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对于肺癌患者来说，要想了解肿瘤的信息，如成分、适宜治疗方式、治疗反应预测及复发风险等，以往高度依赖传统检查手段，尤其是组织活检。尽管从组织活检能发现丰富的肿瘤信息，但其获取过程需通过手术或微创方式，对于老年晚期或已发生转移的癌症患者，这种方法的适用性有一定的受限。
那么，有没有一种更简便、更安全的方法，能让我们知道自己是哪种基因突变，还能预测治疗效果呢？答案是肯定的，这种方法就是检测循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，简称ctDNA）。
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ctDNA是什么？
众所周知，DNA是生物体内承载遗传信息的核心物质，它遵循特定规律有序运作，以维持身体的正常功能。然而，当DNA受到外界干扰或自身发生变异时，这些异常变化可能导致细胞生长失控，进而引发肿瘤的形成。
而ctDNA，即循环肿瘤DNA，正是肿瘤细胞释放到血液中的微小片段，它们蕴含着肿瘤细胞的独特基因信息。通过精密检测血液中的ctDNA，我们得以洞察肿瘤的一系列特性。这不仅有助于预测靶向治疗的效果，还能及时发现导致靶向药物耐药的突变，并有效监测肿瘤的复发情况。
图片来源:摄图网
值得一提的是，在全球范围内患者数量众多的肺癌，ctDNA的应用尤为突出。它已成为首个在无法获取组织样本的情况下，被IASLC(国际肺癌研究协会)建议用于临床目的的癌症检测手段[2]。
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ctDNA在EGFR突变非小细胞肺癌中的应用[1]
ctDNA在非小细胞肺癌中应用广泛，下文以非小细胞肺癌中的EGFR靶点为例
检测是否有EGFR突变
传统上，基因突变的检测，像是EGFR突变依赖于组织活检来获取肿瘤样本，但这一方法对于晚期或转移性肺癌患者而言，可能面临样本获取困难和风险较高的问题。而ctDNA检测，便能够提供另一种解决方式。
图片来源：摄图网
ctDNA检测更为简便且安全，仅需通过抽取少量血液即可完成。这项检测同样能够精准地揭示出如EGFR等关键基因的突变状况，并且具有极高的特异性。一旦ctDNA检测结果显示EGFR为阳性，那么患者就很有可能从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获得疗效。这对于急需治疗的患者来说，无疑赢得了宝贵的治疗时间，使他们能够在等待组织活检结果的同时，提前开始接受针对性的靶向治疗。
检测EGFR的耐药性突变
对于晚期肺癌EGFR突变阳性的患者，在使用靶向治疗后，基本上都逃不过这个困境：耐药。
如何判断出现耐药了呢？往往伴随着以下几种情况：
影像学检查
常见的CT或PET-CT检查可能发现原有病灶增大，或者出现新的转移灶，例如肺部、脑部、肝脏、淋巴结等，这些都可能是耐药发生的表现。
临床症状变化
患者可能出现新的或加重的症状，例如之前没有咳嗽的患者出现持续咳嗽，脑转移引发的头晕、头痛或呕吐，骨转移导致的疼痛和神经压迫症状等。这些症状的变化可能提示耐药的发生。
肿瘤标志物变化
肿瘤标志物，如CEA、CYFRA 21-1等，在血液或尿液中的水平若持续升高或波动较大，可能表明靶向治疗效果减弱，提示耐药的发生。
如果出现了以上几种类型的情况，这意味着耐药可能已经发生，不过要最终确定是哪种类型的耐药的话，传统上还是要通过组织活检来进行基因检测来明确。
但对于晚期或转移性肺癌患者而言，传统样本获取往往面临诸多困难且风险较高。此时，ctDNA检测便成为了一种切实可行的替代方案。
研究表明，ctDNA 在检测如一代、二代 EGFR 靶向药物 T790M 耐药等突变时，展现出了较高的特异性，当采用特定的 PCR 检测方法时，其在血浆中检测 T790M 突变的敏感性能够达到 93%[3]。这一特性使得ctDNA检测可以适用于评估患者是否适合接受第三代EGFR-TKI治疗，从而为这类患者提供了更为精准、安全的检测途径。
监测疗效
除了能够检测突变之外，ctDNA也能够用来监测治疗对于患者来说有没有效果，治疗后 ctDNA 的早期下降通常与良好的预后相关。例如，使用 EGFR - TKI 治疗后，若 ctDNA 水平迅速降低，患者的无进展生存期往往更长。相反，若 ctDNA 未能清除或持续升高，则可能预示着治疗效果不佳和预后较差。
图片来源：摄图网
在免疫治疗方面，ctDNA 也被广泛研究用于监测疗效，尽管目前其标准化和临床应用仍在探索中，但初步研究表明，ctDNA 水平的变化可反映免疫治疗的效果，治疗前 ctDNA 水平较高（VAFs）的患者往往预后较差，但与抗 EGFR 治疗一样，ctDNA 水平的早期下降通常也与良好的反应相关。
注意：与传统的蛋白质生物标志物一样，晚期非小细胞肺癌患者在治疗开始后可能会出现 ctDNA 的峰值或短暂增加的情况。
手术后监测复发
对于接受根治性手术治疗的非小细胞肺癌患者来说，ctDNA检测还可以用于监测复发风险。术后连续监测ctDNA水平有助于早期发现肿瘤复发。
通过ctDNA监测，可以识别出复发风险较高的患者，从而及时给予辅助治疗以改善预后。同时，对于ctDNA持续阴性的患者来说，可能意味着复发风险较低，这有助于缓解患者焦虑，提高对抗癌症的信心。
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ctDNA的局限性
尽管ctDNA在肺癌诊疗中展现出显著优势，但其投入全面的应用仍面临一些挑战。
首先由于血液中不仅存在肿瘤细胞释放的DNA，还有其他正常细胞或炎症细胞释放的DNA片段，这可能对检测结果产生干扰，导致假阳性结果。为减少这种干扰，科研人员正在探索与外周血单核细胞DNA的配对测序或使用特定生物信息学算法进行过滤。
其次是敏感性方面，ctDNA的检测受到肿瘤负荷大小的影响。当肿瘤负荷较低时，释放到血液中的肿瘤DNA片段较少，检测难度增加。因此为提高检测灵敏度，研究人员正在研究同时检测ctDNA和mRNA水平或联合测量蛋白质标志物的方法。
此外，检测技术和样本处理过程也是影响ctDNA检测准确性的关键因素。不同的检测技术具有不同的精度，而样本的规范采集、运输和保存对于确保检测结果的准确性至关重要。
写在最后
总的来说，ctDNA检测为肺癌患者不仅提供了更便捷、更安全的检测方式，还为精准治疗指明了方向。虽然目前来说还存在一些局限性，但科研人员正不断努力，相信未来ctDNA检测技术将更加完善，成为患者抗击肺癌的得力助手。
