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“小细胞肺癌什么时候才有新药？”“小肺什么时候能像非小细胞肺癌一样有那么多的靶向药？”“我们是不是被研发团队遗忘了……”这些都是来自小细胞肺癌（SCLC）患者的心声。
虽然目前SCLC患者在接受传统的一线化疗等治疗时通常能获得较好的初期反应，但真正的问题在于这种获益并不持久，复发率高，二线治疗的有效率低[1,2]，极大地限制了进一步的治疗选择，使患者面临更加严峻的挑战。
然而，这一困境随着全球首款针对小细胞肺癌的靶向药-塔拉妥单抗的获批，让小细胞肺癌的治疗进入了新的篇章！
01
为什么小细胞肺癌的靶向药物研发困难重重？
小细胞肺癌（SCLC）的靶向药物研发非常困难，主要有两个原因。
首先，SCLC的发病机制比较复杂，与非小细胞肺癌（NSCLC）不同。NSCLC通常是由于某些基因发生突变，导致癌细胞获得新的生长能力。这就像这就像一座大楼因为某个支柱的崩塌而迅速倒塌，修复一个支柱就能让大楼重新稳定。
然而，在小细胞肺癌中，癌细胞的“支柱”往往是关键基因的丧失，比如P53基因不再发挥抑制作用，导致整个结构失控，无法通过修复去让大楼保持稳定。所以，要修复这样的基因比抑制一个突变基因要困难得多，就像修好摔坏的手机要比单纯关掉一个按钮复杂得多。
图片来源：摄图网
其次，SCLC的细胞生长速度极快，肿瘤进展迅速，这使得临床试验变得非常具有挑战性。研究人员需要在很短的时间内进行大规模的多中心临床试验，而这不仅要求资金和资源，也需要协调各个研究机构。再加上SCLC的生物特征和亚型尚不明确，难以找到有效的靶点进行治疗。
一直以来，上述的这些因素共同导致了SCLC靶向药物研发的艰难，直到精准医学的时代，这一现状终于出现了改变。
02
小细胞肺癌的“首款”靶向药来了！
塔拉妥单抗是一种双特异性T细胞接合剂的治疗方法，它能够同时与癌细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3结合。这意味着它可以将患者体内的免疫T细胞引导到那些表达DLL3的癌细胞上，从而帮助T细胞识别并摧毁这些癌细胞。
具体来说，DLL3是小细胞肺癌细胞表面的一种独特“身份标签”。就像每个犯罪分子都有其特定的身份特征一样，DLL3在小细胞肺癌细胞上高度表达，而在正常组织中的表达却很少，这使得它成为了一个理想的治疗靶点。CD3则是T细胞表面的一个重要分子，它就像是T细胞用来识别和结合其他细胞的“识别器”。T细胞作为我们体内的免疫战士，通过CD3来寻找并攻击那些被标记为异常的细胞。
图片来源:摄图网
在这个机制中，塔拉妥单抗扮演了一个至关重要的角色—精准的“桥梁”。它的一端能够与癌细胞的“身份标签”DLL3紧密结合，另一端则与T细胞的“识别器”CD3紧密相连。通过这样的方式，塔拉妥单抗成功地将T细胞引导到了表达DLL3的小细胞肺癌细胞附近，从而对肿瘤起到杀伤的作用。
03
疗效显著，安全性可控！
今年5月，美国FDA加速批准了塔拉妥单抗用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（SCLC）成人患者[3]。这一决策主要基于II期DeLLphi-301研究的积极成果，该研究证实了塔拉妥单抗在既往接受过全身治疗的广泛期SCLC患者中具有显著疗效及可控的安全性。
在DeLLphi-301研究中[4]，接受每2周一次10mg 塔拉妥单抗治疗的患者，在中位随访10.6个月时，展现出了40%的客观缓解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期（PFS）达到了4.9个月。这些数据证明了在传统疗法受挫的情况下，塔拉妥单抗是依旧能够带来生存的希望的！
此外，I期DeLLphi-300研究的延长随访结果也在2024年的欧洲肺癌大会（ELCC）上公布，进一步加强了大家对他的信心！
图片来源:摄图网
数据显示[5]，患者的中位随访时间为12.1个月，所有队列（n=152）的客观缓解率（ORR）为25%。中位无进展生存期（PFS）为3.5个月，中位缓解持续时间（DOR）为11.2个月，中位总生存期（OS）为17.5个月。其中，10mg组（n=17）的ORR达到了35.3%，中位PFS为4.0个月，中位DOR为14.9个月，中位OS更是达到20.3个月，接近两年的时间！显示出远超目前常规二线治疗的效果。
我们知道脑转移是大部分小细胞肺癌患者绕不开的一道坎，且这类患者的预后通常不佳，通常需要依靠放疗进行治疗，那么塔拉妥单抗对于脑转移的疗效如何？
研究结果显示，在基线存在中枢神经系统（CNS）转移肿瘤直径≥10mm的16例患者中，62.5%的患者肿瘤缩小超过30%，同时，颅内疾病控制率达到87.5%。这表明塔拉妥单抗在应对脑转移方面的有效性非常显著！
在目前批准的药物剂量（每2周10mg）下，患者对塔拉妥的耐受性良好，研究中报告的≥3级治疗相关不良事件比例为26%。但这些事件多为轻至中度，且多数可以通过剂量调整或标准医疗手段进行管理。
最常见的副作用包括细胞因子释放综合征（CRS）相关症状，这是一种由于免疫细胞激活并释放大量细胞因子而引起的全身性炎症反应，常见症状包括发热、乏力、低血压、呼吸困难和器官功能障碍。大多数CRS病例出现在第1次和第2次给药时，且主要为1~2级，3级以上CRS的发生率非常低（1/133），这些副作用并未对大多数患者的日常生活和继续治疗造成显著影响。但为了确保治疗的安全性，目前美国会在用药初期会要求患者住院观察。
塔拉妥单抗目前已经获得FDA批准，在美国上市，而且目前正在国内开展3期临床试验，相信在不久的将来也即将在国内获得批准。
作为首款属于小细胞肺癌的靶向药物，塔拉妥单抗的出现为小细胞肺癌的精准治疗开启了新的篇章。然而，尽管塔拉妥单抗已经取得了显著的疗效，但小细胞肺癌的治疗之路仍然任重而道远。科普君期待在未来能够看到更多创新药物和治疗手段的出现，为更多小细胞肺癌的患者带来勇气和希望！
