【综述】垂体功能减退症的最新进展：病因、诊断和当前管理

《Journal of Clinical Medicine》杂志 2024 年10月 16日在线发表西班牙Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda的 Pedro Iglesias 撰写的《垂体功能减退症的最新进展：病因、诊断和当前管理。An Update on Advances in Hypopituitarism: Etiology, Diagnosis, and Current Management》（doi: 10.3390/jcm13206161.）。

垂体功能减退症（HP）是一项以一项或多项垂体激素缺乏为特征的内分泌疾病。本文回顾了各种病因，包括垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）、下丘脑病变、基因突变和获得性因素，如头部创伤、药物、肿瘤和浸润性疾病。值得注意的是，PitNETs导致大约一半的成人病例，而在儿童中，原因主要是先天性的。诊断是基于临床评估和激素测试，确定有效治疗所必需的特定激素缺乏。实验室测试带来的挑战和限制必须加以理解和解决。激素替代疗法是主要的治疗方法，显著改善了患者的生活质量。了解垂体功能减退症（HP）中激素替代疗法之间可能的相互作用是很重要的。在了解垂体功能减退症（HP）的病理生理学的最新进展和多学科方法的重要性，以管理相关并发症进行了讨论。本文强调需要全面评估和持续随访以优化垂体功能减退症（HP）患者的预后，并强调正在进行的研究对改进诊断和治疗策略的重要性。

1.引言

垂体前叶产生六种激素(促肾上腺皮质激素，ACTH；促甲状腺素(TSH)；促性腺激素（Gn）；卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）；生长激素（GH）；和泌乳素（PRL）调节五个激素轴（促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、促性腺激素、生长激素和泌乳素轴），而垂体后叶释放两种下丘脑激素（抗利尿激素[ADH]或精氨酸-加压素[AVP]和催产素）。

垂体功能减退症（HP），或垂体功能不全，是由于垂体前叶一种或多种激素分泌不足而引起的一种临床综合征，伴有或不伴有垂体后叶的参与。激素缺乏可以是单独的，影响一个轴，也可以是联合的，影响几个轴。“全垂体功能低下”（panHP）一词用于影响所有激素轴的整体缺乏。

垂体功能减退症（HP）可能源于垂体前叶固有的不能产生激素或下丘脑营养激素(ACTH释放激素，CRH；TSH释放激素，TRH；以及GH释放激素（GHRH）对垂体腺激素的影响。

垂体功能减退症（HP）是一种罕见的疾病，估计在成年人中的发病率为2.1-4.2例/10万居民/年，估计患病率为37.5-45.5例/10万居民]。在儿童中，HP的患病率估计在1/16,000到1/26,000之间。虽然它不是一种常见疾病，但其患病率正在增加，主要是由于创伤性脑损伤（TBI）后的脑损伤以及诊断检查（激素评估和影像学检查）的增加。对1300多例HP患者的分析显示，男性的比例略高于女性的（52.7% vs. 47.3%），平均诊断年龄约为47岁（表1）。

表1。垂体功能减退病例的人口学和病因学分布。

垂体功能减退症（HP）的临床重要性在于其可能对生活质量产生负面影响，引起广泛的症状和并发症，并且不仅在长期，而且在需要住院治疗的急性临床情况下，它对发病率和死亡率的高度影响有关。特别是在具有非典型表现或潜在疾病的病例中，诊断垂体功能减退症（HP）的复杂性，突出了综合评估和个体化激素替代治疗对改善患者预后和生活质量的重要性。

近年来，在对垂体功能减退症（HP）的认识和管理方面都取得了重大进展。这篇综述提供对垂体功能减退症（HP）这一复杂的内分泌紊乱的病因，诊断和治疗的最新进展。对新发现的垂体功能不全的潜在原因，更新和更准确的诊断程序，以及目前用于垂体功能减退症（HP）管理的治疗方法进行了综述。

2. 垂体功能减退症病因学的最新进展

垂体功能减退症（HP）可能是影响脑垂体、下丘脑或两者的疾病的结果（图1）。

图1。图示垂体功能减退症的主要病因。

在成人中，垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）或其治疗引起的HP约占一半（49.9%），而非肿瘤病因和非Pitnet肿瘤较少见，分别为42.3%和7.7%（表1）。

在儿童中，PitNETs很少见，HP的主要病因是先天性疾病，如垂体发育异常、基因突变（如PROP1和PIT1）、染色体异常（如18号染色体缺失）以及获得性因素，如肿瘤（主要是与胚胎发生改变相关的肿瘤，如颅咽管瘤和生殖细胞异常瘤）或颅脑照射。此外，TBI、自身免疫性和炎症性疾病以及使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗癌症也可导致儿童HP。

各种下丘脑病变可影响调节垂体激素的一项或多项下丘脑激素的分泌。与单纯的垂体病变相反，下丘脑病变可能与AVP分泌受损和由于缺乏PRL抑制控制而导致的高泌乳素血症有关。几种与不同疾病和/或其治疗相关的下丘脑病变可导致下丘脑综合征。其特点是不同程度的HP，严重的病态肥胖，记忆障碍，冲动控制能力下降，体温调节和口渴控制改变，心血管和代谢疾病的风险增加[different degrees of HP, severe morbid obesity, memory impairment, reduced impulse control, alterations in thermoregulation and thirst control, and increased risk of cardiovascular and metabolic disease]。

2.1. 肿瘤

垂体肿瘤引起HP的机制如下：(1)直接压迫正常垂体组织，破坏垂体细胞，降低其产生激素的能力；(2)肿瘤压迫垂体供血血管，干扰血供；(3)局部炎症和肿块占位效应，引起水肿和垂体微环境改变，破坏正常垂体功能；(4)破坏下丘脑-垂体通路，破坏从下丘脑到垂体的激素信号。这可能导致下丘脑调节激素的释放减少，从而导致垂体激素的分泌减少。在成人中，最常见的鞍区肿块是PitNETs、脑膜瘤、颅咽管瘤、动脉瘤和胶质瘤。

分析HP病因的最大患者系列是在土耳其人群中进行的，涉及来自多个三级医疗机构的773例患者。该研究表明，HP最常见的原因是无功能PitNET (20.9%)， Sheehan综合征（13.8%），泌乳素细胞PitNET（11.1%）和特发性原因（10.6%）。与HP相关的PitNETs分布如图2所示。

图2。与垂体功能减退症相关垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）不同组织学类型的百分比分布。

当评估相关HP的可能性时，重要的是要考虑垂体肿瘤的大小和组织学类型。在这方面，有报道称，在新诊断的成年大腺瘤患者中，无功能PitNETs的HP患病率为39.9%，泌乳素细胞PitNETs的患病率为27.3%，生长激素细胞PitNETs的患病率为14%。此外，一项对患有泌乳素细胞PitNETs的成年男性的研究表明，有75.0% - 90.9%的不同大小的肿瘤患者患有HP，且肿瘤越大，治疗后游离甲状腺素（FT4）水平越低。

HP在颅咽管瘤患者中非常常见，术前观察到的发生率很高，术后可能加重，影响患者的生活质量、致病率和死亡率。回顾性分析212例颅咽管瘤全切除患者，83.5%的患者术前有HP（其中36例为全垂体功能减退[panHP]）。术后早期HP病情加重，随访期间下丘脑-垂体-肾上腺轴异常率为60.1%，下丘脑-垂体-甲状腺轴异常率为58.3%。

其他与HP相关的鞍区肿瘤和肿瘤样病变有垂体癌、垂体细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤、神经节细胞瘤、转移瘤（尤其是肺癌和乳腺癌）、Rathke囊肿、蛛网膜囊肿、上皮囊肿（皮样囊肿和表皮样囊肿）、错构瘤、生殖细胞瘤和神经细胞瘤。

2.2. 垂体手术

由于切除了正常的瘤周垂体组织，垂体手术可能导致HP。其发生取决于几个因素，包括以下因素：(1)腺瘤的大小和位置（大腺瘤（≥10 mm）和影响垂体关键区域或周围结构的大腺瘤风险较高）；(2)侵袭和压迫正常垂体组织（侵袭性PitNETs或严重压迫正常垂体组织的风险较高）；(3)手术类型（经蝶窦手术，尤其是内镜手术，往往侵袭性较小，损伤正常垂体组织的风险较低）；（四）外科医生的技术和经验；(5)术前垂体状态（如果垂体已经被腺瘤损害，则风险较高）。

术中垂体柄损伤可导致严重的并发症，主要是由于垂体激素分泌受损导致HP伴AVP缺乏和高泌乳素血症。

2.3. 照射

用于治疗PitNETs、头颈部肿瘤、颅内肿瘤或急性淋巴细胞白血病的辅助颅脑照射可通过几种机制引起HP，包括(1)对垂体细胞的直接损伤；(2)垂体血管破坏（微血管损伤和血管纤维化，影响垂体的充足血液供应）；(3)下丘脑功能障碍（影响垂体促激素分泌）；(4)细胞和血管损伤的慢性和进行性过程。

辐射引起的激素缺乏的严重程度和频率与传递到下丘脑-垂体区的辐射总剂量相关，导致垂体前叶激素分泌不可逆且进行性不足。

在儿童中，下丘脑-垂体区超过18 Gy的剂量会增加生长激素缺乏症的风险，18 - 30 Gy的剂量可能导致性早熟，这是促性腺激素轴激活的结果，而超过30 - 40 Gy的剂量会增加其他激素缺乏症的风险。在成人中，超过30 Gy的剂量，特别是超过50 Gy的剂量对垂体的影响，需要密切监测垂体功能。

HP在分次和单剂量放射治疗后均可发生。分次放射治疗与大约20%的患者在5年时出现ACTH、TSH和Gn缺乏相关，10年时这一比例高达30%。立体定向放射外科治疗复发性或残留的无功能PitNETs与5年、8年、10年和15年的垂体功能保存率分别为83%、81%、78%和71%相关。

下丘脑区颅脑照射后HP的患病率因研究人群和接受的辐射剂量而异。在远离下丘脑-垂体区的成年胶质瘤中，辐射诱发HP的患病率可高达84.5%，其中生长激素缺乏症最为常见，影响82.8%的患者。此外，38%的颅底脑膜瘤患者至少有一项激素缺乏，13%的患者有完全性HP。

2.4. 垂体卒中

垂体卒中是一种以垂体出血或梗死为特征的危重疾病，常由垂体腺瘤引起。它可表现为头痛、视力障碍和激素缺乏等症状，需要紧急关注，有时需要紧急手术减压。由于垂体组织出血性坏死，垂体卒中可导致急性激素缺乏。这可能由于腺垂体细胞的激素分泌受损而导致HP。特别是，促肾上腺皮质激素轴受累可能导致皮质醇水平下降，导致疲劳、虚弱、低血压和意识水平受损等症状。

垂体卒中并发HP的临床病程是多变的，取决于多种因素，包括肿瘤大小和组织学类型、出血大小和垂体压迫程度、术前垂体腺功能、局部手术并发症的发生等。在某些情况下，患者在治疗后可部分或完全恢复垂体功能；然而，手术后的恢复并不总是发生。在许多情况下，持续性HP会发展。Gn缺乏是最常见的缺陷，其次是ACTH和TSH缺乏。生长激素缺乏症也很常见，尽管在诊断时并不总是得到评估。

有研究认为血清PRL可作为垂体卒中后垂体功能恢复的预测因子。诊断垂体卒中时出现低泌乳素血症，表明垂体实质破坏程度较大，因此垂体激素功能恢复的可能性较低。最近的一项荟萃分析发现，在15项研究中908例垂体卒中患者中，保守治疗与手术治疗在HP的恢复方面没有统计学上的显著差异。保守治疗在垂体完全恢复方面优于早期手术的。

Sheehan综合征（Sheehan’s syndrome，又称产后HP）是一种由产后出血后脑垂体坏死引起的疾病。Sheehan综合征的患病率可能因国家而异。例如，在印度等国家，由于产后出血率较高，其发病率相对较高。然而，在发达国家，这种情况越来越少见，这要归功于产科护理和产后出血管理的进步。该综合征可能与单项或多项垂体激素缺乏有关，临床表现包括继发性闭经（中枢性性腺功能减退，CeHg）、泌乳失败（PRL缺乏）、中枢性甲状腺功能减退、CeH （TSH缺乏）、继发性肾上腺功能不全（ACTH缺乏）和GH缺乏，累及垂体后叶的较为少见。

2.5. 自身免疫性垂体机能减退

与自身免疫性HP相关疾病包括淋巴细胞性垂体炎、免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的垂体炎、IgG4相关的垂体炎和副肿瘤自身免疫性垂体炎（抗Pit -1垂体炎和孤立的自身免疫性副肿瘤ACTH缺乏症）。

在淋巴细胞性垂体炎中HP的患病率各不相同，分别有44.4%、33.3%、33.3%和27.8%的患者报告有生长激素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素和促甲状腺素轴功能不全。此外，44.4%的患者存在AVP缺乏。

Ipilimumab(伊匹单抗）是一种细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 （CTLA-4）抑制剂，在接受ipilimumab治疗的患者中，高达14%的患者发生与免疫治疗相关的垂体炎。这种类型的垂体炎多见于男性，一般在60岁以上，而原发性淋巴细胞性垂体炎通常发生在女性（男女比例为5:1），平均年龄为35岁，通常与妊娠期或产后有关。所有患者的垂体功能均受损。CeH和CeHg的发生率为100%，其次是低泌乳素血症（92%），继发性肾上腺功能不全（50%），最后是生长激素缺乏（17%）。与伊匹单抗治疗相关的AVP缺乏和抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）都很少见。另一方面，使用抗程序性死亡-1 （PD-1）单克隆抗体（如纳武单抗nivolumab和派姆单抗pembrolizumab）或针对程序性细胞死亡-配体1 （PD-L1）的抗体（如阿特珠单抗atezolizumab和德瓦卢单抗durvalumab）进行免疫治疗的脑炎发病率要低得多（高达0.5%）。最近发现了与ICI相关的孤立ACTH缺乏引起的继发性肾上腺功能不全。自2016年首次报道至今，报道的病例不足200例。这种疾病通常与抗PD -1单克隆抗体的使用有关，主要是纳武单抗，占60%的患者。

与IgG4相关的垂体炎是一种罕见的疾病，其患病率仅占所有HP病例的4%，占所有垂体炎病例的30%。男性和女性的平均诊断年龄分别为64岁和67岁，男女比例为2.4:1。临床表现为全垂体功能减退（panHP）、前叶HP和AVP不足，分别占52.4%、26.2%和17.9%。

最近，一种新的临床实体——副肿瘤自身免疫性垂体炎被提出。在这种情况下，肿瘤中垂体抗原的异位表达导致免疫耐受的破坏，导致自身抗体和自身反应性细胞毒性T细胞的产生，特异性损伤垂体细胞。抗Pit -1垂体炎是一种副肿瘤综合征，定义如下：(1)获得性GH、PRL和TSH缺乏；(2)循环中抗PIT-1抗体或PIT-1反应性T细胞的检测；(3)胸腺瘤或恶性肿瘤共存。另一方面，肿瘤中异位ACTH表达可诱导对促肾上腺皮质激素细胞的自身免疫，并以副肿瘤综合征的形式发展孤立的自身免疫性副肿瘤ACTH缺乏。

自身免疫性下丘脑炎近年来被认为是一种新的孤立性下丘脑自身免疫性疾病。它与HP、AVP缺乏和存在抗下丘脑抗体有关。

2.6. 空蝶鞍综合征

空蝶鞍可能是原发性（特发性）或继发性，后者与既往垂体病理史以及鞍区手术干预、药物治疗或放疗有关。在大多数情况下，空蝶鞍是一个神经影像学发现，没有临床意义。然而，空蝶鞍综合征的定义是由于特发性颅内高压可能共存而出现垂体激素功能障碍和/或神经系统症状。HP与原发性空蝶鞍综合征相关的患病率从31%到65%不等。

2.7. 头部外伤

创伤后HP是公认的TBI的临床后果。其发展取决于TBI的严重程度，并与几项激素缺乏有关，包括GH（9-36%）、TSH（2-33%）、ACTH（10%，严重TBI后增加至50%）和AVP(15-51%)。垂体柄也容易受到创伤。

2.8. 渗透性的疾病

全身性浸润性疾病是指包括内分泌腺体在内的多器官内物质或细胞沉积的一组较为罕见的疾病。这类疾病的例子包括遗传性血色素沉着症、系统性淀粉样变性、结节病和朗格汉斯细胞组织细胞增多症[ inherited hemochromatosis, systemic amyloidosis, sarcoidosis, and Langerhans cell histiocytosis]。

遗传性血色素沉着症引起的垂体铁积聚可导致垂体功能障碍。最常见的相关激素紊乱是由于促性腺激素细胞选择性铁沉积引起的CeHg。通过反复抽血治疗缺铁后，性功能和性激素浓度可能恢复正常。

虽然全身性淀粉样变性患者的垂体功能通常保持不变，但有文献报道了与此相关的HP的个别病例。

结节病累及垂体并不常见。事实上，结节病（神经结节病）仅在5%的结节病患者中发生中枢神经系统受累，而下丘脑-垂体结节病仅在9-18%的神经结节病病例中发生。主要的激素改变是Gn缺乏、AVP缺乏、高泌乳素血症和CeH。免疫调节治疗后，尽管下丘脑、垂体或垂体病变的影像学改善，但HP仍有可能持续存在或进展。

在5-20%的朗格汉斯组织细胞增多症病例中，垂体前叶受累。AVP后最常见的激素缺乏是GH。继发性性腺功能减退也有文献记载。

下丘脑可受多种浸润性疾病的影响，如结节病和朗格汉斯细胞组织细胞增多症。促性腺功能低下是结节病中最常见的激素失调（89%的病例中存在），而AVP缺乏症在朗格汉斯细胞组织细胞增多症中最常见，影响15-50%的病例。

2.9. 感染

感染可能是HP的一个原因，特别是在免疫抑制人群或流行地区。它们可以以各种方式影响垂体，引起炎症或坏死，从而损害垂体激素的产生。各种病因已被描述：细菌（结核病、梅毒和钩端螺旋体病）、病毒（SARS-CoV-2和HIV）、真菌（念珠菌和曲霉菌）和寄生虫（弓形虫）[ bacteria (tuberculosis, syphilis, and leptospirosis), viruses (SARS-CoV-2 and HIV), fungi (Candida and Aspergillus), and parasites (Toxoplasma gondii) ]。

垂体脓肿是一种罕见但严重的疾病，占垂体病变的不到1%，其特征是感染过程导致蝶鞍内化脓性物质的积累。最常见的细菌和真菌微生物分别是金黄色葡萄球菌（7.8%）和曲霉属真菌（8.8%）[Staphylococcus aureus and Aspergillus ]。前叶HP发生率为41.1%，AVP缺乏发生率为24.8%[91]。

各种各样的微生物可以影响下丘脑。这些包括细菌、病毒、真菌和寄生虫。感染途径可能包括邻近解剖部位的直接传播、既往中枢神经系统感染和血液传播。最常见的危险因素是先前存在的下丘脑-垂体病变、鞍区和鞍上手术、脑膜炎、鼻窦炎和免疫功能低下。

2.10. 药物

药理学HP是指使用某些药物引起的垂体功能下降。当药物干扰垂体或下丘脑激素的产生或释放时，这种类型的HP就会发生。

阿片类药物抑制下丘脑-垂体轴可导致促性腺功能低下、中枢性肾上腺功能不全和高泌乳素血症。

长期使用超生理剂量的糖皮质激素作为抗炎和免疫抑制剂，可抑制几个下丘脑-垂体轴的功能，导致垂体激素如ACTH、TSH和Gn的产生减少，这可能在类固醇治疗（CeH和/或CeHg）或停药后（继发性肾上腺功能不全）的临床表现明显。

除糖皮质激素外，其他药物也可引起中枢性甲状腺功能减退。这些药物包括重组人生长激素（rhGH）治疗、生长抑素类似物、选择性RXR配体如贝沙罗汀、水杨酸盐、某些抗癫痫药物（卡马西平、奥卡西平和丙戊酸）以及干扰神经多巴胺能系统的药物，如多巴胺或其激动剂[These include recombinant human GH (rhGH) therapy, somatostatin analogs, selective RXR ligands such as bexarotene, salicylates, certain antiepileptic drugs (carbamazepine, oxcarbazepine, and valproic acid), and drugs that interfere with the neurodopaminergic system such as dopamine or its agonists]。与CeH相关的成瘾包括吸食强力胶[glue sniffing ]和吗啡。

最后，一些伴有高泌乳素血症的药物，如抗精神病药、类神经安定药、抗抑郁药、组胺受体2型拮抗剂、质子泵抑制剂、一些降压药和雌激素，都可能导致促性腺激素功能减退[several drugs that are accompanied by hyperprolactinemia, such as antipsychotics, neuroleptic-like medications, antidepressants, histamine receptor type 2 antagonists, proton pump inhibitors, some antihypertensive agents, and estrogens may result in hypogonadotropic hypogonadism]。

2.11. 毒素

HP是蛇咬中毒最常见的内分泌表现，主要来自罗素毒蛇（圆班蝰Daboia russelii 和山蝰 D. siamensis）的咬伤，可在早期或晚期发病。

2.12. 功能性垂体机能减退

功能性HP是指垂体激素分泌减少，不是由于腺体的结构性病变，而是由于系统性或功能性因素。这些疾病包括急性或慢性全身性疾病、神经性厌食症、肥胖、剧烈和长时间的运动、急性应激情况，如物理创伤或大手术、颅内高压，但没有可识别的肿块（假性脑瘤）等[These include acute or chronic systemic diseases, anorexia nervosa, obesity, intense and prolonged exercise, acute stressful situations such as physical trauma or major surgery, intracranial hypertension without an identifiable mass (pseudotumor cerebri), among others.]。

2.13. 先天性疾病

胚胎发育中的垂体缺陷可导致HP。这些缺陷包括各种先天性异常，如垂体发育不全和垂体细胞生成低下，以及以视神经发育不全、与HP相关的下丘脑-垂体轴发育不全（62-80%，多数是GH缺乏）和/或胼胝体发育不全等脑中线缺陷为典型三联征为特征的鼻中隔-视中隔发育不全（60%）(de Morsier综合征) [various congenital anomalies such aspituitary agenesis and hypoplasia and the septo-optic dysplasia syndrome (de Morsier’s syndrome) characterized by the classic triad of optic nerve hypoplasia, hypoplasia of the hypothalamic–pituitary axis associated with HP (62–80%, preferably GH deficiency), and midline brain defects such as agenesis of the septum pellucidum (60%) and/or corpus callosum]。与HP相关的另一个临床实体是垂体柄阻断综合征（pituitary stalk disruption syndrome），其特征为垂体柄变细/缺如、垂体后叶异位和垂体前叶发育不全/细胞再生减少的三位一体[ is characterized by the triad of thin/absent pituitary stalk, ectopic posterior pituitary, and anterior pituitary aplasia/hypoplasia]。

几种激素突变（GH1、生物活性GH、FSHβ、LHβ、TSHβ、POMC）、转录因子缺陷（PITX2、TBX19、DAX1、NR5A1、NR0B）和激素受体突变（GHRH、CRH、GnRH、TRH受体突变）可导致孤立性激素缺乏。还有与多种垂体激素缺乏相关的突变，如转录因子的缺陷（HESX1、SOX 2/3、LHX3/4、PROP1、POU1F1或PIT1、IGSF1的突变）和激素原转化酶（PC1）的缺陷。

由于下丘脑发育和功能异常以及垂体前叶激素分泌异常，许多遗传性下丘脑疾病与HP有关。包括Kallmann综合征（促性腺激素性腺功能减退症）、视神经-中隔发育不良（HP）、Prader-Willi综合征（促性腺激素性腺功能减退症和生长激素缺乏症）、Bardet-Biedl综合征（促性腺激素性腺功能减退症）。

3. 垂体功能减退症临床诊断的最新进展

所有有HP症状或怀疑HP的患者、有HP风险的患者（放疗、颅脑外伤、脑损伤等）或已知有下丘脑-垂体疾病的患者均应进行垂体激素功能评估。在对疑似HP患者的初步评估中，应评估垂体前叶激素及其周围激素（ACTH、皮质醇、TSH和游离T4、FSH、LH、男性睾酮和女性雌二醇、PRL、GH和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)）。虽然基线激素测定通常足以评估甲状腺素、性腺激素和泌乳素轴（thyroid, gonadal, and lactotropic axes），但垂体储备刺激的功能测试通常是必要的，以充分评估促肾上腺皮质激素轴和生长激素轴。HP患者激素缺乏的主要临床表现及诊断方法见表2。

表2。成人垂体功能减退患者激素缺乏的临床表现及诊断方法。

3.1. ACTH缺乏症

ACTH缺乏症伴有皮质醇缺乏（继发性肾上腺功能不全）。其临床表现可分为急性或慢性。急性发作时，伴随症状包括虚弱、乏力、头晕、恶心、呕吐、低血压、意识低下，甚至循环休克。在慢性形式下，相关症状和体征为虚弱、厌食、恶心、呕吐、头痛、肌痛、腹痛、注意力下降、体重减轻、皮肤苍白和低血糖[ acute or chronic. In the acute form, accompanying symptoms include weakness, asthenia, dizziness, nausea, vomiting, hypotension, low level of consciousness, and even circulatory shock. In the chronic form, the associated symptoms and signs are asthenia, anorexia, nausea, vomiting, headache, myalgia, abdominal pain, decreased ability to concentrate, weight loss, skin pallor, and hypoglycemia]。

ACTH缺乏症通常与其他垂体激素缺乏相关，很少作为单独的激素缺乏。ACTH合并LH缺乏会进一步加剧与性腺功能减退相关的体毛脱落，特别是在女性中，由于肾上腺雄激素分泌减少。低钠血症常见于继发性肾上腺功能不全，由于皮质醇缺乏导致肾脏游离水清除率降低，当与CeH相关时可能会增强。与原发性肾上腺功能不全相反，不会发生高钾血症。这是因为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的功能保持完整。

血清基础皮质醇水平(8:00-9:00)< 3 μg/dL，经第二次检测证实，同时血浆ACTH浓度正常或低，高度提示继发性肾上腺功能不全。相反，非应激基础皮质醇水平> 15 μg/dL实际上排除了这种诊断。皮质醇水平在3 - 15 μg/dL之间的患者需要动态检测以确认或排除肾上腺功能不全。建议在最后一次氢化可的松给药后至少18-24小时进行血清皮质醇测量，以避免干扰结果。

胰岛素耐量试验（ITT）是评估垂体ACTH储备最敏感的试验。在该试验中，静脉注射胰岛素（0.05-0.15 IU/kg），导致低血糖（血糖< 40 mg/dL, 2.2 mmol/L），通常在20-30分钟后发生。这是促ACTH和生长激素分泌的有力刺激。葡萄糖和皮质醇水平分别在- 30、0、30、60和120分钟测量。皮质醇峰值> 18 μg/dL （500 nmol/L）被认为是正常反应。然而，该试验并非没有风险，在老年人和有缺血性心脏病和癫痫发作史的患者中禁用。因此，通常用快速促肾上腺皮质激素刺激试验替代，该试验风险最小，可评估肾上腺储备，间接评估垂体促肾上腺皮质激素功能。在这种情况下，静脉注射外源性ACTH (250 μg ACTH 1-24合成ACTH)，然后在0,30和60分钟测定血清皮质醇。30至60分钟皮质醇反应≥18 μg/dL （500 nmol/L）表明肾上腺储备正常。由于促肾上腺皮质激素是一种营养激素，对维持肾上腺功能的完整性至关重要，因此只有在假定出现促肾上腺皮质激素缺乏症约2-4周后进行此项检查才合适。

3.2. TSH缺乏症

TSH缺乏症与甲状腺激素合成不足（继发性甲状腺功能减退）有关。临床表现与原发性甲状腺功能减退症相似，但较轻。它表现为儿童发育迟缓和身材矮小。在成人中，它与疲劳、肌肉无力、抑郁、认知能力下降、感冒不耐受、便秘、体重增加、皮肤苍白和干燥、脱发、心动过缓、放松反应减慢和月经紊乱（少经和闭经）有关[]。在合并ACTH缺乏时，低钠血症更常见，体重增加的频率更低。Gn缺乏症与正红细胞和正色贫血有关[delayed growth and short stature in children. In adults, it is associated with fatigue, muscle weakness, depression, cognitive decline, cold intolerance, constipation, weight gain, pale and dry skin, hair loss, bradycardia, slowed reflexes of relaxation, and menstrual disorders (oligomenorrhea and amenorrhea)]。

中枢性或继发性甲状腺功能减退症的诊断是通过评估血清游离T4和TSH水平。垂体疾病的游离T4水平低于实验室参考范围，同时TSH低、正常或轻微升高（<10 mcU/mL），通常可确诊。随着目前使用超灵敏的TSH定量方法，刺激兴奋测试已经变得不必要。

3.3. 促性腺激素缺乏症

Gn缺乏与性腺激素（男性的睾酮和女性的雌二醇）的分泌不足有关，这些激素负责性发育、第二性特征的维持和生育能力（促性腺激素功能减退或继发性性腺功能减退）。

3.3.1. 男性

胎儿期缺乏性腺刺激会导致生殖发育不理想，导致睾丸大小缩小和外生殖器异常。男性新生儿Gn缺乏的表型包括睾丸发育不足和出生时出现小阴茎等特征。这些新生儿也可能出现隐睾或高位置睾丸。

在男性青少年中，它表现为青春期延迟（14岁之前没有睾丸增大）。在成年男性中，睾酮缺乏与勃起功能障碍有关；性欲减退;肌肉量、力量、骨量和红细胞生成减少；精子发生减少，生育能力受损，毛发生长受损，睾丸萎缩[erectile dysfunction; decreased libido;  decreased muscle mass, strength, and bone mass and erythropoiesis;  and reduced spermatogenesis with impaired fertility, hair growth, and testicular atrophy]。

男性成人促性腺激素性腺功能减退症的诊断是通过对性腺功能减退的症状和体征进行初步临床评估，并在至少两个不同的日子，在没有急性/亚急性疾病的情况下，最好在上午10点之前，在空腹过夜并结合血清PRL后测定血清总睾酮、LH和FSH水平。在促性腺激素性腺功能减退症中，低睾酮水平与低或正常的LH和FSH水平同时出现。

只有2%的循环睾酮是游离的，而54%与白蛋白结合，44%与性激素结合球蛋白（SHBG）结合。因此，低临界总睾酮水平可能与影响SHBG和白蛋白的条件或药物有关。而衰老、甲状腺功能亢进、肝病、HIV、雌激素浓度升高和抗癫痫药物与SHBG升高有关，肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、甲状腺功能减退、生长激素过量、外源性雄激素/合成代谢、糖皮质激素、孕激素和肾病综合征与SHBG降低有关[ While aging, hyperthyroidism, liver disease, HIV, elevated estrogen concentrations, and antiepileptic drugs are associated with increased SHBG, obesity, insulin resistance, type 2 diabetes, hypothyroidism, excess growth hormone, exogenous androgens/anabolics, glucocorticoids, progestogens, and nephrotic syndrome are associated with decreased SHBG.  In these cases, it may be advisable to measure bioavailable testosterone 。在这些情况下，可能建议测量生物可利用睾酮。

最后，特别是在先天性性腺功能低下的情况下，基因检测可用于识别与促性腺功能低下相关的变异。

3.3.2.女性

在女性青少年中，促性腺激素减退症表现为青春期延迟（13岁前乳房发育不全，月经不来，原发性闭经）[In female adolescents, hypogonadotropic hypogonadism manifests as delayed puberty (absence of breast development before age 13 and the absence of menstruation, primary amenorrhea).]。在成年女性中，雌二醇缺乏与月经紊乱（少经或继发性闭经）、不孕症、性欲减退、性交困难、皮肤细纹、乳房萎缩和第二性征毛发减少有关，尤其是与ACTH缺乏、过早动脉粥样硬化和骨质疏松易感有关[estradiol deficiency is associated with menstrual disorders (oligomenorrhea or secondary amenorrhea), infertility, loss of libido, dyspareunia, fine wrinkles, breast atrophy, and decreased secondary sexual hair, especially when combined with ACTH deficiency, premature atherosclerosis, and predisposition to osteoporosis]。

女性促性腺功能减退症的诊断基于临床怀疑，最好是出现少经或继发性闭经，并伴有与雌激素缺乏症相关的其他症状，如潮热、阴道干燥和性欲下降。建议测量血清雌二醇、卵泡刺激素和黄体生成素浓度。在促性腺激素功能减退症中，雌二醇水平降低，FSH和LH水平低或在正常范围内。其他引起月经异常和卵巢功能障碍的原因，如高泌乳素血症、甲状腺功能障碍和高雄激素症，应始终排除在外。在绝经后妇女中，如果患者没有接受激素替代治疗，FSH和LH水平没有升高就足以诊断促性腺激素功能障碍。建议不要进行动态GnRH检测，因为与基线Gn水平相比，它不能提供额外有用的诊断信息]。基因检测可用于识别先天性促性腺功能减退症的病因。

3.4. 生长激素缺乏症

生长激素缺乏症（GHD）是一种由垂体分泌生长激素不足引起的综合征。这种缺陷可能发生在儿童身上，导致异常缓慢的生长，矮小的身材，以及其他与身体和代谢发育有关的问题。在成人中，它表现为身体成分的变化，如肌肉量减少、体脂增加、骨密度降低和新陈代谢的变化。临床表现为健康相关生活质量下降；疲劳;运动耐受性降低；肥胖;焦虑、抑郁和社会孤立；骨折;心血管疾病的风险也会增加[reduced health-related quality of life; fatigue;  reduced exercise tolerance;  obesity;  anxiety, depression and social isolation;  bone fractures;  and an increased risk of cardiovascular disease]。

任何有HP临床症状或风险的患者，以及在儿童期和青春期接受过rhGH治疗的患者，都应怀疑GHD。GHD的诊断应包括临床评估、血清IGF-1定量和生长激素刺激试验。

在儿童中，生长迟缓和身材矮小应是主要关注的问题，而在成人中，应考虑疲劳、抑郁、体脂增加、肌肉量减少和生活质量下降等症状[In children, growth retardation and short stature should be the primary concerns, while in adults, symptoms such as fatigue, depression, increased body fat, decreased muscle mass, and decreased quality of life should be considered]。

血清IGF-1水平的测量是一个重要的初始测试，因为它的水平相对稳定，反映生长激素的活性。然而，由于正常的IGF-1水平并不总是排除GHD（20%的GHD成人可能具有正常的IGF-1水平，尤其是男性），并且低水平并不总是与GHD相关，因此几乎总是需要GH刺激试验。在HP影响三个或更多激素轴的个体中，存在的低IGF-1水平可能足以诊断GH缺乏症，而无需兴奋试验。

因为血清生长激素水平在一天中会波动，所以建议用兴奋试验来确认是否缺乏。ITT是评估GHD的黄金标准测试。静脉注射胰岛素（0.05-0.15 U/kg）诱导低血糖（血糖< 40 mg/dL或2.2 mmol/L），并在不同时间测定血清GH: 0,30,60和120min。GH反应< 3 ng/mL提示GHD。在胰高血糖素试验中，胰高血糖素给药(肌肉注射1mg；在不同的时间点测量GH: 0、30、60、90、120、150、180、210和240 min。GH值< 3µg/L提示GHD。在GHRH +精氨酸试验中，GHRH（静脉注射1µg/kg，最大100µg）被给予，然后精氨酸（0.5 g/kg，最大35 g）输注30分钟。生长激素在不同的时间点（0、30、45、60、75、90、105、120分钟）测量。GH值< 4 ng/mL提示GHD。

3.5. 泌乳激素缺乏症

PRL缺乏通常与其他垂体前叶激素缺乏症有关。主要原因是使用多巴胺能激动剂治疗。其他病因包括Sheehan综合征、垂体卒中、放射治疗、TBI和垂体腺瘤。

低泌乳素血症（Hypoprolactinemia）与不能泌乳有关，也称为无乳（agalactia）。最近的研究表明，低泌乳素血症可能具有泌乳以外的影响，如代谢异常的风险增加，包括肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、2型糖尿病和脂肪肝，以及生育问题和性功能障碍。尤其是垂体性卒中患者和接受放疗的患者，在临床评估HP高危患者时应考虑低泌乳素血症。

低泌乳素血症的诊断没有明确的定义，可能根据所使用的标准而有所不同。一般来说，当血清PRL水平男性<5 ng/mL，女性<7 ng/mL，或TRH兴奋试验后PRL峰值男性<18 ng/mL，女性<41 ng/mL时，可考虑低泌乳素血症。

3.6. 精氨酸抗利尿激素缺乏症（Arginine Vasopressin Deficiency）

AVP缺乏症，也被称为中枢性尿崩症（central diabetes insipidus），其特点是由于身体不能浓缩尿液和在肾脏水平保留水分而引起的各种症状。主要症状为低渗性多尿（尿量> 3l /天，尿渗透压< 300mosm /kg）和烦渴（> 3l /天），以补偿脱水。如果液体摄入不能充分补偿水分流失，患者可能会出现脱水，表现为皮肤和粘膜干燥、疲劳、虚弱、易怒、精神错乱等症状，严重者会出现定向障碍、癫痫发作或昏迷[a variety of symptoms resulting from the body’s inability to concentrate urine and retain water at the renal level. The main symptoms are hypotonic polyuria (urine volume > 3 L per day and urine osmolarity < 300 mOsm/kg) and polydipsia (>3 L per day) to compensate for dehydration. If fluid intake does not adequately compensate for water loss, patients may suffer from dehydration, which is manifested by symptoms such as dry skin and mucous membranes, fatigue, weakness, irritability, confusion, and in severe cases, disorientation, seizures, or coma ]。

如果怀疑AVP缺乏，建议测量钠血症和血浆渗透压。如果两个参数都正常，可以进行缺水试验（至少16小时），通过分析尿液浓缩能力来间接测量AVP活性。该试验包括抑制水和所有液体的摄入，以产生脱水，并对AVP分泌产生有力兴奋。

如果缺水试验后尿渗透压仍低于300mosm /kg，则极有可能AVP释放或作用完全丧失。缺水试验后，皮下注射1 μg醋酸去氨加压素（DDAVP）或鼻内注射10 μg去氨加压素（DDAVP）试验。在AVP完全缺乏的情况下，尿渗透压增加≥50%，而在AVP抵抗的情况下，增加不到50%。

如果缺水试验后尿渗透压保持在300 - 800 mOsm/kg之间，则多尿可能是AVP部分缺乏、AVP部分抵抗或原发性多饮所致。在部分AVP缺乏的情况下，DDAVP给药1小时后尿渗透压升高9-50%，而在部分AVP抵抗或原发性烦渴的情况下，渗透压升高<9%。

另一种评估AVP缺乏的方法是分析未受兴奋的血浆copeptin（降钠肽前体C端肽）水平，这是一种易于测量的AVP分泌的间接生物标志物。copeptin > 21.4 pmol/L提示AVP耐药。如果血浆copeptin≤21.4 pmol/L，除非有禁忌证，建议用高渗盐水进行copeptin兴奋试验。或者，copeptin兴奋试验可以通过静脉精氨酸进行。当高渗生理盐水刺激后copeptin水平≤4.9 pmol/L或精氨酸兴奋后copeptin水平≤3pmol /L时，诊断为AVP缺乏。

最后，与基础copeptin水平≤4.9 pmol/L相关的高钠血症（Na > 147 mmol/L）表明AVP缺乏，而未刺激的copeptin水平≥21.4 pmol/L表明AVP抵抗。

3.7. 催产素缺乏症（Oxytocin Deficiency）

与其他垂体激素缺乏相比，催产素缺乏症的研究较少，但其临床重要性已开始被认识到。催产素通过促进乳汁分泌在泌乳中起关键作用；因此，催产素缺乏症会导致母乳喂养困难。催产素也参与社会互动和情感行为的调节。它的不足可能与情感联系和人际关系形成的问题有关。最后，催产素有抗焦虑作用，可能有助于减轻压力。缺乏这种激素可能会增加焦虑和更强烈的应激反应。

用于诊断催产素缺乏症的生化测试通常包括测量其血浆浓度，尽管由于激素的快速降解及其在循环中的波动水平，这可能具有挑战性。最近的研究强调了标准化检测方案以提高诊断准确性的重要性，因为检测方法的变化可能导致不一致的结果。

4. 垂体功能减退症的诊断陷阱

HP的诊断主要基于实验室测试，尽管这些测试存在挑战和局限性，需要正确理解和解决，因此必须采用多学科方法。在诊断过程中可以考虑三个阶段：分析前、分析中和分析后（图3）[8]。

图3。激素评估的分析前、分析中和分析后阶段。

在分析前阶段，应了解可能影响激素测量的生物和技术因素，如年龄、性别、月经周期、采样时间（激素昼夜节律）、采血过程中的压力、存在溶血、适当的样品制备和储存以及样品运输条件。

为了正确地解释一天中不同时间的激素浓度，了解各种激素的昼夜节律是很重要的。ACTH和皮质醇表现出明显的昼夜节律，皮质醇水平在清晨达到峰值，然后逐渐下降，直到中午，随后在下午略有上升，在午夜左右下降到最低水平。PRL遵循与皮质醇相似的模式，在没有特定刺激的情况下，下午没有明显的增加。生长激素以脉冲形式分泌，受睡眠-觉醒周期的显著影响，在睡眠的头几个小时分泌幅度最大。昼夜节律的变化，如轮班工人所经历的变化，可能会影响这种分泌模式，导致夜间脉搏幅度降低。TSH在下午晚些时候上升，在早上达到峰值，然后在一天中下降，因此TSH的测定最好在正常睡眠后进行。FT3和FT4的昼夜节律模式不太明显。睾丸激素在早晨达到峰值，白天下降，晚上又上升。急性应激伴随着垂体激素如ACTH（以及随后的皮质醇）、GH、催乳素和TSH的分泌增加[151,152]。因此，在采血过程中应避免压力，以获得真实的激素测定结果。了解患者目前和过去的用药情况很重要，因为各种药物都会影响垂体激素的浓度。甲状腺激素、糖皮质激素、睾酮和雌激素治疗可抑制相应的垂体激素。此外，应考虑使用非处方药物和滥用类固醇和类阿片等可能影响促性腺和促皮质轴的非法物质。在评估生长激素轴时，口服雌激素可引起生长激素抵抗，而睾酮可增加生长激素分泌。锂剂（lithium）对甲状腺功能的作用也必须考虑，因为它可以引起甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。

在分析阶段，重要的是使用适当的方法，并在解释结果时考虑生物变异。临床实验室的定量主要使用免疫测定法，而质谱法由于其复杂性和成本而很少使用。对于类固醇的定量，一些实验室采用了液相色谱-质谱法，它具有更高的特异性和更小的干扰。虽然现代测试通常提供一些物质交叉反应性的信息（例如，生长激素检测中生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）的干扰和雌激素检测中芳香化酶抑制剂依西美坦的干扰[the aromatase inhibitor exemestane in estrogen assays]），但交叉反应的可能性永远不能完全排除。不同的抗体可导致激素测定的干扰，包括嗜异性抗体、人抗动物抗体和自身抗体（heterophilic antibodies, human anti-animal antibodies, and autoantibodies. ）。在激素测定中，生物素可能导致错误的低或高结果，这强调了了解患者摄入生物素的重要性，以及在怀疑干扰时进行额外测试或使用替代方法的必要性。

最后，在分析后阶段，必须将结果与适当的参考区间进行比较，并考虑诸如年龄、性别和其他伴随的内分泌或代谢疾病等生物学变量。

5. 垂体功能减退症治疗的最新进展

激素替代疗法仍然是治疗HP的主要方法，尽管新的治疗选择正在研究中，可能会给患者带来额外的好处。表3显示了目前用于治疗与HP相关的激素缺乏的主要治疗干预措施。

表3。成人垂体功能减退患者激素缺乏的治疗干预。

5.1. 中枢性肾上腺功能不全

中枢性肾上腺功能不全的治疗以糖皮质激素替代激素为基础，氢化可的松是首选药物。推荐剂量应接近每日自然皮质醇的产生，范围为每天10至20毫克。为了模拟皮质醇的昼夜节律，建议将每日总剂量分为两到三次，早晨给药量最大。在紧张情况下（如感染或手术），剂量可增加至100毫克静脉注射，然后连续输注200毫克/天或每6小时频繁注射50毫克。

一般不推荐使用糖皮质激素替代疗法，如强的松或地塞米松。这是由于它们无法模拟皮质醇的昼夜节律，它们相当大的个体内和个体间代谢变异性，以及过量的高风险。然而，在某些情况下也可以考虑使用强的松，例如由于需要每日多次给药而对氢化可的松治疗依从性差或无法获得氢化可的松的情况。强的松用于治疗继发性肾上腺功能不全的剂量可能根据患者的个人需要、缺陷的严重程度和对治疗的反应而变化。20mg氢化可的松的等效剂量约为强的松5mg。

由于下丘脑-垂体疾病或连续使用外源性糖皮质激素后下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制导致ACTH缺乏的患者不需要更换盐皮质激素，因为在这些病例中RAAS得以保留。

雄激素缺乏也可发生在继发性肾上腺功能不全。每天服用10至25毫克的脱氢表雄酮（DHEA）可以改善性欲、情绪和精神健康。然而，由于缺乏足够的长期安全性数据，目前不推荐使用。

氢化可的松的缓释制剂已被开发，以优化肾上腺功能不全的治疗，通过提供一个更一致的和生理性的全天皮质醇释放情况。这些配方允许降低皮质醇水平的可变性，改善生活质量和患者的整体健康，并可能减少与皮质醇水平波动相关的副作用。已经开发了两种修饰释放（MR）氢化可的松制剂：Plenadren®和Chronocort®。Plenadren®是一种具有立即释放外壳和缓释核心的改良释放氢化可的松。与即刻释放的氢化可的松相比，正肾上腺素提供了更长的血清皮质醇谱。它有5毫克和20毫克片剂，成人通常维持剂量为20 - 30毫克/天。Chronocort®采用多颗粒技术，其中惰性微晶核心涂有一层具有调节药物释放的聚合物层的药物层。推荐的剂量方案是每天两次（上午7点10毫克，晚上11点20毫克），模仿皮质醇的昼夜节律。

5.2. 中枢性甲状腺功能减退

CeH的治疗主要集中在单药治疗中给予左旋甲状腺素（LT4）激素替代疗法，以使血清甲状腺激素水平正常化，特别是FT4。LT4联合LT3并没有表现出比LT4治疗更优越的疗效，但对于一些经LT4治疗后仍有症状的患者，可以考虑LT4联合LT3治疗。

只有在确认皮质醇分泌保持或确认患者接受了足够的氢化可的松替代治疗后，才应开始CeH的治疗。在同时存在中枢性肾上腺功能不全的情况下，应在类固醇治疗开始后开始甲状腺激素替代，以防止肾上腺危象。

血清TSH水平对CeH的治疗监测没有用处。应监测FT4水平，其应在正常范围的上半部分。

在儿童和年轻人中，治疗可以从全替代剂量的LT4开始。在先天性CeH中，必须尽快（最好在出生2周内）开始高剂量的LT4，剂量与原发性先天性甲状腺功能减退症（10-12 μg/kg体重/天）相似，以迅速使FT4浓度正常化，并确保最佳的神经认知发育。对于较轻形式的CeH，治疗开始时可以使用较低剂量的LT4 （5-10 μg/kg体重/天），以避免过度治疗的风险。

对于大多数CeH成人，LT4的平均日剂量通常为1.2 - 1.6 μg/kg体重/天（75-150 μg/天）。对于存在不良反应风险的老年患者或长期甲状腺功能减退患者，特别是存在缺血性心脏病或合并心血管疾病的患者，LT4治疗可以从较低的日剂量开始（例如，LT4 25-50 μg），每6-8周增加25-50 μg，直到剂量达到1.0 - 1.2 μg/kg体重/天。

对于患有CeH的孕妇，建议增加25-50%的LT4剂量，以确保FT4浓度保持在正常范围的上四分位数。

5.3. 中枢性性腺功能减退

CeHg的治疗是基于男性（睾酮）和绝经前女性（雌二醇和孕酮）的性类固醇激素替代疗法。如果希望生育，应使用GnRH或外源性Gn治疗。

5.3.1. 男性

睾酮替代疗法（TRT）是男性CeHg的标准治疗方法。它可以改善与性腺功能减退有关的症状(减少脂肪量；防止贫血;改善性欲和性功能、骨密度、能量水平、情绪、肌肉质量和力量)。然而，它也有局限性；例如，不建议寻求生育能力的男性或有红细胞增多症、血栓形成症、前列腺癌或严重心血管疾病高风险的男性服用。

男性每日睾丸睾酮分泌量为4至9毫克/天。它的分泌模式不是恒定的，因为它遵循昼夜节律，清晨（06:00-08:00）达到高峰，全天逐渐减少（最低点在08:00-09:00），然后在夜间和睡眠期间再次增加，达到新的高峰。在测量血液睾酮时，考虑这种分泌模式是很重要的，因为睾酮水平会根据一天中采集样本的时间而发生显著变化。

有几种睾酮管理的选择，包括肌肉注射，透皮贴片，局部凝胶，或皮下植入。方法的选择取决于患者的偏好和可用性。

长效睾酮注射，通过给药睾酮酯，如环戊丙酸（cypionate）睾酮和丙酸睾酮（100mg和250mg安瓿用于肌肉注射），通常每2-4周给药一次，剂量间隔可根据临床和分析反应缩短至10天。这些制剂引起血清睾酮水平的波动（给药后为生理上的波动，下一次注射前为治疗下的波动）。为了评估反应，在一次剂量和下一次剂量之间的平均值中进行分析性激素控制。

超长效肌内注射是另一种睾酮酯，十一酸睾酮的肌内制剂。这是半衰期最长的配方（每10-14周给药一次），它提供了最稳定的血浆睾酮水平。为了评估反应，应在两次给药间隔结束时，即下一次注射前进行分析测定。

睾酮制剂也可用于局部/透皮给药。这些包括睾酮凝胶（1%，1.62%和2%睾酮）和溶液（2%睾酮）。一个5克的1%睾酮凝胶容器含有50毫克睾酮。由于凝胶形式的睾酮的吸收约为应用剂量的10%至15%，这意味着从50mg /天的睾酮凝胶剂量中，每天将吸收约5mg至7.5 mg。这些制剂可达到正常、相对稳定的血清睾酮浓度。为了调整睾酮的剂量，建议从治疗开始后第3天开始，在应用睾酮前的早晨测量血清睾酮浓度。在随访期间应监测PSA水平、红细胞压积和骨密度。

由于有机垂体病变、GnRH缺乏或GnRH抵抗引起的Gn缺乏导致的CeHg男性生育能力的诱导需要外源性Gn激素替代治疗，外源性Gn刺激精子产生并维持睾酮水平。主要使用的Gn是人绒毛膜Gn （hCG）和卵泡刺激素。

hCG通过刺激睾丸间质细胞产生睾酮来模拟LH的作用。另一方面，FSH刺激精子发生，可从三个主要来源给药：(1)从绝经后妇女的尿液中提取的高纯化人类绝经期Gn (hMG)，主要含有FSH活性，但也含有少量LH；(2)高纯度尿卵泡刺激素（uFSH）；(3)重组FSH (rFSH)，通过基因工程生产，纯度高，不含LH。由于它是重组的，它具有更一致的组合物，并且其纯度和效力可能是优选的。

治疗开始时皮下或肌肉注射hCG （1000-2000 IU，每周3次），剂量根据血清睾酮水平和睾丸生长情况调整。在一些患者中，单独使用hCG可能就足够了。当达到正常、稳定的睾酮水平（400和800 ng/dL）时（通常在治疗6个月后），添加FSH （75 U，每周3次）。如果睾丸大小和精子数量仍然不足（精子数量< 500万/mL），可逐渐增加FSH剂量至150 U，每周3次。维持该方案12-24个月通常可诱导大多数患者睾丸生长，80%的患者精子生成，50%左右的妊娠率[。

Gn治疗，特别是在给予hCG之前使用FSH刺激支持细胞增殖，是一种较新的、有效的改善精子发生的方法。

下丘脑疾病（GnRH缺乏症）导致的中枢性CeHg的男性可以通过皮下输液泵脉动给药GnRH来治疗激素替代疗法。最常见的起始剂量为每120分钟25 ng/kg体重，根据睾酮浓度进行滴定。与联合Gn治疗相比，这种治疗形式与更早的精子发生和更大的睾丸有关。最近有报道称，在一些先前对一年HCG/HMG治疗反应不佳的患者中，改用脉动性GnRH治疗可以诱导精子发生。

5.3.2. 女性

激素替代疗法对CeHg妇女的重点是恢复激素水平和缓解相关症状。在绝经前妇女（45岁以下）中，激素替代疗法的目标是预防雌激素缺乏的症状，如潮热、阴道干燥、性欲下降和骨质疏松症等长期并发症。它还旨在降低心血管疾病和死亡率的风险。未行子宫切除术的绝经前妇女，孕激素与雌激素联合使用可预防子宫内膜增生和子宫内膜癌。在子宫切除术患者中，如果没有禁忌证，特别是考虑到乳腺癌或血栓形成的风险，可以单独使用雌激素。绝经后妇女应个体化雌激素剂量，以缓解血管舒缩症状和阴道萎缩引起的症状。

激素替代疗法有几种不同的模式。其中包括：(1)序贯周期，即每天连续给予雌激素，停药后每月加孕酮10 -14天诱导月经；(2)联合连续周期，即雌激素和孕激素每天一起给药，不间断。

首选的雌激素类型是17-β-雌二醇，因为它提供生理替代，如果需要，可以测量血清水平。雌激素可以多种形式给药，如透皮贴片、凝胶、口服片剂或阴道环，剂量可根据个人需要和治疗反应进行调整。贴片和凝胶通常是首选，因为它们提供更一致的药物释放，有助于避免激素波动。经皮治疗可避免口服雌激素对其他激素转运蛋白的影响，是多轴垂体疾病患者的首选治疗方法。口服雌二醇片剂每日1-2 mg，透皮贴剂每日释放雌二醇50-100µg，每周1-2次，凝胶每日使用。阴道环，虽然不常用于全身激素治疗，在几个月内稳定释放雌二醇。同时接受rhGH的女性从口服雌激素给药转为经皮雌激素给药，血清IGF-1水平显著增加约30%。IGF-1水平的增加导致实现治疗目标所需的rhGH剂量显著减少。

孕激素可以口服片剂、透皮贴剂或释放孕激素的宫内节育器（IUDs）。剂量和给药途径是根据个人需要量身定制的。口服片剂可含有微量孕酮，剂量为每日100-200毫克，通常在每月周期中给药10 - 14天，或含有合成衍生物，如醋酸甲羟孕酮（10毫克/天，10 - 14天）。透皮贴剂结合雌激素和黄体酮，并提供持续释放。左炔诺孕酮释放宫内节育器（52 mg）是一种有效的缓释选择，数年可连续释放黄体酮。

CeHg妇女的生育诱导主要集中在促排卵。这可以通过脉动性给药GnRH或用Gn刺激卵巢来实现。目的是实现单排卵以避免多胎妊娠。

HMG， uFSH和rFSH制剂已成功用于控制卵巢过度刺激。荟萃分析表明，在辅助生殖周期中，rFSH优于其他Gn。用rFSH控制卵巢刺激导致多个卵泡募集。rFSH以75-150 U/天的剂量施用，并用经阴道超声和雌二醇水平监测卵泡生长。在卵泡成熟后，定义为存在三个或更多大于18mm的卵泡，hCG以5000-10,000 IU的剂量用于诱导排卵。然后，注射hCG后约36小时，安排性交或进行宫内人工授精。在某些情况下，给予黄体酮以支持黄体期并提高着床率。对HP患者进行辅助生殖治疗通常可实现47%至100%的妊娠率。在成功怀孕的患者中，活产率从61%到100%不等。有研究表明，在Gn中添加rhGH可以改善促排卵和体外受精控制卵巢刺激的不良反应者的卵巢刺激和妊娠率。

GnRH脉动性给药被认为是理想的治疗方法，因为它能诱导更多的生理排卵周期。通过自然刺激Gn分泌，使血清FSH和LH浓度维持在正常范围内，降低了多卵泡发育和卵巢过度刺激的可能性。要求促性腺功能完好；因此，它只适用于GnRH缺乏的妇女。

静脉给药的最生理性剂量为75 ng/kg，脉冲间隔为60-90分钟，以模拟GnRH的正常搏动释放。在卵泡早期，给药频率为每90分钟一次，而在卵泡中后期，给药频率减少到每60分钟一次。排卵后，经超声监测确认，给药频率增加到每90分钟一次，在黄体期进一步减少到每240分钟一次，以促进FSH分泌而不是LH分泌。另外，可以在整个月经周期中持续输注5mg GnRH。在排卵后第7、10和13天给予500单位hCG，也可以维持黄体。一旦怀孕，停止给药促性腺激素。据报道，在接受脉动性GnRH治疗的女性中，排卵率为90%，妊娠率为80%或更高。

5.4. 生长激素缺乏症

儿童和成人GHD均采用rhGH治疗。该疗法在许多方面都有益处，包括刺激儿童生长，从而改善身高预后，改善生活质量、身体组成、运动耐量、骨密度和一些心血管危险因素。

rhGH通常通过皮下注射给药。GHD患儿rhGH的推荐起始剂量为0.16- 0.24 mg/kg/周（22 - 35 μg/kg/天），分为每天6 - 7次皮下注射，并根据血清IGF-1水平进行个体化剂量调整。从青春期过渡到成年期所需的rhGH剂量可能因性别和同期治疗等个人因素而异。成人通常的起始剂量为每日皮下0.2至0.4毫克（60岁以上每日0.1至0.2毫克），每6周增加0.1至0.2毫克，直到血清IGF-1水平处于正常范围的上部。

对rhGH治疗进行临床和分析监测，包括评估血糖、糖化血红蛋白和血脂，以及测量IGF-1水平以确保依从性。在儿童中，IGF-1水平应调整到与其年龄和性别相符的正常人群的较高百分位数，因为治疗的目标是实现适当的生长和正常的身高。在成人中，IGF-1水平应处于其年龄组参考值的中上范围。如果IGF-1水平过高，有必要减少rhGH的剂量，以避免与GH过量相关的副作用和并发症。一旦剂量稳定，可每六个月随访一次。

已经开发了几种长效（每周）rhGH （LAGH）配方，以减轻患者及其家属每天注射的负担，从而提高治疗依从性。其中包括somapacitan (Sogroya®，Novo Nordisk；剂量：儿童：0.16 mg/kg/周；成人：1.5 mg/周)，一种通过添加一种氨基酸进行修饰的生长激素，该氨基酸可以增加与内源性白蛋白结合的亲和力；生长激素（Ngenla®，辉瑞）；剂量：儿童：0.66 mg/kg/周)，一种含有GH氨基酸序列和hCG c端肽3拷贝的融合蛋白；lonapegsomatropin (Skytrofa®，Ascendis；剂量：儿童：0.24 mg/kg/周)，可逆聚乙二醇化生长激素。这些LAGH的疗效、安全性和耐受性似乎与儿童和成人每日注射rhGH的相似。然而，关于LAGH制剂的使用，仍有几个问题有待解决，包括长期疗效、LAGH分子的免疫原性、治疗监测的优化，以及非生生性GH对代谢和癌症风险的潜在长期影响。

在推荐剂量下，生长激素治疗的副作用通常是温和的，耐受性良好，通常通过减少生长激素的剂量是可逆的。最常见的不良反应是注射部位不适、水肿、感觉异常、关节疼痛和腕管综合征。此外，生长激素的高血糖作用可能导致高血糖或糖尿病，尤其是肥胖患者。肿瘤活动性患者或有可能因细胞生长增加而加重病情的患者禁用rhGH治疗。

5.5. 精氨酸抗利尿激素缺乏症

AVP缺乏症的治疗目的是控制多饮多尿综合征，防止由渗透性障碍引起的损害。为了实现这一目标，有必要确保足够的液体摄入，提供激素替代疗法，并纠正任何相关的水电解质和血流动力学紊乱。

确保足够的液体摄入以防止脱水是至关重要的，特别是在有明显多尿的患者中。应该教育患者摄入足够液体的重要性。每天的推荐饮水量可能取决于几个因素，包括年龄、性别、体力活动水平、气候和个人的整体健康状况。

由于AVP的血浆半衰期较短，为5- 10min，不适合激素替代治疗。因此，采用类似的去氨基D-AVP（去氨加压素，DDAVP），其半衰期为6 - 8 h，缺乏AVP的升压作用。

根据患者的需要和临床表现，DDAVP可口服（标准片剂和舌下制剂）、鼻内（通过鼻管或剂量喷雾）和肠外（皮下或静脉注射）给药。

一般来说，口服给药途径优于鼻内给药途径，因为它具有更高的生物利用度和更少的可变性。标准片和舌下片的日剂量分别为100-400µg和60-240µg，分剂量，每8 - 12 h给药一次。根据临床效果（控制口渴和多尿）、血浆和尿液渗透压以及钠血症进行DDAVP剂量滴定[206]。

鼻内DDAVP在生物利用度和半衰期方面具有广泛的个体内和个体间差异，从而影响其疗效。此外，在鼻黏膜充血、炎症或瘢痕形成的情况下，其疗效也会降低，不适合经蝶窦手术后使用。此外，使用鼻剂型与给药错误风险增加和医源性低钠血症发生率升高有关。鼻内DDAVP的剂量为10 - 20µg/天，根据需要每日1次或2次。

DDAVP通常在围手术期经蝶窦手术或TBI后经肠外（皮下或静脉）给予。为了避免医源性低钠血症，需要注意的是，高剂量的静脉注射DAVP不仅会增加抗利尿反应的强度，而且还会延长这种反应维持的时间。例如，1µg静脉注射剂量可将临床显著效应延长约12小时，而8µg剂量可将临床显著效应延长至48小时。

5.6. 催产素缺乏症

目前，催产素用于静脉注射，以诱导或刺激动态难产时的子宫收缩，并用于肌肉或静脉注射预防和治疗产后出血。

另一方面，众所周知，即使采用最佳激素替代治疗，HP患者的生活质量也会下降，致病率和死亡率也会增加。这在颅咽管瘤患者中尤为明显，已经观察到其对情绪和社交功能的显著影响。最近的研究表明，HP患者，尤其是AVP缺乏症患者，可能还伴有催产素缺乏症，这可能导致认知共情的改变。

初步数据表明，催产素治疗可能有助于改善HP和颅咽管瘤相关的认知和代谢问题。鼻内给药催产素已显示出改善这些患者某些神经心理和代谢缺陷的潜力。然而，在将催产素作为HP的可行治疗方案之前，还需要进一步的研究来明确确定催产素缺乏的诊断，并充分确定最佳剂量、频率和给药途径。此外，需要建立最佳的随访形式和长期安全性知识，以确保最佳的临床结果。

6. 激素替代疗法在后叶垂体炎中的相互作用

HP患者激素替代疗法之间的相互作用是治疗这种复杂内分泌疾病时需要考虑的一个基本方面。同时使用不同的激素会产生交叉效应，影响治疗效果和患者的整体健康。了解这些相互作用对于优化治疗和降低风险至关重要，从而确保对HP患者的医疗采取全面和个性化的方法。表4显示了HP不同激素替代疗法之间相互作用的不同临床考虑。

表4。垂体功能减退症不同激素替代疗法相互作用的探讨。

6.1. 糖皮质激素

下丘脑-垂体-肾上腺轴通过CRH的刺激作用和皮质醇对AVP分泌的抑制作用，以及皮质醇对血流动力学和肾脏水处理的外周作用来影响水平衡。因此，AVP缺乏的临床表现可能被肾上腺功能不全掩盖，并在开始糖皮质激素替代治疗后被发现。

6.2. 左旋甲状腺素

甲状腺激素增加代谢皮质醇的肝酶的活性。因此，LT4的施用可能会增加皮质醇代谢的速率，导致血液皮质醇水平的降低。因此，对于可能存在ACTH和皮质醇缺乏的下丘脑-垂体疾病患者，在开始LT4治疗之前评估和治疗肾上腺功能不全是至关重要的。如果无法进行这种评估，则建议在肾上腺轴能够得到适当评估之前使用经验性氢化可的松治疗。

6.3. 性激素

口服雌激素通过肝脏的首过代谢，对多种蛋白质的合成有强有力的影响，包括激素转运蛋白，如皮质醇结合球蛋白（CBG）和甲状腺素结合球蛋白（TBG）。然而，透皮雌激素没有观察到这种作用。因此，在评估下丘脑-垂体-肾上腺轴时，应考虑到口服雌激素对CBG的影响可能导致血清总皮质醇循环水平升高。

另一方面，口服雌激素引起的循环TBG水平升高可能会增加循环T4的结合部分（总T4），降低循环T4的游离（生物活性）部分（FT4），这可能会增加甲状腺功能低下妇女对激素替代治疗的LT4的需求。因此，建议在口服雌激素治疗后监测FT4水平，以调整LT4激素替代治疗的剂量。

口服雌激素治疗已被证明可降低GHD妇女接受rhGH激素替代治疗的循环IGF-1水平。然而，经皮雌激素制剂没有观察到这种效果。这表明口服雌激素的肝脏首过效应与肝脏对生长激素作用的抵抗有关，这意味着需要增加rhGH剂量以将循环IGF-1水平维持在年龄调整后的正常范围内。因此，为了优化GHD女性激素替代的成本效益比，建议尽可能采用非口服雌激素替代途径。

6.4. 生长激素

rhGH治疗可能显著影响循环激素水平和其他激素替代疗法所需的剂量。

生长激素通过其中介物IGF-I抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的活性，该酶将无活性代谢物可的松转化为皮质醇（糖皮质激素的活性形式）。因此，rhGH治疗可降低皮质醇的生物利用度，如果糖皮质激素剂量调整不当，可“暴露”部分ACTH缺乏，导致急性肾上腺功能不全或肾上腺危像。

rhGH治疗还通过刺激2型去碘酶（一种将T4转化为三碘甲状腺原氨酸（T3）的酶）的活性来影响甲状腺激素代谢。由于这种转换增加，FT4可能会降低，因此对于中枢性或原发性甲状腺功能减退患者，可能需要启动或增加LT4替代治疗的剂量。

生长激素具有抗胰岛素作用，可能会增加胰岛素抵抗，从而提高血糖水平。因此，对于没有糖尿病病史的患者，监测血糖水平是非常重要的，对于糖尿病患者，可能需要调整治疗方案以保持对血糖水平的适当控制。

7. 结论和对未来研究的建议

目前对HP的回顾强调了这种内分泌紊乱的复杂性，它可以由多种病因引起，包括垂体肿瘤、下丘脑病变和遗传因素。早期和准确的诊断是有效管理HP的基础，可以及时开始激素替代治疗，这对提高患者的生活质量至关重要。此外，鉴于这种情况可能对长期致病率和死亡率产生重大影响，强调了多学科治疗方法的重要性。

今后应重点开展不同方面的研究，包括：(1)病理生理学方面的研究，加深对HP发病的病理生理机制的认识，为HP的防治开辟新的途径；(2)开发新的生物标志物，研究和验证那些能够早期诊断和评估垂体功能的生物标志物，从而促进更快、更有效的干预；(3)探索新的治疗策略，包括超越激素替代疗法的创新治疗方法，以及基于患者遗传学和分子生物学的个性化治疗方法；(4)开展纵向研究，评估HP对生活质量、心理健康和相关合并症的长期影响，以改进管理策略；(5)评估心理社会影响，调查HP对患者及其家庭的影响，以便制定支持计划和资源，解决他们的情感和社会需求。