《Journal of Neurooncology》杂志2023 年1月12日在线发表美国Zachary S Mayo, Ahmed Halima , James R Broughman ,等撰写的《放射性坏死或肿瘤进展?脑放射性坏死的影像学诊断方法综述。Radiation necrosis or tumor progression? A review of the radiographic modalities used in the diagnosis of cerebral radiation necrosis》（doi: 10.1007/s11060-022-04225-y. ）。
目的:
脑放射性坏死是放射治疗的并发症，可在放射治疗后数月至数年出现。在标准磁共振成像(MRI)上区分放射性坏死与肿瘤进展通常是困难的，可能需要先进的成像技术来做出准确的诊断。这篇文章的目的是回顾用于区分脑转移瘤放射治疗后肿瘤进展的放射坏死的成像方式。
方法:
我们对用于诊断放射性坏死的影像学方法的文献进行了回顾。
结果:
区分放射性坏死与肿瘤进展仍然是一个诊断挑战，通常需要先进的成像方法来做出明确的诊断。如果常规成像后诊断不确定性仍然存在，则可以使用灌注MRI、磁共振波谱(MRS)、正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射波谱(SPECT)和放射影像组学的多模态诊断方法来改善诊断。
结论:
有几种影像学检查方法可以帮助诊断放射性坏死。未来的研究需要发展先进的成像技术。
引言
脑放射性坏死是脑部照射的晚期并发症，经SRS治疗后，据报道其发生率约为25%。放射性坏死(RN)可在常规分割放疗或立体定向放射外科(SRS)治疗后数月至数年出现，通常与常规影像学上的肿瘤进展(TP)难以区分。这两种诊断的表现范围从监测磁共振成像(MRI)上新发现的无症状颅内增强到显著的神经功能障碍，造成了诊断困境。症状因部位而异，但可出现头痛、恶心、嗜睡、癫痫等颅内压升高的广泛性症状。在区分放射性坏死与肿瘤进展时，应考虑与放射性坏死相关的危险因素，尽管目前尚无明确的诊断方法。
与放射性坏死风险增加相关的因素通常包括治疗体积、剂量分配计划、既往脑部放疗、放射致敏化疗、肿瘤位置和组织学。随着文献的不断发展，也有越来越多的证据支持SRS联合免疫治疗后RN的风险增加。诊断放射性坏死的金标准是病理组织评估；然而，考虑到获取组织的潜在并发症，这种手术并不常见。正因为如此，先进的成像技术，如灌注加权MRI、磁共振波谱(MRS)和正电子发射断层扫描(PET)越来越频繁地用于RN的诊断工作(表1)。也可以在活检后使用微创技术，如激光诱导热疗(LITT)，这样有助于诊断。随着靶向全身治疗和免疫治疗的不断发展，癌症患者的生存时间越来越长，放射性坏死的发生率可能会增加。这凸显了理解和改进诊断工具的必要性。我们试图提供用于诊断脑放射性坏死的放射学方法的综述，重点是脑转移瘤的评估。
放射影像学研究
磁共振成像(MRI)
MRI是用于监测放射治疗后转移性脑肿瘤的标准神经成像测试。常规MRI广泛可用，并提供了良好的空间和解剖细节。多个序列作为标准MRI方案的一部分进行，在监视成像中最常用的序列包括T1加权平扫和对比增强以及T2/FLAIR (液体衰减反转恢复)。T1增强表明血脑屏障被破坏，T2/FLAIR信号升高表示血管源性水肿。这些发现在RN（放射性坏死）中常见，但遗憾的是无特异性，也可能在TP（肿瘤进展）中发现。MRI上对RN的描述包括“肥皂泡、切好的青椒或瑞士奶酪”，但这些表象的阳性预测价值较差。通过使用常规MRI序列，提出了几种方法来帮助诊断RN。例如，病变商(LQ)，即T2加权成像上低信号肿瘤结节与T1加权成像上全增强的比值，最初被发现是常规MRI上鉴别RN与TP的一种很有前景的工具。LQ<0.3,诊断RN的敏感性为80%，特异性为96%，而LQ>0.6诊断复发性肿瘤的敏感性为100%，特异性为32%。然而，这项研究被重复了，结果没有得到验证。
另一种方法是T1/T2匹配，比较T1加权成像上增强体积与T2加权成像上低信号病灶边界的重叠。与T1对比边缘相比，缺乏定义的T2加权边缘被定义为T1/T2不匹配。在68例SRS治疗后中位7个月切除转移病灶的患者中，作者发现T1/T2错配与RN相关，敏感性为83%，特异性为91%。Wagner等对31例接受SRS治疗脑转移瘤的患者进行了对比增强。治疗后2、15和55分钟常规MRI上的病变形态随时间变化的评估。所有的放射性坏死患者在15分钟- 55分钟扫描的减影成像中显示了一个无增强强化的内部区域，而所有的进展性肿瘤都有增强的成分。虽然上述方法在常规MRI上提出了区分RN和TP的工具，但实际临床应用有限，在实践中很少使用。
如果复查T1和t2加权成像后仍不确定，可采用弥散加权成像(DWI)伴表观扩散系数(ADC)。这是一种常用的MRI序列，可以测量组织中水分子的随机运动。高细胞性组织，如复发性肿瘤，由于水分子运动相对受限，ADC值较低，而放射性坏死的ADC值较高。例如，在一项对16例放疗后进行脑转移瘤切除术的患者进行的小型研究中，与单独使用相对脑血容量相比，使用三层ADC模式提高了特异性和敏感性。如果复查常规MRI序列后诊断仍有疑问，必须使用先进的放射影像技术来建立准确的诊断。图1展示了我们医院使用的诊断算法。本文的其余部分将总结这些不同的技术。
表1用于区分放射性坏死与肿瘤进展的影像学检查总结。
图1立体定向放射外科治疗脑转移瘤后放射性坏死与肿瘤进展的改进诊断算法。SRS，立体定向放射外科，MRI，磁共振成像，rCBV，相对脑血容量，PET正电子发射断层扫描，SUV，标准化摄取值。
相对脑血容量灌注磁共振成像(rCBV)
相对脑血容量(rCBV)来自易感加权成像，通过评估血容量、血流量和渗透性提供有关肿瘤血管生成的信息(图2)。在我们的医院，如果常规成像不能提供明确的诊断，rCBV通常是第一项研究。与RN相比，复发性肿瘤具有增加的新生血管，因此，在复发性疾病的背景下，rCBV灌注通常升高，尽管关于适当的值切割的数据不一致。例如，在27例接受脑转移瘤放射外科治疗的患者队列中，复发患者的rCBV为2.1至10，而RN患者的rCBV为0.39至2.57。最佳rCBV 截断值（cutof）为2.1，敏感性为100%，特异性为95%。Hu等人报道了较低的rCBV 截断值<0.71，诊断放射性坏死（RN）的敏感性92%,特异性100%。还有其他一些技术可以利用从灌注MRI中收集到的信息来帮助区分这种差异。考虑到RN和TP患者的rCBV可能有重叠，一些人建议使用信号强度恢复百分比(percentage of signal intensity recovery，PSR)。在注射对比剂后计算PSR，并通过比较最低信号与对比增强后强度信号来确定。PSR值降低反映肿瘤复发。与rCBV相比，添加体素内非相干运动(IVIM)是一种基于DWI提供弥散和灌注测量的技术，已被证明可以提高诊断准确性。最后，体积转移系数是DCE的药代动力学特性，用于测量血管通透性，在RN背景下升高。
图2灌注MRI图像显示，立体定向放射外科治疗左小脑转移瘤后，肿瘤进展不确定区域的rCBV增加(黑圈)。MRI,磁共振成像，rCBV，相对脑血容量，SRS，立体定向放射外科
磁共振波谱(MRS)
MRS是一种利用特定区域组织内各种代谢物的代谢成分和浓度的成像方式。多项研究对这种模式进行了调查，并提出了不同的代谢比率。例如，Chen等发现，脂质/胆碱比值>3复合RN，而复发被定义为神经元标记物(NAA)/胆碱比值<1和脂质/胆碱比值<3。Kamada等显示，与RN相关的乳酸/肌酸比值升高，胆碱/肌酸比值降低。在一项对25例接受SRS或全脑放疗(WBRT)的患者的小型研究中，Travers等评估了他们使用MRS和PET-CT区分RN和TP的机构经验，发现MRS在区分复发性肿瘤和放射性坏死方面,比18F-FDG表现更好，准确率为82%。MRS的局限性包括病变的大小和位置，因为小肿瘤或CSF附近的肿瘤可能会在肿瘤区域外采样化学信号。单光子发射断层扫描(SPECT)使用SPECT核医学成像在我们的医院是不常见的做法。铊201和锝99是常用的放射性同位素，这些结果用于γ光子的发射和探测。采用基于铊-201 SPECT的RN和TP的指数评分分别为3.0和5.0,Serizawa等证明了SRS治疗后检测RN的敏感性为90%，特异性为91%。然而，另一项调查铊-201 SPECT的研究报告的敏感性和特异性分别为50%和63%。一项系统综述调查了不同成像技术在RN诊断中的应用，其中包括两项评估铊-201 SPECT用于脑转移瘤的研究，发现其合并敏感性为85%，特异性为80%。
正电子发射断层扫描(PET)
正电子发射断层扫描是一种分子成像技术，利用转移瘤的细胞和代谢特征。18氟脱氧葡萄糖(18F-FDG) PET联合计算机断层扫描(CT)或MRI进行了研究，其基本原理是增殖肿瘤细胞由于糖酵解率增加而摄取更多的放射性示踪剂，而RN则没有。然而，PET放射性示踪剂有局限性，因为正常的脑实质和来自RN的信息可能导致摄取增加。正因为如此，PET成像通常在放射治疗后3个月以上进行，以解决信息的问题。与18F-FDG相比，使用氨基酸放射性示踪剂，可能基于肿瘤细胞中氨基酸摄取的更选择性机制，从而允许更好的肿瘤与背景比。在神经肿瘤学反应评估(RANO)工作组的一份报告中，氨基酸PET成像的使用被推荐为放射治疗后脑转移瘤的评估和诊断的2级证据。
18氟脱氧葡萄糖(18F-FDG) PET
18F-FDG是一种葡萄糖类似物，通常用于几种癌症组织的分期和监测(图3)。18F-FDG的摄取是有用的，因为癌细胞是高度增殖的组织，葡萄糖转运蛋白的表达增加，导致与非癌细胞相比，18F-FDG的摄取增加。18F-FDG使用fuorine-18进行放射性标记，其半衰期为110分钟，因此不需要现场回旋加速器进行生产，使其成为一种广泛使用的放射性示踪剂。18F-FDG PET的临床应用很难解释，因为已发表的研究使用了不同的成像方法和鉴别阈值。我们医院是最早研究18F-FDG PET的机构之一，我们发现在32例SRS治疗患者中，18F-FDG PET的敏感性为86%，特异性为80%。然而，多篇论文随后对该方法进行了研究，发现其结果范围广泛，敏感性为36-95%，特异性为50-100%。使用双18F-FDG PET在25例患者队列中显示出有希望的结果，敏感性为95%，特异性为100%；然而，由于早期和晚期扫描之间的中位时间为3.8小时，这一实现受到了限制。Li等人的荟萃分析确定了15项研究PET用于鉴别RN和TP，其中6项使用18F-FDG；合并敏感性和特异性分别为85%和90%，表明如果MRI诊断不确定，这可能是一个有用的工具。由于18FFDG的潜在局限性，包括正常脑实质的高生理摄取背景导致肿瘤与低背景相比，研究了氨基酸放射性示踪剂并与18F-FDG进行了比较。下面将讨论这些问题。
图3 MRI图像显示立体定向放射外科后逐步增强强化。18F-FDG PET摄取减少，符合放射性坏死。手术病理证实为放射性坏死。MRI,磁共振成像，PET,正电子发射断层扫描，18F-FDG,18氟脱氧葡萄糖，SRS,立体定向放射外科
甲基L蛋氨酸(11C MET) PET
11C-MET是脑转移瘤评估中最常研究的氨基酸放射性示踪剂之一，利用碳-11标记的必需氨基酸蛋氨酸。相对于福林-18标记的放射性示踪剂，其半衰期为110分钟，碳-11的半衰期相对较短，为20分钟。这导致了其开发需要现场回旋加速器，而这限制了其广泛的适应性。多项研究评估了11C-MET PET的实用性，其敏感性和特异度分别为78 - 90%和75- 100%。与上文对18F-FDG的讨论类似，我们提出了不同的评价指标来区分RN和TP。例如Terakawa等发现，病变的平均标准化摄取值(SUVmean)与对侧正常额叶灰质摄取(L/Nmean)的比值是最有用的鉴别指标。L/Nmean为1.41，对转移性肿瘤的敏感性和特异性分别为79%和75%。Yomo等发现，在最大病变SUV与最大正常组织SUV之比为1.4时，敏感性和特异性分别为82%和75%。一项包括7项研究的荟萃分析显示，总体敏感性为70%，特异性为93%。
L3,4二羟基6 [18F]氟苯丙氨酸(18F-DOPA) PET
18F-DOPA是一种氨基酸放射性示踪剂，最初用于研究基底神经节中多巴胺的合成，用于运动障碍，也用于脑肿瘤的治疗。在一项对106例胶质母细胞瘤或脑转移瘤患者的前瞻性调查中，作者使用MRI和18F-DOPA PET诊断复发或残留疾病的临床怀疑，发现添加18F-DOPA分别改变了39%和17%的患者的诊断和治疗计划，突出了PET实施到诊断检查的重要性。与18F-FDG相比，使用氨基酸放射性示踪剂如18F-DOPA被认为具有较高的临床用途。在一份涉及81例患者的报告中，比较了这些模式，发现18F-DOPA的敏感性提高了96%，而18F-FDG的敏感性提高了61%。在另一组42例SRS治疗后发现不确定的患者中，将18F-DOPA与灌注MRI进行比较。研究了几个PET参数，作者得出结论，最大病变与最大背景摄取比为1.59，具有最佳的诊断性能，其敏感性为90%，特异性为92%，而rCBV截断值为2.1的敏感性和特异性分别为87%和68%。
Cicone等研究了SRS治疗后疑似RN的长期代谢演变，其中每6个月进行一次常规MRI和18F-DOPA PET。他们发现，在进展性病变中相对SUV(定义为最大肿瘤SUV与最大背景摄取之间的比率)和肿瘤与正常大脑(TNB)比率(定义为平均肿瘤SUV与平均额顶叶摄取之间的比率的容积方法)随时间显著增加，而在RN中则保持稳定。
O-(2 [18F]氟乙基)L酪氨酸(18F-FET) PET
18F-FET是另一种诊断精度较高的氨基酸放射性示踪剂。18F-FET具有良好的代谢稳定性，因为其进入细胞后在肿瘤组织中的停留时间增加。与上述模式相似，作者提出了不同的指标来区分RN和TP，使用测量如瘤脑比(TBR) max, TBR平均值和时间活动曲线。Romagna等的研究表明，18F-FET TBR max和TBR平均比值的敏感性和特异性分别为86%和79%，而时间活度曲线的增加也与辐射诱导的变化有关。两者结合后，敏感性为93%，特异性为84%。Ceccon等也表明TBR max和TBR mean能够区分复发与RN。在包括4项使用18F-FET的研究的系统综述中，合并敏感性为79%，特异性为76%。这低于3项使用18F-FDG PET的研究的分析，后者分别显示了91%和80%的合并敏感性。之前Li等人讨论的荟萃分析包括5项18F-FET PET的研究，敏感性和特异性分别为83%和89%。
18F‑Fluciclovine PET
与上述放射性示踪剂类似，Fluciclovine(品牌名为Axumin)，用于评估前列腺癌转移，其由L型氨基酸转运体(LAT)介导摄取，LAT在肿瘤细胞中具有高表达。18F -FLuciclovine PET常用于生物化学复发性前列腺癌的检查，但也可用于脑转移瘤评估(图4)。除了LAT摄取，fuciclovine还利用丙氨酸、丝氨酸和半胱氨酸转运蛋白2 (ASCT2)，该转运蛋白可在癌细胞中过表达，导致肿瘤对背景摄取的改善。在一项包括8名患者、15个病灶的小型研究中，Parent等发现18F -‑Fluciclovine PET摄取可以在任何时间点区分RN与肿瘤进展,使用1.3的SUVmax阈值可在放射示踪剂注射后30分钟产生100%的准确率，55分钟后产生87%的准确率。在我们医院，一项前瞻性试点研究调查了15名可评估患者使用18F -Fluciclovine，发现SUVmax可准确区分RN和TP。使用4.3的截断值提供了识别进展为100%的敏感性和排除进展为63%的特异性。SUVmean、SUVpeak和SUVpeak/normal也显示出区分两者的能力。正在进行的建立18F-氟FluciclovinePET检测复发性脑转移瘤的图像解释标准的研究(PURSUE)和最近完成的建立18F -FluciclovinePET检测复发性脑转移瘤的诊断性能的研究(REVELATE)，正在寻求在更大的队列中回答这个问题。
图4 MRI和Fluciclovine PET图像显示，放射外科治疗左小脑转移瘤后肿瘤进展，SUVmax为9.2。B磁共振成像和FluciclovinePET图像显示放射外科治疗左额叶脑转移瘤后放射性坏死，SUVmax为2.2。MRI磁共振成像，PET正电子发射断层扫描，SUV标准摄取值，SRS立体定向放射外科。
影像组学
影像组学分析是人工智能的一个有前途和不断发展的领域，它从标准生物医学成像中提取大量定量放射学特征，并使用这些信息来建立预测模型。一些放射特征正在研究中，可能在未来区分RN与肿瘤进展中发挥作用。例如，Zhang等回顾性分析了87例SRS治疗后病理证实的RN或TP患者的放射学特征，发现来自增强T1和T2加权MRI的5个Delta放射学特征的组合有助于区分RN和TP，总体准确率为73%。Hettal等研究了SRS后增强T1加权MRI的特征，并使用几种选择模型将其与基线放射学特征进行了比较。他们得出的结论是，通过他们的放射影像学方法，RN和TP的预测准确率分别为75%和91%，激光诱导热疗(LITT)是一种用于RN消融治疗的微创手术技术，具有很好的疗效。LITT的一个好处是可以在治疗前进行活检，如果活检对肿瘤复发呈阳性，这有助于指导是否需要辅助治疗。在一项包含8项研究的荟萃分析中，61%的患者在LITT后症状有所改善，44%的患者能够戒掉类固醇。在一项比较LITT与医疗管理治疗活检证实的放射性坏死的研究中，接受LITT的患者更有可能在中位37天内戒掉类固醇(84% vs 53%);接受LITT的患者放射学进展的可能性较小(5% vs 27%)。尽管LITT在RN的管理中提供了希望，但它的使用仍然有限，因为它只在选定的机构中可用。
结论
放射性坏死是立体定向放射外科的常见并发症，常规影像学不能完全鉴别肿瘤进展。在这些情况下，通常需要一种多模态诊断方法(图1)。诊断工作应从短间隔MRI随访开始，然后是灌注MRI与rCBV，因为这是一种容易获得的成像技术，具有高敏感性和特异性，特别是在rCBV值显著升高或降低的情况下。如果仍然存在不确定性，考虑到这些放射性示踪剂摄取的选择性机制，我们下一步推荐氨基酸PET，这提供了更好的肿瘤与背景比。如果仍然不确定，组织活检诊断，然后进行LITT或手术切除可能是必要的。这篇综述表明，没有一个单一的标准成像方式用于诊断放射性坏死。需要更多的非侵袭性技术来准确诊断放射性坏死，并允许适当的治疗，包括氨基酸放射性示踪剂和放射影像组学的进步。
