《Cancers (Basel)》 2021年9月30日刊载[13(19):4929.] 法国University Hospital of Brest的François Lucia, Ruben Touati, Nicolae Crainic等撰写的综述《再程立体定向放射外科治疗局部复发脑转移瘤的有效性和安全性:系统综述。Efficacy and Safety of a Second Course of Stereotactic Radiation Therapy for Locally Recurrent Brain Metastases: A Systematic Review 》（doi: 10.3390/cancers13194929.）。
近期癌症治疗的进展提高了总体生存率，因此，立体定向放疗/放射外科(SRS/SRT)后的局部失败(LFs)变得更加频繁。SRS或SRT治疗后的局部失败(LFs)可采用再程（a second course）SRS (SRS2)或再程SRT (SRT2)治疗。然而，对于何时考虑再次照射还没有达成共识。
据估计，近30%的癌症患者在其疾病的临床过程中会发生脑转移(BMs)，特别是肺癌、黑色素瘤和乳腺癌患者。除了全身治疗和手术外，立体定向放射外科治疗(SRS)或分割立体定向放疗(SRT)对局部控制率(LC)改善的作用现在已经得到公认。目前，SRT比全脑放疗(WBRT)更受欢迎，目的是在不影响总体生存期(OS)的情况下，有局部控制最大化，同时神经认知功能下降最小化的可能性。对于BM数目有限的患者，SRS/SRT在12个月时获得了良好的肿瘤控制率为80-90%，同时保留了正常脑组织，放射性坏死(RN)发生率为3 - 5%。
近期癌症全身治疗的进展，如靶向治疗和免疫检查点抑制剂，增加了总体生存期（OS），因此，更经常被观察到SRS或SRT治疗后的局部失效(LFs)。治疗局部复发的脑转移瘤（BM），特别是高剂量照射脑转移瘤（BM），目的是通过控制局部疾病，降低明显毒副作用的风险，提高患者的生活质量。然而，对于以前用SRS或SRT治疗的复发转移瘤的处理是有争议的。如果不进行治疗，预后很差，通常生存数周到数月，通常是由于神经系统性死亡。补救方案包括全身治疗、手术、放疗或支持性医疗。手术切除可能被认为是获得复发组织学确认并避免再次照射的首选补救方式。然而，如果病变位置较深或位于功能性区域，且单独治疗时局部失效(LFs)率显著，手术是困难的。单纯WBRT不能实现持久的局部控制（LC），有显著的神经认知后遗症风险。在这些患者中，化疗也没有提供良好的结果，中位局部控制期(LC)为2±4个月，总体生存期（OS）为3±7个月。相比之下，一些研究表明，为了推迟WBRT，在第一个疗程的SRS/SRT后，再程（ repeated sessions）SRS/SRT可以以非常好的疗效和耐受性来处理新的远处脑转移（BM）。在过去的十年中，由于这些令人鼓舞的结果和缺乏有效的替代方法，考虑到WBRT后不良认知结果的主要风险，人们注意到在这些患者中会更频繁地使用立体定向再程照射（stereotactic reirradiation）(SRS2/SRT2)。
然而，这种方法在疗效和耐受性方面是有争议的。首先，如果认为局部复发是由于先前放射治疗后的抗放射克隆引起的，那么再次放射治疗的有效性可能会受到质疑（the effectiveness of a second radiotherapy treatment may be questioned if one considers local recurrence as arising from radio-resistant clones following previous radiotherapy）。此外，考虑到先前对邻近中枢神经系统(CNS)组织有过高剂量照射，SRS2/SRT2可能有导致不良事件的主要风险，最明显的是有症状的放射性坏死（RN）。因此，确定SRS2/SRT2的最佳剂量分割方案至关重要。然而，在国际辐射单位和测量委员会(ICRU)报告91之前，SRS和SRT协议缺乏标准化，使得很难比较在不同中心进行的研究的结果。
我们对文献进行了系统综述，以评估一个或多个脑转移局部复发患者接受第一个疗程SRS/SRT治疗后的再程治疗的有效性和安全性。
根据PRISMA指南进行文献检索。分析包括13项研究:329例SRS2患者(388个转移)和135例SRT2患者(161个转移)。
1年局部控制率为46.5% - 88.3%。导致LC（局部控制率）较差的因素有:组织学(黑色素瘤)、之前缺乏全脑放疗、SRS2/SRT2时肿瘤大小较大、剂量较低、第一次SRS/SRT反应较差、一般表现状态较差，以及没有控制的颅外疾病。放射性坏死(RN)的发生率为2% - 36%。
肿瘤体积大、剂量高、SRS2/SRT2处方等剂量线值高、剂量为18Gy和12 Gy时SRS1/SRT1与SRS2/SRT2照射的脑容量重叠大的患者发生放射性坏死（RN）的风险较高。涉及大量患者的前瞻性研究仍然需要确定脑转移瘤局部复发患者的最佳治疗方案。
讨论：
关于初始（initial）SRS/SRT后原位（in-site）复发脑转移的最佳补救治疗策略的数据有限。治疗方案包括手术切除、全身系统治疗或WBRT或SRS2/SRT2再程照射。这一决定通常是由多种因素共同决定的，包括患者的年龄和功能状态、颅外疾病的控制、颅内肿瘤负荷、既往治疗、原发癌类型以及靶向治疗的可能性。手术是区分肿瘤复发和放射性坏死的首选治疗方法。这种策略在LC（局部控制）率方面提供了不同的结果，一年的局部控制率范围在62%到93%，中位生存期为8.7个月。然而，即使采用神经外科方法，为了获得更好的LC（局部控制），再程照射也是必要的。由于手术的侵袭性与不可忽视的致死致残率风险相关，目前对手术的使用仅限于占需要挽救性治疗的复发脑转移瘤患者的11%的特定的患者。长期以来认为不建议对中枢神经系统肿瘤进行再程照射，因为人们相信正常的脑组织有不可逆的组织损伤的风险。1974年，Shehata报道在进展性乳腺癌患者中应用再次（repeated）WBRT(全脑放疗）。然而，WBRT，特别是在转移瘤少或只有脑内进展的长期生存者中，增加了随后发生认知障碍的风险，并危及患者的生存质量。此外，初次大剂量SRS/SRT治疗后有局部复发的常被认为是放射抵抗性病变（local recurrence after initial high-dose SRS/SRT treatment is often considered as a radioresistant lesion），因此较低剂量的WBRT不太可能实现长期的疾病控制。所以，肿瘤放疗科医生仍然不愿意使用常规放射治疗技术对中枢神经系统进行再程照射。相反，局部照射似乎是一种有意思的选择，因为它可能具有更可接受的毒副作用。局部照射的一种方法是将SRS/SRT治疗作为替代。与WBRT相比，SRS/SRT对局部靶区的再程照射能更好地保留健康的中枢神经系统。这种策略已经在其他病变中显示出其有效性和良好的耐受性，如前庭神经鞘瘤和脑膜瘤。然而，其处方的剂量比再程照射BM的剂量要低。
在目前的综述中，我们研究了使用再程的SRS/SRT治疗复发脑转移瘤。我们纳入了13项回顾性研究，共464例患者和549个所治疗的转移瘤。9项研究报道了原发肿瘤的组织学类型，在SRS1/SRT1患者中，黑色素瘤和RCC（肾细胞癌）的比例高于已知分布。一种解释是黑色素瘤和RCC的脑转移被认为具有抗辐射性的。的确，尽管SRS/SRT的应答反应率令人鼓舞，但在这些组织学类型中LC（局部控制率）似乎较低，尤其是黑色素瘤的应答反应率为47 - 100%，而RCC的应答应答率为63 - 100%。使用ROBINS-I的工具确保所有纳入的文章在每个领域中没有关键的偏倚。
LC（局部控制）是SRS/SRT的主要目标，我们的荟萃分析发现，一年的LC率为72.5%，这与最初SRS/SRT前瞻性试验报告的结果接近。另一个有意思的发现是，从SRS2/SRT2开始，合并人群的1年OS为54%。这些数据与具有高分级预后评估(GPA)预后指数评分的选定亚群患者第一个疗程SRS/SRT后的生存率相似。在LC和OS方面，这些数字与手术研究系列的结果具有可比性。然而，SRS2/SRT2与手术切除之间的直接比较是有限的，因为手术切除既可用于局部复发的挽救性治疗，也可用于症状性或皮质依赖性放射性坏死（RN）的治疗。重要的是，合并人群1年的LC和1年的OS在研究之间显示出显著的异质性，两个端点均为I2 >50%。这一结果可能是由于多种预后因素(放疗方案、纳入人群、全身性治疗等)的研究存在较大差异。然而，似乎令人惊讶的是，较差的KPS和缺乏初级疾病控制会影响地方控制。关于KPS，一个原因可能是这些患者不再接受全身治疗。相关研究中没有这方面的信息。关于原发肿瘤控制的作用，一种解释可能是，如果原发肿瘤没有得到控制，这表明它是一种进袭性更强的疾病，对任何治疗都有抗性，特别是对脑转移瘤的放射治疗。此外，有两项研究显示，2年后LC的下降更为重要。这些结果可能是由于治疗转移瘤的体积较大，这可能导致中位边缘剂量BED较低。未报道的预后因素(随访丢失的人数、全身治疗和剂量学参数)也可以解释这一结果。我们回顾的另一个主要发现是注册护士的合并率，在11个月的中位随访中估计为13%。以往的研究发现，SRS2/SRT2后BM发生RN的风险增加。然而，值得注意的是，对于SRS/SRT后复发性脑卒中，不同抢救治疗方式的放射性坏死（RN）发生率是不同的。Rae等根据SRS/SRT(不包括SRS2/SRT2)后复发BM患者的挽救性治疗类型研究了放射性坏死（RN）的风险。接受救助治疗的患者的RN发生率没有显著增加，因为接受补救治疗的患者的基线放射性坏死（RN）发生率为4.5%(不管补助策略如何)，而同时接受远程SRS/SRT和WBRT的患者的基线RN发生率增加到21%。三个研究(见表4)发现三个RN的预测与风险增加显著相关的因素:(i)SRS2 / SRT2时较高的处方剂量(两项研究),(2)SRS2 / SRT2时肿瘤体积较大(两项研究),和(3)SRS1 / SRT1和SRS2 / SRT2之间的重叠面积较大(一项研究)。降低再程照射毒副作用风险的一种可能的方法是使用分割立体定向放射治疗。在这种情况下，治疗通常在3到5次疗程中进行。事实上，中枢神经系统组织对每次分割的剂量非常敏感，所以每次分割的微小变化都可能降低放射性坏死（RN）的风险。
这种方法正在被评估用于大的脑转移瘤的初始治疗。需要进一步研究在再程照射过程中分割的作用。此外，没有基于循证的OAR剂量约束。事实上，有多种建议，包括American Association of physics in Medicine Task Group (AAPM-TG) 101、Timmerman constraints(2017年更新)、United Kingdom (UK) Consensus Guidelines和HYTEC，但所有这些建议都存在差异。这导致目前试验中使用的剂量限制存在很大的可变性，限制了对毒副作用发生率的解释或所使用剂量限制的可接受性。
我们的工作的主要局限性主要是它的回顾性性质和少数符合我们搜索标准的合格研究。此外，对于进展和放射性坏死（RN）之间的鉴别诊断和SRS2/SRT2后反应的定义有不同的验证参数，但这些事件没有标准化定义。因此，在不同的序列中，使用了不同的参数，这代表了一个潜在的偏倚来源。这应该通过一致使用客观标准，如RANO-BM，来纠正。然而，在挽救性再程照射后复发的脑转移瘤（BM）中，局部失效（LF）和放射性坏死（RN）的诊断是非常困难的。尽管有许多诊断方法，包括MR波谱、灌注和蛋氨酸正电子发射断层扫描，但由于影像学表现重叠，诊断仍然困难。目前正在进行研究，以确定鉴别放射性坏死和脑转移瘤复发的最佳诊断策略(NCT02636634;NCT04111588;NCT04244019)。
最后，由于缺乏对多种预后因素的详细报告，很难确定它们对观察结果的潜在影响。这主要涉及全身治疗和放疗处方及其剂量报告的巨大差异。事实上，特别是在肺癌、乳腺癌或黑色素瘤的无症状疾患者中，全身治疗可能具有很高的颅内疗效，包括下一代酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂。此外，没有研究考虑全身治疗的额外效果。然而，作者认为内科肿瘤学家在发现局部复发脑转移瘤后不会改变全身治疗或开始新的治疗。此外，他们认为进行相同的全身治疗对SRS2/SRT2治疗脑转移瘤的结果没有影响，因为在这种治疗期间局部复发可能是获得性耐药的迹象（an acquired drug resistance）。ICRU91报告强调了SRS/SRT中剂量处方(分割、处方等剂量线、生物当量[biological equivalent]等)的巨大可变性。它的目的是标准化SRS/SRT中剂量报告的方式，但它发表在我们所综述的大多数研究之后。对于不同的结果，I2的值超过50%被认为表示有很大的异质性。因此，应该进行荟萃回归和亚组分析模型(分别针对连续变量和分类变量)，以发现可能解释某些异质性的研究特征。然而，由于缺乏可能与结果相关的参数的细节，这些分析无法进行。
由于这些不同的因素，无论是SRS2/SRT2的疗效还是RN的风险，不能得出关于患者选择的结论（Because of these different elements, no conclusions can be drawn on patient selection, neither the efficacy of SRS2/SRT2 nor the risk of RN）。
未来的研究应该探索复发脑转移瘤的新策略，包括不同的放疗策略(SRS或SRT)，或治疗，如使用激光诱导热疗或多种治疗(如SRS/SRT和新的全身治疗)的组合，以降低放射性坏死（RN）的风险，同时提高局部有效性。目前有一项研究正在研究激光间质热疗治疗和派姆单抗(NCT04187872)相结合。
结论
再程SRS/SRT治疗(SRS2/SRT2)是治疗初次SRS/SRT治疗后局部复发BM（脑转移瘤）的有效策略，在总体生存率和LC（局部控制率）方面与手术系列的结果相似。然而，SRS2/SRT2导致13%的病例出现有症状的RN（放射性坏死），这是一种严重的不良事件，可导致严重的生存质量损害，并对身体或心理造成影响。
遗憾的是，由于现有数据非常不均匀和稀缺，无法进行可靠的分析，寻找对疗效或毒副作用的预测因素。ICRU 91对立体定向治疗的剂量比进行标准化，可以更好地比较不同的治疗方案及其结果。对于局部复发和RN（放射性坏死）的鉴别诊断标准的标准化似乎是必要的。
最后，如果有可能进行高效的颅内系统治疗，应该真正考虑到无症状脑转移瘤患者需要进行再程的SRS。仍需进行涉及大量患者的前瞻性研究，以确定局部脑转移复发患者的最佳治疗方案。
