《Stereotactic and Functional Neurosurgery》杂志 2023年11月23日在线发表首都医科大学北京天坛医院Bo-Han Yao , Liang Wang , Pan-Pan Liu ,等撰写的《放射外科治疗脑干海绵状血管瘤后的出血结局:剂量-反应关系。Hemorrhagic Outcome of Brainstem Cavernous Malformations following Radiosurgery: Dose-Response Relationship》（doi: 10.1159/000534903. ）。
简介:
本研究旨在评估伽玛刀放射外科治疗脑干海绵状畸形(CMs)的影响。
脑干海绵状血管瘤(CMs)由于其位于脑区，特别容易发生出血和新的局灶性神经功能缺损(FNDs)的高风险[1]。5年出血风险估计在18.4%到40%以上。手术切除是治疗症状性出血性脑干CMs的有效方法，但术后出血率(每年5.9%至7.7%)和手术发病率高(32.5% [n = 154]至52.7% [n = 260])，即使是由经验丰富的团队进行手术也是如此。根据Lawton脑干CMs分级，最近的一项研究推荐观察作为高度脑干CMs的唯一治疗方法，以防止未来出血。对于有症状出血性脑干CMs的患者，由于手术风险而无法进行手术或拒绝病灶切除，血管瘤联盟建议在孤立性CMs中使用放射外科，这些CMs涉及良好的部位，手术风险不可接受。尽管放射外科治疗脑干CMs的经验越来越多，但对于手术不可及且具有高出血风险的脑干CMs，放射外科是否为观察的可行替代方案仍存在争议。此外，既往研究表明，边缘剂量差异较大，尚未明确术后出血的剂量-反应关系和危险因素。因此，我们的研究旨在评估放射外科治疗脑干CMs的疗效，并确定与治疗结果相关的预测因素。
方法:
共85例患者(女性35例;2006年至2015年间在我院接受伽玛刀放射外科治疗脑干CMs的患者纳入前瞻性临床观察试验。评估出血结局的危险因素，并比较不同边缘剂量的结局。
患者人群
本研究纳入了2006年至2015年间在我院伽玛刀中心接受伽玛刀放射外科治疗脑干CMs的85例患者。所有入组患者均注册为前瞻性临床试验(注册号:ChiCTR-POC-17011575)，临床数据从脑干CMs登记处提取。纳入标准如下:(1)诊断为脑干CM并伴有至少一次症状性出血;(2)手术无法切除的病变或因手术风险而拒绝手术切除的;(3)知情同意的规定。排除标准如下:(1)既往有针对CMs的治疗(手术切除或放射外科治疗);(2)辐射诱导的新生CMs;(3)存在其他类型的血管疾病(如动静脉畸形或血管收缩);或(4)不同意随访。观察性研究按照STROBE指南设计和实施。本研究方案经首都医科大学北京天坛医院研究伦理委员会审查批准，批准文号KYSB2016- 168。参与者(或其父母/法定监护人/近亲)必须获得参与研究的书面知情同意。
临床数据和基线
从电子医疗系统中收集患者人口统计数据，见表1。收集的数据包括性别、年龄、病史和家族史、合并症、既往出血发作、症状及其持续时间、FND和改良Rankin量表(mRS)评分。FND的评估考虑了其与CM位置的解剖学相关性。为了便于诊断，包括T1加权、T2加权、对比增强图像、梯度回波图像或敏感性加权成像在内的MR图像是必不可少的(如图1所示)。为了制定放射外科计划，根据MRI扫描记录放射影像学特征。这些特征包括CM的位置、T1加权图像上的等效病变大小、体积、穿过轴向中点的范围、脑实质内的深度、发育性静脉异常(DVA)的存在以及Zabramski分类。CM的深度是根据将病变与脑膜或室管膜分开的实质组织的厚度来确定的，根据先前建立的定义。
放射外科治疗、研究程序和随访
放射外科治疗方案由两位资深神经放射学家协商一致确定。从2006年1月到2011年5月，我们使用的是Leksell Gamma Knife C型，而从2011年6月起，我们使用的是Leksell Gamma Knife Perfexion型伽玛刀。在T2加权图像的引导下，在含铁血黄素边缘内精心划定靶体积，确定为病变与周围实质之间的界面。值得注意的是，DVA和含铁血黄素标记的脑干被有意地排除在辐照区域之外。值得注意的是，处方等剂量线内的低密度区域主要代表含铁血黄素标记的病变，而不是脑干实质。在T2加权图像上，我们的计算包括靶体积，包括CM (T2 -低信号)和病变内的任何血肿(T2 -高信号)。鉴于病变的关键位置，病变体积是确定处方的边缘剂量的关键考虑因素。放疗后随访以预定间隔(3,6和12个月)进行，随后每年随访一次。这些随访主要是根据既定方案通过亲自临床访问进行的。根据需要，采用电话访谈、视频通话、邮寄问卷或与家庭医生沟通等辅助方法，方便随访。在这些评估中，两位作者，Z.Y.W.和P.P.L，对基线数据不知情，独立评估辐射相关并发症、神经功能、出血结局和生存状态。如有任何差异，均通过与资深作者协商解决。在随访期间或报告出现新的或加重的症状时安排MRI检查。这些检查的目的是评估放射外科治疗后的变化，包括再出血、辐射引起的损伤或影像学上CM的稳定/收缩。
统计分析
放射外科治疗前的年出血率(AHR)是通过出血次数(不包括导致诊断的第一次出血)除以累积观察年来计算的，累积观察年是从诊断日期或第一次出血的日期到治疗时间计算。鉴于大多数CMs是获得性而非先天性的，假设诊断时间与CM形成时间一致可能会导致对出血风险的高估，主要是由于减少了有效的随访时间。为了降低低估终生AHR的风险，考虑到先天性或非先天性病变的不确定性，我们没有计算出生后的观察年数。此外，考虑到首次出血和后续治疗之间的时间有限，我们发现必须排除导致诊断的初始出血，以防止放射外科治疗前AHR的人为膨胀。边缘剂量最初作为一个连续变量进行分析。随后，在事后分析中，边缘剂量分为三个亚组:≤13.0 Gy, 14.0-15.0 Gy和≥16.0 Gy。这些边缘剂量临界值的确定基于先前的研究:边缘剂量≤13.0 Gy表明症状性放射副反应(AREs)的风险显著降低[8]，而≥16.0 Gy的边缘剂量与改善局部控制有关。采用Cox比例风险回归模型评估术后出血的危险因素，采用二元logistic回归方法检验边缘剂量与ARE之间的关系。统计学分析采用STATA 15.1 (StataCorp, College Station, TX, USA)和IBM SPSS统计软件包(version 26.0;IBM Corp.)，统计显著性设为p <0.05。
结果:
放射外科治疗前的年出血率(AHR)为32.3%(136.2患者-年间出血44例)。计划靶体积中位数为1.292 cc，中位边缘剂量和最大剂量分别为15.0 Gy和29.2 Gy，中位等剂量线为50.0%。术后AHR为2.7%(769.9患者年出血21例)，其中前2年为5.5%，后2年为2.0%。边缘剂量≤13.0 Gy (n = 15)、14.0 -15.0 Gy (n = 50)和≥16.0 Gy (n = 20)患者的术后AHR分别为5.4、2.7和0.6%。相应的，6.7(1/15)、10.0(5/50)和30.0%(6/20)的患者出现了短暂的放射副反应。每1 Gy边缘剂量增加(风险比:0.530,95% CI: 0.341-0.826, p = 0.005)被确定为预防放射外科治疗后出血的独立保护因素。≥16.0 Gy的边缘剂量与出血结局的改善相关(风险比:0.343,95%可信区间[CI]: 0.157-0.749, p = 0.007)，但放射副反应的风险增加(优势比:3.006,95% CI: 1.041-8.677, p = 0.042)。
基线数据和放射外科治疗前出血
85例患者(女性35例，占41.2%)的平均年龄为39.6岁，中位年龄为41.0岁，年龄范围为10 -62岁。放射外科治疗前，1例患者(1.2%)接受过脑室-腹膜分流术。高血压患者17例(20.0%)，脑海绵状血管瘤家族史2例(2.4%)，多发性海绵状血管瘤家族史12例(14.1%)。平均症状持续时间为19.2个月，0.2 - 150.4个月。其中57例(67.1%)有1次出血史，13例(15.3%)有2次出血史，14例(16.5%)有3次出血史，1例(1.2%)有4次出血史。总共有129例放射外科治疗前出血。计算出放射外科治疗前AHR(不包括首次出血)为32.3%(95%可信区间[CI] 24.7-40.9) /患者年，代表136.2患者年发生44例出血。放射外科治疗前症状包括FND (n = 67, 78.8%)、颅神经障碍(n = 37, 43.5%)、锥体束障碍(n = 35, 41.2%)、锥体外系症状(n = 15, 17.6%)和非特异性症状(n = 36, 42.4%)。术前mRS评分分布如下:0例(n = 5, 5.9%)、1例(n = 40, 47.1%)、2例(n = 28, 32.9%)、3例(n = 12, 14.1%)。放射影像学上，最常见的部位是桥脑(n = 52, 61.2%)，其次是中脑(n = 20, 23.5%)和延髓(n = 13, 15.3%)。基于MRI扫描用于放射外科计划，61例(71.8%)患者急性或亚急性出血明显。跨越中点和DVA分别有21例(24.7%)和26例(30.6%)。病变深度分为浅表(n = 37, 43.5%)和深部(n = 48, 56.5%)。Zabramski分型1型7例(8.2%)，2型54例(63.5%)，3型24例(28.2%)。
图1。放射外科治疗前后的磁共振扫描。a-c病例1。a一名32岁男性患者放射外科治疗前出血，伴有头痛、复视和面部麻木。b最近出血4.6个月后行放射外科(边缘剂量15.0 Gy，最大剂量27.3 Gy，等剂量线55.0%)。黄圈为处方剂量线(15 Gy)。绿圈表示靶体积外的9Gy剂量线。放射外科计划的MRI扫描显示病变缩小。c放射外科治疗后31.9个月，病变保持稳定，无复发。术后98.9个月，患者完全康复，无任何功能障碍(mRS = 0)。d男性，52岁，表现为轻度右侧面瘫，左侧肢体无力1.3个月。行放射外科(边缘剂量13.0 Gy，最大剂量28.89 Gy，等剂量线45.0%)。术后23.9个月再次出血(e)，术后29.2个月再次行放射外科(边缘剂量14.0 Gy，最大剂量28.0 Gy) (f)。患者神经系统状况较差(mRS = 3)，部分依赖。内圈表示处方等剂量线为45% (d)和50% (f)，外圈表示处方等剂量线为20% (d)和35% (f)，以及超过靶体积的剂量衰减。在处方等剂量线以外的含铁血黄素标记的脑干区域(如黄色或内圈所示)故意远离靶体积。
第一次治疗的放射外科参数
平均计划靶体积为1.534毫升(中位数为1.292毫升，范围为0.050 - 7.342毫升)。平均边缘剂量为14.7 Gy(中位数为15.0 Gy，范围为10.0 - 18.0 Gy)，平均最大剂量为28.9 Gy(中位数为29.2 Gy，范围为16.7 - 38.1 Gy)。平均等剂量线为51.3%(中位数为50.0%，42.0% - 65.0%不等)。T2高强度成分的平均容积为0.761 cc(中位0.370 cc;T2 -低信号组分的平均容积为0.773 cc(中位0.587 cc;范围，0.046-5.587毫升)。
1例患者接受了第二次放射外科(边缘剂量11.0 Gy;最大剂量22.0 Gy;等剂量线50.0%)，在12.9个月，由于最初的低边y缘剂量(10.0 Gy)应用于第一次放射外科，部分原因是由于在我们的脑干CMs队列的早期阶段放射外科经验有限。边缘剂量设定在保守水平(11.0 Gy)，成功地避免了患者的任何相关毒性。
放射外科治疗后出血
平均随访时间108.7个月(7.0- 201.1个月，中位121.9个月)。所有患者在随访期间都接受了磁共振扫描。在769.9患者-年期间，17例患者(20.0%)共发生21例术后出血，导致术后AHR为2.7% (95% CI: 1.7-4.2) /患者-年。术后出血1例14例，术后出血2例，术后出血3例1例。放疗后AHR明显低于术前AHR (32.3%) (p <0.001)。放疗后AHR的分布为:前2年内5.5%(162.9患者-年出血9例)，3-5年内2.5%(196.8患者-年出血5例)，5年后1.7%(410.2患者-年出血7例)。值得注意的是，42.9%(9/21)的放射外科治疗后出血和52.9%(9/17)的放射外科治疗后首次出血发生在前2年内(图2a)。放射外科治疗至治疗后首次出血的平均时间间隔为45.0个月(中位23.9个月，范围2.6- 154.3个月)。1年、3年、5年、10年和15年无出血生存率分别为91.6%、87.6%、84.5%、77.2%和73.9%(图2b)。比较有无放射外科治疗后出血患者的基线特征(表1)，无放射外科治疗后出血患者的边缘(p = 0.011)和最大剂量(p = 0.013)均显著高于无放射外科治疗后出血患者，其他差异无统计学意义。
表1。人口统计学:放射外科治疗后出血的总数和分层
9例患者放射外科治疗后出血后进行了补救治疗:7例患者手术切除，2例患者第二次放射外科治疗，边缘剂量分别为10.0 Gy和14.0 Gy，最大剂量分别为22.22 Gy和28.0 Gy，分别在23.5个月和29.2个月。因为，首先，两名患者都表现出积极治疗的偏好，特别是放射外科，而不是手术切除或在观察期间被动等待潜在的再出血。其次，重复放射外科对放射外科治后出血CCMs治疗的影响已被确定。治疗后无出血复发。
单因素Cox回归分析显示，边缘剂量每增加(1 Gy)(风险比[HR] 0.719, 95% CI: 0.537-0.963, p = 0.027)是预防放射外科疗后出血的保护因素，其他变量无统计学意义。T2高信号区体积的增加(HR 1.111, 95% CI: 0.721-1.714, p = 0.633)、t2低信号区体积的增加(HR 1.099, 95% CI: 0.647-1.869, p = 0.727)或整个病变体积(HR 1.089, 95% CI: 0.799-1.484, p = 0.589)均未显示出与出血结局相关。在多变量Cox回归模型中，Zabramski III型(HR 0.017, 95% CI: 0.001-0.374, p = 0.010)和增加的边缘剂量(每1 Gy) (HR 0.530, 95% CI: 0.341-0.826, p = 0.005)仍然是重要的独立保护因素(表2)。Zabramski III型病变2年、5年和10年无出血生存率分别为100%、100%和93.3%，而Zabramski I-II型病变的无出血生存率分别为84.7%、78.4%和70.8%(图2c)。
图2。a显示放射外科治疗后出血频率的直方图。出血事件的正态分布曲线(实线)显示在每个图中。b Kaplan-Meier生存曲线显示了整个队列的放射外科治疗后无出血生存。c Kaplan-Meier生存曲线显示了不同Zabramski类型CMs的放射外科治疗后无出血生存。d边缘剂量≥16.0 Gy的CMs放射外科治疗后无出血生存明显改善。
表2。脑干CMs放射外科治后出血的危险因素。
ARE和神经系统结局
对ARE的观察发现12例(14.1%),影像检查无症状与表现,包括在12.0个月病灶周围脑水肿(n = 5),眩晕(n = 2),在1.3个月四肢无力的症状(n = 1),在2.0个月右上肢麻木和共济失调(n = 1),在6.0个月面部痉挛(n = 1),在24.0个月右面部和舌头麻木(n = 1),和在27.0个月左偏身麻木(n = 1)。ARE都是短暂的,也没有永久性ARE病例。此外，3名患者(3.5%)分别在23.5个月、83.9个月和134.8个月的时间间隔内发生了新发CMs。最近获得的平均和中位数mRS评分分别为0.9和1.0(范围为0-6)。其中mRS 0 分的39例(45.9%)，mRS 1分的35例(41.2%)，mRS 2分的3例(3.5%)，mRS 3分的4例(4.7%)，mRS 4分的2例(2.3%)，mRS 6分的 2例(2.3%)。2例(2.3%)患者分别在57.2个月和58.7个月因无关疾病死亡。与放射外科治疗前mRS评分相比，56例(65.8%)患者神经系统状况改善，23例(27.0%)患者保持不变，6例(7.0%)患者神经系统状况恶化。可能导致mRS评分恶化的原因包括放疗后出血(n = 4)和新的非出血性FNDs (n = 2)。
基于边缘剂量的事后分析
根据确定的边缘剂量截止值(13.0和16.0 Gy)，三个亚组(≤13.0 Gy, n = 15;14.0-15.0 Gy, n = 50;≥16.0 Gy, n = 20)，并进行比较(表3)。三个亚组的基线特征无统计学差异。然而，在边缘剂量≤13.0 Gy的亚组中，发生放射外科治疗后出血的患者比例最高(46.7%;7/ 15)，其次是边缘剂量为14.0-15.0 Gy的亚组(18.0%;9/50)和≥16.0 Gy (5.0%;1/20)，边缘剂量≥16.0 Gy亚组5年和10年无出血生存率最高(94.4%和94.4%)，其次是边缘剂量14.0 ~ 15.0 Gy亚组(85.2%和78.6%)和≤13.0 Gy亚组(69.1%和51.9%)(图2d)。边缘剂量≥16.0 Gy的亚组放射外科治疗后AHR最低(0.6%;每180.1例患者年1例出血)，其次是边缘剂量为14.0-15.0 Gy的亚组(2.7%;超过442.8患者-年的12例出血)和≤13.0 Gy (5.4%;Cox回归分析证实，这三个亚组的出血结局存在显著差异(HR 0.343, 95% CI: 0.157-0.749, p = 0.007)，在多因素Cox比例风险回归模型中，这一差异仍然显著(HR 0.255, 95% CI: 0.103-0.632, p = 0.003)。边缘剂量≤13.0 Gy亚组ARE比例最低(6.7%;1/15)，其次是边缘剂量14.0 - 15.0 Gy的亚组(10.0%;5/ 50)和≥16.0 Gy (30.0%;6/20)。二元logistic回归分析证实边缘剂量增加与ARE之间存在显著关联(优势比3.006,95% CI: 1.041-8.677, p = 0.042)。边缘剂量≤13.0、14.0 ~ 15.0、≥16.0 Gy亚组神经预后恶化比例分别为0、10.0%(5/50)、5.0%(1/20)，差异无统计学意义。从边缘剂量到放疗后出血和ARE，这三个亚组的患者流量如图3所示。
图3。Sankey图显示放射外科治疗前mRS和边缘剂量到放射外科治疗后出血、ARE和放疗后mRS的流动。带的宽度与每个亚组的患者人数成正比。
讨论
脑干CMs引起的出血可导致神经功能恶化，并对患者的生活质量产生负面影响。在一项468例患者的前瞻性队列研究中，5年累计出血风险为30.8%。在同时伴有DVA和出血的患者中，这一风险增加到52.0%。因此，预期出血后神经系统恶化的可能性为37.7%(167例中有63例)。建议观察高级别脑干CMs可被视为一种姑息措施。鉴于患者的不同情况和与手术相关的固有风险，脑干CMs的管理需要个体化的方法。由于手术风险而拒绝手术的患者，那些潜在的高手术发病率的患者，或者那些深部和手术无法到达的脑干CMs患者通常寻求有效的、侵袭性较小的治疗选择，以减轻出血风险和减轻心理负担。
放射外科由于其令人满意的结果和可接受的ARE发生率而获得全球接受作为CCMs的治疗方法，尽管理想剂量仍不确定。我们的研究有几个重要发现:(1)术后出血发生率(AHR 2.7%)明显低于放疗前(AHR 32.3%);(2)每1 Gy边缘剂量的增加和存在Zabramski III型病变，对放疗后出血的保护作用有独立的贡献，而其他因素被认为不重要;(3)较高的边缘剂量与较高的ARE可能性相关;(4)边缘剂量≥16.0 Gy在预防出血方面表现出有利的结果，尽管代价是增加ARE风险。结论:(1)放射外科治疗可改变脑干CMs的自然临床病程;(2)临床反应与边缘剂量相关，较高的边缘剂量具有双重风险-收益性质:降低放射外科治疗后AHR，同时增加ARE发生的可能性;(3)边缘剂量≤13.0 Gy可能不足以作为治疗剂量，剂量≥16.0 Gy可能过高，而中等剂量(14.0-15.0 Gy)似乎达到平衡，这是我们队列中大多数患者常用的范围。
放射外科治疗前后出血
辐射引起的CCMs变化包括一系列病理反应，包括纤维蛋白样坏死、内皮破坏、透明化和纤维化。然而，观察到的突出病理现象是血管延迟闭塞。据推测，这种对辐射的反应显著有助于出血率的降低。CCM内的血管通道在潜伏期经历管腔关闭，导致血管闭塞的比例随着时间的推移而增加。这表明，辐射引起的变化从最初2年的量变转变为此后的质变。值得注意的是，在评估放射外科的影响之前的假设是，放射外科加剧出血风险的可能性很小。因此，在接受亚治疗剂量的低剂量组中，不利的出血结局主要反映了病情的自然史，掩盖了放射外科的影响。相比之下，中高边缘剂量组良好的出血结果主要归因于放射外科的影响。
在大多数放射外科报道中，放射外科治后AHR趋于下降，尤其是在最初的2年后。与术后出血高风险相关的因素包括深部CCM、术前出血、女性、存在DVA、年龄较小、体积较大、边缘剂量低于20 Gy或13 Gy。然而，报道了相互矛盾的发现。如Liscák等强调了最大剂量与再出血之间的关系，而Dumot等认为超过13 Gy的边缘剂量会增加放射外科治疗后出血的风险。在不同的病变和研究中观察到剂量变化。尽管如此，本研究队列中的平均边际剂量和最大剂量(14.7和28.9 Gy)与Monaco等(15.8和29.5 Gy)、Jacobs等15和30 Gy)、Liscák等(14.7和28 Gy)以及Poorthuis等(14和30 Gy)等研究一致。在我们的研究中，在确定边缘剂量时考虑了病变体积。值得注意的是，观察到对较大体积的较低边缘剂量的温和趋势，以尽量减少ARE的风险。正如单因素和多因素Cox回归模型所显示的那样，每1 Gy的边缘剂量增加与出血风险降低显著相关，其中病变体积进行了调整(表2)。一旦边缘剂量被分类，并在三个亚组中占了相似的病变体积(表3)，显示术后出血患者比例、无出血生存率、放射外科治疗后AHR按边缘剂量分层。
放射副反应
在最近的一项系统综述中，7.3%(42/576)的患者出现症状性AREs, 2.2%(11/576)的患者出现永久性AREs。超过13 Gy的边缘剂量与症状性AREs显著相关，当剂量超过15 Gy时，更容易发生水肿。各种研究提出了安全边缘剂量，如11 Gy、11.9 Gy或≤13 Gy。然而，有人担心，在边缘剂量≤13 Gy时，疗效可能会受到损害。在我们的研究队列中，边缘剂量≤13 Gy的患者(15例)中，ARE的发生率较边缘剂量较高的患者低，为6.7%。虽然放射外科通常会导致剂量急剧下降，但我们观察到，在边缘剂量≥16.0 Gy的患者中，AREs的比例明显更高。放射外科引起的新生CCM很少见，通常在放射外科治疗后3至10年的潜伏期后出现。据报道，新发CCMs的发生与DVA的存在和靠近脑干或脑脚等因素有关。在我们的研究队列中，通过预定的MRI扫描证实了新发CCMs的发展，这些病变在随访期间仍然无症状。在我们的队列中，新发CCMs出现的潜伏期与Sheen等人报道的范围一致(22-133个月)。
观察与手术比较
最近的一项系统综述包括23个放射外科队列，涵盖了整个中枢神经系统近2512个病变，结果表明放射外科在预防出血疗效方面(86%)优于观察队列(77%)的。此外，Kida等在一项多中心回顾性队列研究中报道，放射外科组(n = 298)的无出血生存率明显高于保守治疗组的(n = 49)。同样，Li等发现放射外科组AHR(7.6% /年，n = 31)低于保守组的(9.4%，n = 237)。与之前的研究相比，本研究的术后AHR(2.7%)明显低于未治疗的脑干CMs的AHR(7.0%至13.6%/患者-年)。
虽然手术切除可有效控制出血，但其手术并发症发生率较高(34.8%，n = 768/ 2207)，通常需要气管造瘘术/胃造瘘术等干预措施(6.0%，n = 138/ 2307)。相比之下，放射外科治疗后出现症状性AREs的比例较低(7.3%，n = 42/576)，其中4.8%为短暂性，2.2%为永久性。大手术的术后AHR系列脑干CMs范围从5.9%到7.7%(3、4),在放射外科治疗组高于如Kefeli 的0.9%,n = 82)Frischer等。(1.3%,n = 38),Liu等(3.1%,n = 43),Park等(3.3%,n = 45), Karaaslan等(3.4 - -3.6%,n = 57),Monaco等(4.0%,n = 68)、和我们的研究(2.7%,n = 85)。值得注意的是，这些比较应考虑不平衡的基线特征和不同的治疗指征。然而，大多数研究一致发现放射外科治疗后AHR低于5%，这强调了结果的可重复性。放射外科治疗的疗效似乎证实了其作为精心挑选的患者的治疗选择的有效性，尽管它可能并不适合所有患者群体。因此，严格的放射外科适应证，明确的ARE风险沟通，以及彻底的治疗前评估对考虑放射外科的患者至关重要。
射
局限性
作为一项没有对照组的单臂试验，我们的研究结论是基于治疗组本身的比较。当试图确定与放疗后结果相关的多个预测因素时，小样本量是一个限制。由于缺乏直接证实CCM闭塞的放射影像学技术，因此需要依赖临床结果作为治疗效果的间接衡量标准。这种方法有其局限性，因为放射确认将提供放射外科治疗后CMs状态的更具体评估。将我们的研究结果与其他治疗方法进行比较是具有挑战性的，因为不同研究的治疗适应证不一致，基线患者特征也存在差异。这种异质性会影响对结果的解释，使直接比较不那么有说服力。进行前瞻性随机对照试验的想法确实很有希望。这样的试验将包括接受不同治疗或根本不接受治疗的对照组，以便对放射手术的疗效进行更有力的评估。此外，更大的队列研究将提高研究结果的统计能力和准确性，从而为放射外科治疗后结果的准确性提供更大的信心。
结论:
放射外科治疗脑干CM后的AHR降低，且我们的研究显示了显著的剂量-反应关系。建议边缘剂量为14-15 Gy。需要进一步的研究来验证我们的发现。
放射外科治疗脑干CM后的AHR明显降低，我们确定了剂量-反应关系。较高的边缘剂量提供了更好的出血预防，但引入了ARE的风险。因此，建议边缘剂量为14-15 Gy。需要进一步的研究来验证我们的发现。
伦理声明
北京市天坛医院研究伦理委员会批准本观察性研究(批准文号[KYSB2016-168])。参与者(或其父母/法定监护人/近亲)必须获得参与研究的书面知情同意。本研究未涉及易感患者。本研究纳入5名年龄在10 - 17岁的未成年患者，所有未成年患者均获得其父母/法定监护人/近亲属的书面知情同意参加本研究。我们已经收到了发布这些细节以及图1及其图例中任何随附图像的书面知情同意。
