《Physica Medica》杂志 2024 年9月27日在线发表瑞士Lausanne University Hospital (CHUV),的Cristian Cotrutz , Marc Levivier , Constantin Tuleasca撰写的《单次立体定向放射外科两种生物效应剂量计算模型的比较。Comparison of two biologically effective dose calculation models applied to single fraction stereotactic radiosurgery》（doi: 10.1016/j.ejmp.2024.104820.）。
背景:
最近的研究表明，前庭神经鞘瘤、动静脉畸形和垂体腺瘤的生物效应剂量(BED)与单次立体定向放射外科治疗结果之间存在很强的相关性。在这些研究中计算的BED考虑了均匀剂量传递，而忽略了剂量传递的时空方面。
立体定向放射外科(SRS)是一种成熟的放射治疗方式，其中以亚毫米精度提供显著的辐射剂量，以控制和根除良性或恶性疾病。迄今为止，有几种平台能够提供SRS治疗，其中最常用的是伽玛刀(瑞典的Elekta公司)，CyberKnife（射波刀）(美国CA的Accuray公司，CK)，各种C臂Linac平台[1]，以及最近的Zap- X (美国CA的Zap外科系统公司)。所有这些输送平台的共同之处在于，期望的剂量分布要么通过单个等中心照射(GK)的连续重叠来输送，要么通过其余SRS平台中部分重叠的射束的连续输送来输送。因此，上述每一种辐射输送设备都具有特定的剂量输送特性的时空格局。
通过Bedford 和Hallgren 的克隆生存实验，以及对瘫痪 或肿瘤生长延迟 等临床终点的体内评估，剂量递送时间模式的变化已被证明在放射生物学上影响哺乳动物细胞对辐射的反应。这种影响主要归因于亚致死修复过程，该过程在辐射开始传递后立即被激活。Millar和Canney最初开发了一种双相细胞修复模型，根据他们的研究，修复过程的大小取决于两个组织特异性修复半衰期，一个短约10-15分钟，一个长，持续时间长达4 - 5小时。利用这一模型，Canney和Millar研究了双相修复过程对传统分割临床实践中使用的多野治疗的潜在影响。他们的发现是利用生物效应剂量(BED)的概念推导出来的，该概念适用于瞬时剂量传递，或者相反，更现实的分级治疗，允许辐射野传递之间的特定时间。他们得出的结论是，平均而言，大约66%的可修复的亚致死损伤将在较短的阶段得到修复。
在过去的十年中，人们对开发计算BED分布的方法或简化模型BED方法越来越感兴趣，目的是使肿瘤控制概率和/或治疗并发症与影响总体BED的因素之间的临床相关性成为可能。
在一系列旨在利用GK平台计算前庭神经鞘瘤(VS)病例BED分布的论文中，Hopewell等、Millar等、Klinge等和Moutsatsos等得出结论，BED值随着治疗次数的增加而下降。这种下降所隐含的机制是随着治疗时间积累的亚致死损伤修复的结果。值得注意的是他们对在B型-伽玛刀（GK）上治疗的患者的评估，当改变准直器头盔时，治疗时长显着延长，因此BED低得多。另一项研究发现，属于同一物理处方等剂量表面的体素的BED变化约为10%。这可以用不同的剂量率来解释，在这种剂量率下，这些体素在整个治疗过程中积累了物理剂量，并可能产生重要的临床后果:靶BED覆盖率可能低于计划者在处方一定物理剂量时的预期。虽然具有开创性，但作者在肿瘤控制或毒性方面没有推断出与所研究前庭神经鞘瘤(VS)的临床相关性或建议。
最近的临床文献表明，一些研究表明外周BED与临床结果有很强的相关性。然而，这样的BED值仅反映了覆盖预期治疗体积的外周剂量的独特值，并不能提供任何关于BED如何在靶区内部分布的见解。为这些研究计算的BED考虑均匀光子通量输送，其中剂量输送的空间方面被忽略。这些研究大多采用Lea和Catcheside，并由Jones和Hopewell进一步改进BED计算模型，采用双指数修复率进行亚致死损伤修复。此外，从临床治疗计划系统中提取每束剂量率分布以执行BED分布计算的工具过去和现在都不容易获得。
目前的工作旨在评估Jones和Hopewell提出的简化、均匀给量BED模型与国内开发的软件工具之间的潜在差异，该软件工具能够从GammaPlan生成的剂量文件中计算BED分布。
新开发的工具考虑了Millar和Canney所描述的剂量递送的时空方面的全部方面。该方法目前使用GammaPlan (Elekta Instruments, AB, Sweden) DICOM*生成文件，但它很容易适用于任何其他辐射输送技术。该方法需要一个创新的解决方案，用于提取计算BED分布所需的GammaPlan单个等中心剂量分布文件。
目的:
本研究的目的是量化均匀剂量给量的简化模型与更复杂的模型(包括剂量给量的时空增量和亚致死损伤修复的双指数效应)计算的BED值之间的差异。
方法:
开发了基于从GammaPlan (Elekta)治疗计划中提取的单个等中心剂量矩阵计算BED分布的软件工具。以不同肿瘤体积和等中心数目的前庭神经鞘瘤5例和颈静脉孔神经鞘瘤5例为对照。他们的BED覆盖了98%的肿瘤体积，并与均匀输送模型确定的BED进行了比较。
结果:
两种模型计算的覆盖98%肿瘤体积的BED与治疗时长呈近似线性关系。对于所有研究案例，均匀传递模型都高估了完整时空传递模型计算出的BED 。这种差异似乎随着肿瘤的体积和治疗的复杂性而加剧。
讨论：
本研究的目的是探讨目前一些研究人员使用的两种BED计算模型的等效性，以调整处方剂量作为治疗时间的函数，以便在SRS治疗中实现肿瘤控制方面的生物等效治疗。我们的十个神经鞘瘤病例再次验证了BED和治疗时间之间的关系可以近似线性建模。Jones和Hopewell先前也提出了这一观点，他们利用Millar等计算的BED分布，将属于处方等剂量面体素对应的最小、平均和最大BED与简化模型得到的BED进行比较。
某物理等面体素的BED值谱是一个非常有用的演示性概念，可以显示剂量给量时空格局的影响，但它可能没有什么临床意义。在临床工作流程中，哪一种BED测量对处方有意义可能令人困惑:是来自处方等剂量对应的体素的平均BED，还是可能是最小的?在这方面，我们提出了一种体积法，并建议BED98%(在我们的诊所，98%的TV覆盖率是目标)可能是表征一定物理剂量分布的生物有效性的更合适的测量方法。可以假设BED98%对应于覆盖靶体积相同体积的“虚拟”物理剂量。如果使用该物理剂量利用简单、均匀的传递模型重新计算BED，我们得到所有研究病例的平均差异为6.3%，肿瘤体积从0.062到7.30 cc，等中心数从2到41。进一步的调查应该致力于探索这种差异是否仅仅是所选择的BED计算模型的原因，或者我们的假设是否高估了真实的“D98%”。
大多数推断BED与临床结果相关性的临床研究都使用Jones和Hopewell提出的简化、统一的输送模型。在这方面，只计算外周BED。这种方法对于三叉神经痛或震颤等功能性SRS治疗病例可能是足够的，在这些病例中只使用一个靶点，因此两种模型之间应该没有区别。有传闻说，一些诊所已经开始调整处方的物理剂量，以匹配特定的治疗BED。正如我们的调查所显示的，对于更复杂的病例，人们会期望模型之间的BED差异更大，因此对BED分布的完整计算可能更准确，更具有临床相关性。此外，获得BED分布将允许计算所有统计BED措施，如最小、平均、最大、积分BED，这些措施反过来可能在回顾性研究中证明有用的相关系数。
本研究的一个局限性与使用的放射生物学参数的准确性有关，其中脑组织与VS肿瘤的比率，以及慢速和快速亚致死半期修复率。这些数值来源于Pop等进行的大鼠脊髓实验，这些实验在不同剂量率的不同单剂量照射下获得终点放射性坏死。正如Hopewell等和Millar等的研究所解释的那样，这一数据代表了迄今为止可获得的关于中枢神经系统的最佳数据，但可能与已知的组织学异质性和VS肿瘤不同程度血管化的生物学不太吻合。
许多先前的出版物报道了利用单个靶点剂量矩阵，通过GK来确定单次SRS治疗下BED的实际分布。上述所有项目都涉及使用研究版本的GammaPlan治疗计划工作站，专门用于提取单个等中心剂量分布。我们的BED计算项目所需的数据是从GammaPlan工作站的临床版本中提取的，使用了一个工作区，使我们能够生成每个个体等中心的剂量分布。该解决方案适用于已经接受治疗的患者，因此，需要额外的时间和精力来调整数据源衰减的数据。数据提取的过程是相当繁琐的，因为它可能需要1-2分钟提取DICOM RTDOSE文件为一个单一的等中心。这个过程对于少量射击(可能多达10-15次)的治疗计划是可以接受的，但是对于由GammaPlan的Lightning逆向计划模块生成的计划来说，可能会变成一个非常繁琐的程序，产生40-50个等中心解决方案。对于这种情况，自动化是必要的。
鉴于SRS社区对研究BED对临床结果的影响越来越感兴趣，用户以更方便用户的方式获得个人靶点剂量矩阵可能是有用的。
本研究的主要发现之一是，简化的均匀剂量给量模型高估了全时空光子通量调制计算的BED分布。差异从2.3%到9.5%不等。JFS病例的平均差异更大，其特点是体积较大，治疗时间较长。从这一观察中得出的一个可能的建议是，对于那些需要较长交付时间的治疗平台，在选择BED计算模型时要谨慎。
本文描述的BED计算方法也适用于其他治疗方式。Moutsatsos等对射波刀治疗的一系列前庭神经鞘瘤采用了相同的方法，得出的结论是，必须在时域内解析释放剂量分布，才能对治疗期间发生的亚致死DNA修复进行BED估计。治疗时间为15至45分钟，处方剂量为13Gy。Moutsatsos等得出结论，与急性暴露相比，与35分钟内释放13 Gy的CK治疗相比，损失近20%。他们还建议可以应用更简单的Lea-Catcheside BED模型，但没有估计两种模型之间的差异。在他们的工作中，值得注意的是类BED的计算BED和瞬时BED的累积演化。当治疗时长小于15 min时，两条曲线几乎重合，随着治疗时长的增加，发散度增大。
随着Linacs影像引导技术的进步，VMAT立体定向治疗前庭神经鞘瘤或其他病变的报道也越来越多。作者计划在VS和垂体腺瘤病例中使用三个非共面弧的6MV FFF光束(1400 MU/min剂量率)，治疗的总递送时长为3-7 min。考虑到DNA亚致死损伤修复的短半衰期约为11 min，似乎修复的影响可能是最小的，因此可以安全地使用简单的Lea-Catcheside模型进行BED计算，甚至考虑瞬时递送BED公式。正如其他作者所报道的，对于治疗时长约为10 - 15分钟的情况，如果还包括两次弧线之间的设置时间，则用于BED计算的Lea-Catcheside模型(均匀剂量递送)应该是准确的。
对不同放疗平台治疗的BED数据的比较应谨慎解释，原因如下:首先，治疗计划是使用不同的专有剂量计算算法生成的，因此，剂量差异也可能影响BED计算的准确性。其次，绝对BED比较分析或平台间治疗疗效，在声称某一SRS治疗方案或分割的生物功效之前，应仔细考虑相关的物理剂量变化和生物学参数的可能范围。
结论:
尽管它们很相似，但与用均匀剂量给量的简化模型计算的唯一外周BED值相比，BED分布提供了大量更适合描述临床结果的BED测量。
我们的研究结果表明，随着总治疗时长的总体增加，使用简化模型计算的循与考虑剂量递送时空方面的国内开发软件工具的情况相同的周边BED值遵下降模式。当BED98%时，两种模型之间的差异平均为6%，这是一种新提出的外周BED量化指标。这种差异可能在报告基于不同模型计算BED的临床结果的背景下证明是有意义的。外周BED并不是推断治疗结果临床相关性的最终指标，因为BED体积直方图表明异质性升高。因此，现在是评估这种异质性对临床结果的影响的时候了，因此，一种充分考虑剂量给量的时空方面的工具变得必要。
