《Brain》杂志 2024 年10月 24日刊载北京首都医科大学天坛医院的Da Li , Jian-Cong Weng, Shi-Bin Sun ,等撰写的《脑干海绵状血管瘤的放射外科治疗与观察治疗对比：5年多中心队列研究。Radiosurgery versus observation for brainstem cavernous malformations: a 5-year multicentre cohort study》（doi: 10.1093/brain/awae337. ）。
引言
脑干海绵状血管瘤出血预防中，放射外科在的作用仍然是一个有争议的话题。本研究旨在评估放射外科是否对这些患者的出血有保护作用。
位于脑干的海绵状血管瘤（CMs）比其他地方的CMs更有害，因为它们容易破裂，并经常伴有神经病变的加重。在以出血或局灶性神经功能障碍（FND）为表现的脑干CMs患者中，5年累积出血风险从30.8%到37.2%不等。由于脑干CMs靠近关键神经结构，治疗选择有限。此外，复发性出血可成为致残和死亡的重要原因。
基于各种研究系列，放射外科显示出可接受的致病率和有希望的疗效，使其成为CMs的可行治疗选择。放射外科治疗后CM闭塞的组织学证实进一步支持其治疗潜力。然而，由于研究设计的局限性，特别是缺乏随机对照试验，放射外科治疗CM并没有被广泛接受。在适用的指南中，放射外科建议为循证IIb级B级推荐。此外，放射外科后潜伏期的有效性可能与“时间聚类”后的自然病程相混淆，一些研究表明放射外科不能显著改变CMs的自然史。
为了解决这些持续的争论，我们进行了一项多中心前瞻性队列研究，以评估放射外科与脑干CMs患者5年前瞻性出血结局和神经系统状态之间的关系。
材料和方法
这项多中心前瞻性观察性研究在17个中心进行，连续招募了符合条件的脑干海绵状血管瘤患者。收集的数据包括临床基线信息、放射外科计划细节、定期随访评估和任何放射副反应。该研究的主要结局是首次预期出血的发生率，而次要结局是新的或加重的神经功能障碍的发生。采用多变量Cox回归分析评估放射外科的影响。
研究设计和患者群体
这是一项前瞻性队列研究。在入组期间，患者被充分告知这项研究，我们按照研究方案采用了严格的纳入和排除标准。研究队列包括2016年3月5日至2018年8月在17家三级医院登记的脑干CMs患者。所有17个研究中心都将病例纳入保守观察组，6个中心提供伽玛刀治疗，11个中心不提供。研究协议已经在网站clinicaltrial.org注册(NO。ChiCTR-POC- 17011575)。
纳入标准如下：诊断为散发性脑干CM，既往有症状性出血，临床和影像学随访至少6个月，有知情同意。排除标准包括：年龄< 18岁或> 70岁；2. 多发性CMs或家族性CMs，因为担心CM的新生发生；3.既往无出血或偶然诊断为CMs的患者不常规接受放射外科治疗；4. Zabramski IV型CMs；5. 有针对CMs的手术或放疗史；6. 出现危及生命或使人衰弱的症状，或严重的合并症的，可能影响神经病学评估的准确性，被认为是观察或放射外科的相对禁忌证；7. 存在其他血管疾病（如动静脉畸形或毛细血管扩张症[angiotelectasis)]）或肿瘤（如脑膜瘤）；8. 怀孕或哺乳；9. 任何其他有禁忌MRI的情况；10. 数据不完整或缺乏随访同意。
这项观察性研究遵循STROBE指南，并得到了各参与中心当地机构审查委员会的批准，符合赫尔辛基宣言的伦理准则。所有数据集都使用了匿名的唯一患者识别号码。参与者及其父母或照顾者获得了书面知情同意，其中23名研究人员在开始前接受了培训。每个中心的数据都经过严格的内部一致性检查，任何不一致或含糊不清的地方都由各自提供数据的中心的调查人员处理。在我们之前的研究和临床实践中，我们发现病情较轻的患者倾向于选择保守观察，选择放疗的患者较少。因此，在同一时期登记的观察病例数明显高于放射外科病例数。为了优化现有病例资源的利用，我们采用3:1的比例进行入组。为了最大限度地减少组间基线不平衡，我们在整个招聘过程中采用了动态基线平衡标准和顺序入学和分阶段调整策略。
样本大小
根据之前的6项研究报道，放射外科治疗后出血的患者比例为15.8%(42/265)，而在未治疗队列的5年随访中，预期出血的患者比例为29.4%（90/306）。我们假设在接受和未接受放射外科的患者中预期出血的比例分别为16.0%和29.0%。采用1:3的比例对干预组和对照组进行匹配，总样本量为357例患者，以达到80%的功率来检测两组之间不同的出血发生率。该计算基于5%的双边显著性水平(使用PASS样本大小软件，版本13；摘要,LLC)。结果评估是由评估者盲目进行的，在治疗组的分配中评估者被遮盲。
临床数据和基线
从标准化的病例报告表格中收集临床基线信息，包括性别、年龄、病史和家族史、合并症、既往出血次数、入院时症状、FND和神经系统状态（采用改进的Rankin量表[mRS]评分评估）。未识别的数据由独立的第三方汇总。FND包括颅神经麻痹、传导束障碍和锥体外系症状，与CM的位置解剖相关。其他症状，如头痛、头晕、恶心或呕吐，被认为是非特异性的。从医疗记录和影像中确定了先前的出血；无同步影像的症状性出血被归类为不确定。如果在最近的MRI上观察到明显出血，则入院时出血的状态得到证实。由于所有病例的散发性，在我们的队列中没有常规进行遗传筛查。
入院时必须进行MRI扫描（包括T1和T2加权图像，对比增强图像，梯度回波或敏感性加权成像）。两名合格的神经放射科医生根据这些图像独立地确认了诊断。
放射影像学特征由遮盲的调查人员集中记录和评估。特征包括病变位置、T1加权图像上的等效病变大小、跨轴向中点、病变深度、发育性静脉异常（DVA）、脑水肿和Zabramski分型。病灶深度由畸形血管巢与软脑膜/室管膜之间的脑实质厚度确定[lesion location, equivalent lesion size on T1-weighted images, crossing of the axial midpoint,29 lesion depth, developmental venous anomaly (DVA), oedema, and Zabramski classification. lesion depth was defined by the thickness of the parenchyma between the nidus and the pial/ependymal membrane.]。
如果病灶为外生病灶或毗邻软膜/室管膜，且厚度< 1mm，则病灶为浅表病灶；如果病灶厚度≥1mm，则病灶为深部病灶[The lesion was categorised as superficial if the nidus was exophytic or abutting the pial/ependymal membrane with a thickness < 1 mm, and deep if the thickness was ≥ 1 mm.]。数据中的任何不确定或含糊之处均由提供资料的中心加以处理。
放射外科治疗和研究程序
放射外科治疗计划由当地多学科治疗团队制定和执行，其中包括经验丰富的高级神经放射学家。目的是在考虑病灶的大小、形状和边界、病灶的精确位置以及周围邻近的神经血管结构的同时，对靶标CM给予有效的辐射剂量。靶体积被限制在含铁血黄素边缘内，在照射区域排除了DVA和含铁血黄素标记的实质。三个中心使用Leksell C型伽玛刀，而其他三个中心使用Leksell Gamma Knife Perfexion型。放射副反应（AREs），包括放射外科治疗后T2高信号、放射性坏死和囊肿发生，由事件委员会评估。标准医疗方案包括常规血压监测和基础疾病的药物治疗（如抗凝血/抗血小板药物、他汀类药物、降压药、维生素补充剂等）。
随访和出血结局
入组或放射外科治疗后，分别在诊断后3、6和12个月进行随访评估，之后每年进行一次评估。这些评估是通过临床访问、电话访谈、视频通话、邮寄问卷或与家庭医生沟通来促进的。为了确保后续工作的可用性，最少要有三个登记了患者及其亲属的电话号码、家庭住址、电子邮件地址和1个社交媒体账号。这些信息的任何变化都在每次临床访问时更新。MRI扫描建议在每次预定就诊时进行，如果出现新的症状则需要进行MRI。前瞻性出血被定义为近期明显出血的临床症状事件（急性或亚急性、新发或加重化的与脑干CM解剖位置相关的FND、意识受损或严重头痛）随。访时间为治疗开始之日（即观察组中的放射外科治疗组，或两组中的手术切除组）、死亡或5年评价评分，以先到者为准。如果患者死亡，则调查死亡的原因。
结果
2016年3月至2018年8月，该研究共纳入377例患者：观察组280例单独接受标准治疗，放射外科组97例同时接受放射外科和标准治疗。整个队列包括173名女性（45.9%），平均年龄40.5岁（范围18-68岁），两组之间的基线特征无显著差异。中位随访70个月后，观察组有25.0% （n = 70）的患者出现出血，放射外科治疗组有10.3% （n = 10）的患者出现出血。多因素Cox回归分析发现放射外科是出血的独立保护因素（风险比0.379,95%CI 0.195 ~ 0.738,P = 0.004）。经1:2倾向评分匹配，观察组预期出血发生率为24.9%(45/181)，放疗组为10.3%(10/97)（风险比0.379,95%可信区间0.190 ~ 0.755,P = 0.006）。12例患者（12.4%）观察到放射副反应，但非永久性的。此外，观察组新发或加重的神经功能障碍发生率（28.9%）明显高于放射外科治疗组（16.5%）（P = 0.016）。
基线数据
在2016年3月至2018年8月期间，来自11个没有伽玛刀治疗的中心的26例（20.2%）被转介到6个提供治疗的中心之一。在6个伽玛刀中心，274例中有79例（28.8%）接受了伽玛刀治疗。最终，377例脑干CMs患者被纳入研究（图1）。
患者分为两组：280例接受标准治疗（观察组），97例接受附加放射外科治疗（放射外科治疗组）。两个队列的基线特征没有显著差异（表1）。整个队列包括173名女性（45.9%），平均年龄40.5岁(中位数40.0岁；范围：18-68岁)。23.1%的患者存在高血压，其他患者接受药物治疗。FND很常见，80.1%的患者有不同的症状。平均mRS评分为1.5分。放射影像学上，脑桥病变最常见（241例，63.9%），平均病变大小为1.4 cm（中位1.4 cm，范围0.2-3.1 cm）。274例（72.7%）患者入院时出现急性或亚急性出血。DVA 112例（29.7%），过轴线中点100例（26.5%）。更详细的基线数据见表1。
66%的患者有一次出血史，25.7%有两次出血史，8.2%有三次出血史。观察组和放射外科治疗组出生后的治疗前AHR均为3.5%（补充表2）。纳入和排除导致诊断的出血后，观察组诊断后的AHR分别为89.7%和26.4%，与放射外科治疗组的AHR分别为85.3%和25.8%，差异无统计学意义。
补充表1。1:2倾向评分匹配后的基线特征*
补充表2。脑干海绵状血管瘤的回顾性AHR分析
放射外科参数
在放射外科队列中（n=97），平均计划靶体积为1.586 cc（中位数为1.24- 24cc，范围为0.069-7.342 cc），平均边缘剂量为12.9 Gy（中位数为13.0 Gy，范围为8.0-16.0 Gy）。平均最大剂量为25.5 Gy（中位25.5 Gy，范围16.0 - 32.0 Gy），中位等剂量线为50.0%（范围45.0% - 60.0%）（补充图1）。少数早期入组的患者（n=5, 5.2%）有较高的边缘剂量。后续病例接受的脑干可耐受剂量，平均边缘剂量与先前研究的相当。
随访和预期出血
头5年内观察组（67.1个月）与放射外科治疗组（64.2个月）随访时间相似（P=0.188）。观察组AHR为7.2%，高于放射外科治疗组的2.6%。观察组1、3、5年的预期无出血生存率分别为88.5%、78.4%、74.6%，放射外科治疗组为92.7%、89.4%、89.4%（图2A）。根据先前出血次数进行分层后（表2），放射外科治疗组的预期AHR仍低于观察组。单因素Cox回归分析证实，放射外科、mRS评分（每增加1级11分）、入院时出血、病变大小增加、DVA和交叉轴向中点与前瞻性出血相关（表3）。多因素Cox回归分析确定放射外科（HR 0.379, 95%CI 0.195-0.738， P=0.004）（图2A）和DVA （HR 14 1.874, 95%CI 1.179-2.978， P=0.008）是出血的独立预后因素。其他危险因素不再具有统计学意义（表3）。
分层分析和倾向评分匹配
一项基于先前出血次数的分层分析显示，有单一出血史的患者放射外科与出血结局之间存在显著关联（HR 0.416, 95%CI 0.176-0.979， P=0.045）（图2B），放射外科治疗后出血风险降低58.4%。在既往有多次出血的患者中，这种关联保持相似（HR 0.386, 95%CI 0.136-0.982， P=0.048）（图2C）。敏感性分析中，观察组181例患者倾向评分与放射外科治疗组97例患者匹配。基线特征没有发现显著差异（补充表1）。所有SMD均<0.1，表明匹配队列之间的不平衡可忽略不计。观察组预期出血比例为26.24.9%(45/181)，放射外科组为10.3%（10/97）。单因素Cox回归分析显示放射外科与出血结局之间存在显著关联（HR 0.403, 95%CI 0.203-0.799， P=0.009）（图2D）。
分层分析和倾向评分匹配
一项基于先前出血次数的分层分析显示，249例有单一出血史的患者放射外科与出血结局之间存在显著关联（HR 0.416, 95%CI 0.176-0.979， P=0.045）（图2B），放射外科治疗后出血风险降低58.4%。在128例既往有多次出血的患者中，这种关联保持相似（HR 0.386, 95%CI 0.136-0.982， P=0.048）（图2C）。
敏感性分析中，181例观察组患者倾向评分与97例放射外科治疗组患者匹配。基线特征没有发现显著差异（补充表1）。所有SMD均<0.1，表明匹配队列之间的不平衡可忽略不计。观察组预期出血比例为26.24.9%(45/181)，放射外科组为10.3%（10/97）。单因素Cox回归分析显示放射外科与出血结局之间存在显著关联（HR 0.403, 95%CI 0.203-0.799， P=0.009）（图2D）。在多变量Cox回归分析中，相关性仍然显著（HR 0.379, 95%CI 0.190-0.755， P=0.006)（补充表3）。
补充表3。1:2倾向评分匹配后脑干CMs预期出血的危险因素
放射副反应，神经病学预后，额外治疗和死亡率
在12例（12.4%）患者中观察到AREs，症状从水肿到共济失调，但4例都是短暂的，没有影响最终结果。通过观察（n=6）或抗脑水肿治疗（n=6），包括甘露醇和地塞米松，对这些AREs进行管理。没有观察到永久性AREs。Logistic回归分析显示放射性并发症与边缘剂量有显著相关性（每增加1.0 Gy，优势比= 2.002,95% CI 1.197- 9.3.350, P = 0.008）。进一步的受试者工作特征（ROC）分析确定边缘剂量阈值为16.0 Gy（敏感性= 0.333，特异性= 0.988）。高剂量组（≥16.0 Gy）和低剂量组（< 16.0 Gy）的并发症发生率分别为80.0%（4/5）和8.7% (8/92)（χ2 = 22.241, P < 0.001）。放射外科治疗组在36.0个月时，有1例患者（1.0%）出现新生CM，而观察组未观察到新的CM病变。在观察组中，28.9%的患者出现了新的或加重的神经问题，主要是由于出血，而放射外科组中这一比例为16.5%，其中17例病例归因于AREs。（补充表4）。与基线相比，观察组分别有126例（45.0%）、122例（43.6%）、32例（11.4%）患者的mRS评分为改善、维持、恶化；放射外科组分别有53例（54.6%）、37例（38.1%）、7例（7.2%）患者的mRS评分改善、维持、恶化。观察组与放外科组之间的分布（P=0.372）和mRS评分变化（P=0.207）差异均无统计学意义（P=0.372）。由于前瞻性出血，观察组15例（5.4%），放射外科治疗组2例（2.1%）行手术切除。观察组患者中有3例（1.1%）接受放射外科治疗，术后无再出血。观察组中，4例（1.4%）死于脑干CM出血（n=3）或（n=1）高血压性颅内出血。放射外科组有2例死亡，分别死于肺结核和肺炎。
补充表4.脑干海绵状血管瘤的神经病学结果。
补充图1。GKS治疗前后的MRI扫描。病例1 (A - D)，女性，49岁，表现为头晕、复视、步态异常、共济失调6个月。GKS治疗前MRI扫描(A)显示CM累及左桥臂。GKS治疗后(B)， GKS后MRI扫描在6.1和23.3个月显示病变缩小（C-D）。此外，观察到gks前的神经功能缺陷得到改善。病例2 (E-G)，一名59岁男性患者因右脑脚CM (E)出现复视和右眼运动瘫痪0.5个月。随后，进行了GKS治疗(F)。42.1个月时，GKS治疗后MRI扫描显示病变退缩(G)。使用的成像技术包括CE-3D-FSPGR（对比增强三维快速扰相梯度回波）和T1WI （T1加权图像）。所有患者的MRI成像数据均未确定。缩写：CM，海绵状血管瘤；GKS，伽玛刀放射外科；MRI,磁共振成像
讨论：
在这项涉及脑干CMs患者的多中心队列研究中，我们发现与观察组相比，放射外科治疗组颅内出血发生率较低，且放射外科治疗组新发或加重的神经功能障碍（FND）明显较少。使用倾向评分匹配的敏感性分析，平衡了各组之间的基线特征，证实了这些结果。仅在12例患者中观察到放射副反应（AREs），其中6例非永久性的。因此，放射外科治疗被认为对这一特定人群是安全的，并且与低出血率相关。
关于脑干CM患者放射外科的适宜性仍存在争议。脑干CMs的自然史研究报告了儿科病例的AHR从2.3%到16.7%不等。相比之下，具有脑干CMs可用数据的放射外科研究报道了治疗前AHR（不包括首次出血）从7.3%到超过40%不等，许多队列报告的比率在30%左右或以上。这13个差异突出了研究中基线特征的异质性。大多数报告来自单臂自我对照研究，这些研究没有提供高水平的证据来支持放射外科在特定患者中的优势。
一些研究报告了放射外科治疗后头两年的AHR从17.4.29%到9.58%不等，其中一些研究报告的比率相对较高，而另一些则较低。在最初的两年后，在大多数研究中，AHR进一步下降到2.0%以下。Park等和Liscak等分享的经验强调放射外科是选定患者的可行治疗选择。然而，由于观察组和放射外科治疗组在治疗适应证（招募标准）上存在差异，且无法获得以往研究的个体患者数据，因此通过系统评价充分调整选择偏倚和混杂偏倚具有挑战性。因此，对先前研究的直接比较应谨慎进行。
由于招募标准的不同，我们的放射外科队列的基线特征与之前的研究有所不同，其目的是尽量减少基因突变的混杂效应。考虑到放射外科不太可能引起出血，在调整基线28个混杂因素后，我们的队列中观察到放射外科治疗后AHR呈下降趋势。因此，我们的结果可以谨慎地外推到基线与我们的队列相似的患者亚群。
反对CMs放射外科的提出的其他担忧包括AREs和不满意的结果，这些结果在中心之间差异很大，可归因于放射外科技术、经验、选择和培训偏差的差异。本组AREs发生率低，无永久性并发症，对生存无明显影响。在脑干CMs中进行放射外科似乎是安全且可接受的。
临床实践中需要应用共同决策策略。对于有症状的出血性病变，如果满足以下条件，可以考虑进行放射外科治疗：1)病变可能存在不可接受的手术并发症，不适合进行病变切除术；2) 患者不愿意选择观望政策。需要注意的是，每种治疗的适应证是重叠的，是互补的，而不是相互竞争的。因此，放射外科不能简单地建议作为任何其他治疗的替代方法。治疗决定应针对每个病变单独制定，考虑到医生的经验和患者的偏好等因素。
CARE的试点研究评估了一项随机试验的可行性，以确定有症状的CMs患者是否应该接受内科治疗和手术（神经外科手术切除或立体定向放射外科）或单独治疗。在随机化之前，如果患者被分配到内科治疗和外科治疗（神经外科切除、立体定向放射外科、或无偏好），研究人员预先指定了关于预期手术类型的共识。在72名符合条件的参与者中，44名首选立体定向放射外科。经过分层随机化，基于预先指定的共识，关于预期的手术类型，有症状的颅内出血患者的比例为9.1%(2/22)24单独进行药物治疗，相比之下，0.0%（0/23）的药物治疗联合立体定向放射外科，两个亚组都没有出现新的持续性或进行性非出血性FNDs。初步结果表明，立体定向放射外科与单纯药物治疗相比，在降低出血风险方面有希望。考虑到脑干CMs相关的出血风险较高，对这一人群进行进一步明确的随机试验是必要的。
局限性
这项研究有几个局限性。首先，存在选择偏差，这可能影响了我们结果的普遍性。其次，我们的研究结果可能不能完全代表整个患者群体，因为参与者是根据严格的纳入和排除标准选择的，脑干CM的可切除性存在争议，并且根据外科医生的专业知识、技术、培训和累积经验而有所不同。在一个中心可能被认为是“难以接近”的病变，在经验丰富的中心可以更容易地处理和有最小的手术并发症发病率。先前的大型队列研究发现，肥胖、糖尿病和吸烟不是再出血的危险因素。由于我们的研究没有收集到这些因素，因此验证这些关联超出了我们的研究范围。未来的研究将包括这些变量。此外，研究的非随机设计可能允许残留混淆，这可能会在估计暴露与结果之间的关系时引入偏差。这种偏差可能导致对效应大小的高估或低估。未来的研究应旨在采用更严格的研究设计，特别是14个随机对照试验，以验证这些发现。
结论
总之，我们的研究证明在整个队列和按先前出血次数分层的亚组中都观察到的无出血生存率和放射外科之间的显著关联。这表明特别是对基线与我们的放射手术队列相当的患者，放射外科可以为选定的脑干CM提供益处。
这些结果表明，放射外科与脑干海绵状血管瘤患者的低出血率有关，可以为选定的患者提供益处。然而，需要进一步的研究来证实这些发现。
