次，尽管倾向得分匹配成功，但未测量的混杂因素仍可能影响估计。第三，在解释显微手术与不良预后之间的关系时需要谨慎。选择显微手术作为即时治疗的决定可能受到BSCM的关键性质的影响，例如大的病变导致明显的肿块占位效应和短时间内复发性出血，这有助于观察到的关联。第四，该研究缺乏关于不良预后原因的具体信息，这限制了评估BSCM治疗对预后的直接影响。第五，某些神经功能指标可能不能被GOS评分完全捕获，一些潜在的额外评估措施，如神经心理测试、生活质量评估和特定症状评估，可能在未来的研究中有价值。此外，对于治疗前已存在神经功能障碍的患者，及时实施有效的康复措施对于神经功能的长期预后至关重要。干预后患者的恢复和康复措施在很大程度上仍然未知。然而，任何潜在的低估和不坚持康复很可能同样影响两个治疗组。最后，由于PSM丢弃了不匹配的观察结果，并解决了潜在的阳性违规，以换取统计效率的损失，因此导致了较宽的HR。然而，为了解决PSM后有限样本量导致的潜在负面结果的担忧，我们进行了敏感性分析，得出了一致的结果。因此，本研究保持足够的统计能力来检测有意义的效应。
结论:
总之，我们的研究为BSCM患者的治疗方式提供了有价值的见解。显微手术和SRS在复发性出血和不良预后方面表现出相似的结果。然而，考虑到残留混淆的可能性，对研究结果应谨慎解释。
在本研究中，显微手术和SRS治疗BSCM都是安全有效的，在复发性出血和预后不良方面表现出相当的效果。然而，由于潜在的残留混淆，应谨慎解释。
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