《Journal of Clinical Neuroscience》杂志 2024 年10月24日在线发表美国Northwestern University Feinberg School of Medicine的Collin J Larkin , Zachary A Abecassis , Ketan Yerneni , 等撰写的《体积分期与剂量分期伴或不伴栓塞的立体定向放射外科治疗大的脑动静脉畸形：系统综述和荟萃分析。Volume-staged versus dose-staged stereotactic radiosurgery, with or without embolization, in the treatment of large brain arteriovenous malformations: A systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1016/j.jocn.2024.110883. ）。
重点
•VS-SRS治疗AVM的完全闭塞率高于DS-SRS的。
•并发症发生率无显著差异。
•既往栓塞史对两组患者的闭塞率均无影响。
背景和目的：
虽然存在安全有效的治疗小的动静脉畸形（AVM）的方法，但较大的（>10 cm3）的动静脉畸形仍然难以通过手术或血管内手段治愈。无论是体积分期（VS）还是剂量分期（DS）的伴或不伴血管内栓塞的分期立体定向放射外科（SRS），已被提议用于大型AVM。尚不清楚这两种策略的相对疗效。因此，本研究的目的是回顾关于VS-SRS和DS-SRS治疗大的脑动静脉畸形的现有文献，比较其闭塞率和并发症，并确定新辅助栓塞的实用性。
安全有效的治疗大多数小的动静脉畸形（AVM）的方法包括显微手术切除、血管内栓塞、立体定向放射外科（SRS）或其组合。然而，当应用于较大的（>10 cm3）的AVM时，这三种方式都与较高的并发症率和较低的闭塞率相关。特别是SRS治疗，虽然其非侵袭性很有吸引力，但与中小型AVM的相比，它显示出较高的放射性并发症发生率和较低的闭塞率。因此，分期SRS成为治疗大型AVM的一种方法，同时减轻了这些局限性，可以采用体积分期（VS）或剂量分期（DS）的方式给量。当整个AVM体积被分成不同的部分，每个部分在一段时间内接受全剂量治疗，直到整个体积被照射过时，就会发生体积分期[ Volume-staging occurs when the entire AVM volume is divided into distinct sections and each is treated at full dose over time until the whole volume has been irradiated]。相比之下，剂量分期是通过向整个AVM体积反复递送减少剂量的照射，直到达到特定的靶总剂量来完成的[ Dose-staging, in comparison, is accomplished by repeated delivery of a reduced dose of radiation to the entire AVM volume until a particular target total dose has been achieved]。
两种SRS分期策略都表明，对于死亡率相对较低的大型AVM，有可以接受的闭塞率，目前的文献表明，使用VS-SRS的闭塞率较好，但代价是副反应发生率增加。
然而，先前对分期SRS治疗大型动静脉畸形的研究和综述由于以下报道而存在混淆：(a)采用放疗或质子束治疗而不是目前采用的SRS治疗技术,(b)包括<10 cm3的动静脉畸形（可能导致人为的较高的闭塞率），和/或(c)包括重叠的患者队列。
因此，我们评估了已发表的关于现代分期SRS治疗的文献，专门针对大的AVM，以获得VS和DS策略下的治愈率和并发症发生率。鉴于在分期SRS治疗大型动静脉畸形时经常合并使用新辅助栓塞，我们分析了栓塞是否会增加这两种策略任何一种的的闭塞率。
方法：
检索MEDLINE、Scopus和Cochrane注册表中至少有5名成人患者且治疗前AVM体积≥10 cm3的研究。采用wald型试验对比例进行荟萃分析和比较，并采用加权线性回归分析调查先前栓塞的影响。
2.1. 文献检索
根据系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，在MEDLINE、Scopus和Cochrane试验注册库上对2020年6月1日之前发表的文章进行了全面的文献检索。在所有数据库中使用了以下检索词：动静脉畸形和（放射外科或放疗）和（分期 或大分割或分割 ）[arteriovenous malformations AND (radiosurgery OR radiotherapy) AND (stage OR staged OR staging OR hypofractionated OR fraction OR fractionated OR fractionation)]。两位作者（C.J.L.和K.Y.）独立进行文献检索，手动筛选所有标题和摘要的相关性。
研究的纳入标准是：(1)治疗至少5名成人患者，(2)治疗前AVM体积至少为10 cm3，(3)随访时记录闭塞率，(4)完成整个疗程，(5)发表英文论文。所有的研究都是涉及患者的人类临床研究。我们排除了先前的系统综述和没有直接描述或量化接受VS-SRS或DS-SRS治疗大AVM 患者结果的文章。
两位审稿人在文献纳入方面未发现分歧。数据提取由C.J.L.和K.Y.独立完成，然后由Z.A.A.评估准确性。提取以下数据：患者人数、年龄、AVM体积、平均切缘剂量、平均总剂量、等剂量线、治疗期数、治疗期间平均时间、既往出血患者数、既往栓塞患者数、完全闭塞率、术后并发症、随访时间。
为了解释研究间的异质性，使用随机效应模型将数据合并为每种治疗方式的完全消除率。采用科克伦卡方（Cochran’s chi-squared， Q）和I2检验检验研究之间是否存在统计异质性。显著异质性定义为Cochran Q在10%显著性水平上大于χ2临界值，或I2值大于50%。数据和发表偏倚用森林图和漏斗图可视化。使用随机效应模型对AVM完全闭塞率、既往出血率、既往栓塞率和并发症率进行了比例荟荟性分析，所有这些都使用wald型试验进行了比较。比例的荟萃分析采用方差反方法、Dersimonan - Laird估计、Freeman-Tukey双反正弦变换、Clopper-Pearson置信区间。对于连续变量（年龄、AVM体积、边缘剂量和随访），报告加权平均值和相关95% CI。使用加权线性回归分析先前栓塞对闭塞的影响，以及栓塞与病灶体积之间的关系。使用R 4.0版本元库中的metaprop函数（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行分析和绘图，统计学显著性定义为p < 0.05。
结果：
18项研究（VS-SRS n = 235, DS-SRS n = 157）符合纳入标准，均为回顾性研究，均未对两种治疗策略进行直接比较。VS-SRS组的AVM完全闭塞的平均发生率显著高于前者(46.6%；39.7% - 53.6%)高于DS-SRS 的(17.8%；7.0% - 38.2%, p = 0.027)。VS-SRS两组的并发症发生率相当(18.0%；9.2% - 32.1%)和DS-SRS (23.6%；12.2% - 40.8%, p = 0.544)。回归分析显示，先前栓塞与VS-SRS （r = -0.36, p = 0.34）或DS-SRS （r = 0.58, p = 0.29）的完全闭塞无显著关系。
最初的文献检索产生了787个结果；应用排除标准后，还剩下18项研究（图1）。
图1。系统文献检索方案。
本分析共纳入7项DS-SRS研究（表1）和11项VS-SRS研究（表2），分别纳入157例和235例符合条件的患者。所有的出版物都是回顾性的，并且每个出版物都检查了VS-SRS或DS-SRS，但不是两者都检查了大型动静脉畸形的治疗。漏斗图（补充图）S1和S2)表明每个治疗组有中等程度的发表偏倚。没有研究直接比较VS-SRS和DS-SRS，也没有研究纳入对照人群。
表1 DS-SRS人口统计和结果。
表2 VS-SRS人口统计数据和结果。
I2检验和Cochran Q检验结果显示，纳入的VS-SRS研究间存在中度异质性（Q = 22.78, df = 10, I2 = 59.8%, p = 0.0116），纳入的DS-SRS研究间存在显著异质性（Q = 24.04, df = 6, i2 = 81.3%, p = 0.0005）。连续变量的加权平均值和相关95% CI表明，DS-SRS组的平均年龄较高，VS-SRS患者队列的平均体积较低，VS-SRS治疗组的平均随访时间较长，尽管由于数据报告异质性，并且在无法获得平均值时使用中位数，因此无法直接比较这些数据（表3）。随机效应模型得出VS-SRS的联合闭塞率为44.2% (95% CI: 33.3% - 55.7%)， DS-SRS的联合闭塞率为17.8% (95% CI: 7.0% - 38.21%)（图2a和2b）。在比较两种策略的闭塞率时，VS-SRS的闭塞率显著高于DS-SRS 的(p = 0.027；表3)。相比之下,VS-SRS和DS-SRS之间，在放射性并发症率(18.0%比23.6%,p = 0.544)方面既往出血史(46.1%比50.3%,p = 0.534),和既往栓塞史(43.1%比41.5%,p = 0.896)没有显著差异(表3)。此外,在VS-SRS (r =−0.36,p = 0.34)或DS-SRS (r = 0.58, p = 0.29;图3)治疗组，栓塞率与闭塞率之间没有联系。两组术前栓塞与畸形血管巢体积也无显著关系(VS-SRS: r = - 31.4, p = 0.11；DS-SRS: r =−10.8,p = 0.72)。
表3 VS -SRS与DS-SRS的特点及结果比较。
图2 a。使用随机效应模型评估VS-SRS在实现avm完全消除中的比例荟萃分析。这表明VS-SRS的联合随机效应闭塞率为44.2% （95% CI: 33.3% - 55.7%）。
图2 b。使用随机效应模型评估DS-SRS有效导致AVM完全闭塞的比例荟萃分析。这表明DS-SRS的联合随机效应闭塞率为17.8% （95% CI: 7.0% - 38.2%）。
图3。VS-SRS（蓝色）和DS-SRS（黑色）的散点图和加权线性回归模型趋势线。每个点的大小代表该研究在基于纳入患者数量的回归中的相对权重。
结论：
我们系统综述了已有的关于大的AVM的患者进行分期SRS治疗的文献，结果表明VS-SRS在不增加放射性并发症发生率的情况下提供了明显较高的闭塞率。此外，我们没有发现SRS治疗前栓塞率和最终的闭塞率之间的显著关系。
基于这些数据，我们推荐不伴栓塞的VS-SRS作为SRS治疗大型AVMs的首选策略。
我们的研究结果建立在先前的研究基础上并与之保持一致，这些研究表明，尽管没有直接比较，但相比DS-SRS，VS-SRS治疗大型AVM的完全闭塞率较高。我们证明了这两种策略之间的显著差异，并通过排除不限于分析大的AVM的研究，包括非常规SRS治疗，或分析重叠患者队列，为治疗效果提供了严格的置信区间。因此，我们的数据集在单独分析大型动静脉畸形的常规分期SRS方面是独一无二的，但不包括使用质子束治疗的工作，也不包括用于深部/重要功能区动静脉畸形的分期SRS，而不是专门用于大型动静脉畸形的分期SRS[our dataset is unique in solely analyzing conventional staged SRS for large AVMs alone, excluding work using proton-beam therapy or those including staged SRS for deep/eloquent AVMs rather than exclusively large AVMs]。此外，我们发现这两种策略的并发症发生率没有显著差异，而之前的报道表明DS-SRS的并发症情况更有利]。
另一种分期治疗大型动静脉畸形的方法是分期栓塞，然后对残余动静脉畸形畸形血管巢进行SRS治疗。然而，对SRS治疗前栓塞是否能提高AVM闭塞率仍存在争议。我们没有发现两种SRS策略之间的栓塞率有显著差异，这有助于直接比较VS-SRS和DS-SRS之间的AVM闭塞率，同时限制了先前栓塞的混杂影响。
由于无法获得个体患者数据，因此无法直接评估栓塞本身的影响。然而，当比较每种SRS治疗策略的栓塞率和闭塞率时，没有发现先前栓塞率和完全AVM闭塞率之间的显著关系，这表明如果使用分期SRS治疗大的AVM，无论是采取哪种策略，新辅助栓塞都缺乏实用性。此外，虽然在进一步干预之前经常使用新辅助栓塞来减少畸形血管巢体积，但我们发现栓塞与畸形血管巢体积之间没有显着关系。
尚不完全清楚VS-SRS比DS-SRS的AVM闭塞率较高的原因，但可能与每种策略的边缘剂量有关。较高的边缘剂量与较高的完全闭塞率相关（Higher margin doses are associated with higher rates of complete obliteration），Kano等特别指出，超过17 Gy的阈值，VS-SRS治疗会观察到有较多的完全闭塞患者（ 17 Gy as the threshold above which more instances of complete obliteration are observed with VS-SRS）。同样，Knippen等观察到，相对畸形血管巢体积的等效剂量越高，DS-SRS治疗后的闭塞率越高，这表明在VS-SRS中所观察到的关系类似。然而，VS-SRS在每个SRS治疗阶段的边缘剂量均高于DS-SRS的，这表明前期的边缘剂量可能比最终累积边缘剂量对AVM闭塞更重要。这与我们的研究结果一致，因为DS-SRS的AVM完全闭塞率不到VS-SRS的一半，尽管累积边缘剂量几乎是VS-SRS的两倍[the margin dose delivered at each SRS stage is uniformly higher with VSSRS than DS-SRS, suggesting that the upfront margin dose may be more important for AVM obliteration than the eventual cumulative margin dose. This is consistent with our findings, as the complete AVM obliteration rate for DS-SRS was less than half that for VS-SRS, despite having nearly double the cumulative margin dose.]。
本研究发现，新辅助栓塞治疗大体积脑动静脉畸形的疗效不足，这支持了Chen等人的研究结果，他们在对3,682例脑动静脉畸形的分析中发现，栓塞治疗并没有降低所分析队列的死亡率或脑出血率。虽然其原因尚未被精确地确定，但关于栓塞对放射外科可能产生的影响的一个主要理论是栓塞诱导血管生成。其机制包括乏氧诱导的血管生成、炎症介导的血管生成和血流动力学介导的血管生成(Mechanisms for this include hypoxia-induced angiogenesis, inflammatory-mediated angiogenesis, and hemodynamic-mediated angiogenesis)。然而，必须作进一步的研究，以得出更明确的结论，为什么会这样。
5. 局限性
我们的数据和结论存在一些局限性。最重要的是，患者水平的数据不可用，限制了我们考虑潜在基线混杂因素的能力，如AVM体积、破裂状态和随访时间。同样，缺乏患者水平的数据也使我们无法调整我们的分析，以考虑基于放射外科的AVM分级量表，以及进行亚组分析。所有的研究都是回顾性的，没有随机试验。因此，现有的数据在发表结果中显示出很大的异质性，尽管VS-SRS和DS-SRS都是如此，两种策略显示的高于和低于其平均效果的研究数量大致相等。因此，在考虑本研究结果的普遍性时，必须考虑到这种异质性。此外，回顾性研究本身比前瞻性试验更容易产生偏倚，因此，本研究的结果必须考虑到这一点。
关于新辅助栓塞的使用，每个队列中应用的栓塞技术和患者选择标准的报道不一致，这可能对栓塞使用相关的闭塞率有明显的影响。闭塞率主要是基于MRI，并不是所有的研究证实AVM闭塞与导管血管造影。随访时间因研究和治疗方式而异，这可能影响闭塞率，并为VS-SRS与DS-SRS的比较增加了一定程度的混淆。最后，为了确保治疗和分析标准的一致性，我们排除了几项研究，从而减少了纳入研究的患者数目，从而降低了本分析的统计效力。
结论：
不伴新辅助栓塞的VS-SRS似乎是放射外科治疗大的AVM的最佳方法。进一步的前瞻性研究是有必要的。
无论伴或不伴新辅助栓塞，都可用VS-SRS和DS-SRS治疗大的（>10 cm3）脑动静脉畸形。显示VS-SRS治疗AVM的完全闭塞率明显高于DS-SRS的，且放射性并发症发生率相当，这表明VS-SRS可能是一种优越的SRS治疗策略。
无论采用何种SRS策略，均未发现新辅助栓塞对完全闭塞率有显著影响。这些数据表明，不伴新辅助栓塞的VS-SRS可能是选择SRS治疗大的脑动静脉畸形的最佳方法。然而，鉴于现有数据和采用的治疗方法的异质性，需要长期前瞻性登记和/或随机试验来获得更确切的结论。
