《Journal of Personalized Medicine》杂志 2024年7月29日在线发表伊朗、意大利、法国的Amin Jahanbakhshi , Masoumeh Najafi , Marzieh Gomar ,等撰写的《放射外科治疗II级和III级脑膜瘤:系统综述和荟萃分析。Radiosurgery in Grade II and III Meningiomas: A Systematic Review and Meta-Analysis》（doi: 10.3390/jpm14080802.）。
背景:
脑膜瘤是最常见的颅内良性肿瘤。当它们属于进袭性亚型，即II级和III级时，它们可以迅速复发，对医生来说是一个真正的挑战。本研究的重点是使用立体定向放射外科治疗高级别脑膜瘤。
方法:
通过PubMed检索Medline从成立到2022年12月检索立体定向放射外科治疗II-III级脑膜瘤患者的研究。这项研究是在PRISMA的指导下进行的。
结果:
本研究共纳入29篇文献，涉及1446例接受立体定向放射外科治疗的II-III级脑膜瘤患者。在这些研究中，11项研究是针对非典型脑膜瘤(II级)，1项是针对间变性脑膜瘤(III级)，17项研究是针对II级和III级脑膜瘤。II级脑膜瘤1、2、3、5、10年总生存率(OS)分别为0.96 [p < 0.01]、0.89 [p = 0.01]、0.90 [p = 0.09]、0.81 [p < 0.01]、0.66 [p = 0.55]。III级脑膜瘤2、5、10年总OS分别为0.64 [p = 0.01]、0.41 [p = 0.01]、0.19 [p < 0.01]。
结论:
虽然还需要长期的前瞻性研究，但立体定向放射外科治疗的总体结果和无进展生存期似乎很有希望。
1.引言
脑膜瘤是最常见的良性原发性中枢神经系统肿瘤。大多数诊断出的脑膜瘤为WHO I级肿瘤。在10%的患者中，脑膜瘤表现出恶性肿瘤的迹象，复发率增加(WHOII级为30-50%，WHOIII级为50-94%)，预后较差。男性更容易患进袭性脑膜瘤。WHO II-III级脑膜瘤患者的生存期较短，复发率较高。尽管接受了最好的手术和辅助治疗，但间变性脑膜瘤(III级)的平均总生存期(OS)为2年。研究表明，在相同的年龄和性别中，II级脑膜瘤的复发率是良性脑膜瘤的8倍左右。此外，复发性脑膜瘤通常比初始肿瘤具有更大的进袭性。这就是为什么在临床实践中，WHO II级和III级脑膜瘤虽然非常罕见，但被认为具有进袭性，并且比良性脑膜瘤更难治愈。恶性病变可在2 - 16年内由低级别脑膜瘤发展而来，15年时的风险估计为0.04% - 2.6%。
当不能选择手术时，放射治疗(RT)已成为限制肿瘤发展的可行替代治疗选择。也有研究表明，立体定向放射外科(SRS)作为辅助工具可提高所有脑膜瘤分级的无进展生存期(PFS)和局部控制(LC)。
近年来，放疗计划和递送技术的进步，特别是新一代线性加速器(LINAC)与非均整(FFF)模式的出现，提高了治疗准确性，并在不同的肿瘤环境中采用了SRS或立体定向体放疗(SBRT)形式的超-大分割（ultra-hypofractionated）放疗计划，具有可接受的毒性特征。
SRS和分割立体定向放疗(FSRT)是放疗技术的例子。SRS使用立体定向图像引导在单次分割中传递高剂量的辐射，但FSRT使用3到5次分割传递的较小剂量。
脑膜瘤已被观察到对RT反应良好，长期来看PFS增加。当SRS不合适时，如肿瘤很大，生长迅速，引起明显症状，或肿瘤靠近或涉及海绵窦或视神经通路等关键结构时，正常分割外放疗(EBRT)仍然是一种选择。大量研究表明，无论是作为视神经鞘、海绵窦脑膜瘤等不可切除脑膜瘤的初始治疗，还是在肿瘤部分切除后，FSRT均可减少肿瘤复发，改善OS。比较手术系列，一些研究显示SRS治疗的肿瘤控制率相似，并发症发生率较低。
许多放射外科系列缺乏关于组织病理学亚型的数据，并且关于进袭性脑膜瘤患者的SRS治疗结果的信息很少。本研究旨在系统综述SRS治疗WHO II级和III级脑膜瘤的临床结果。
2. 材料与方法
2.1. 对象
本研究旨在探讨SRS治疗WHO II级和III级脑膜瘤患者的临床疗效。本研究遵循系统评价和荟萃分析(PRISMA)指南的首选报告项目设计，注册Prospero ID为5518835。
2.2. 检索策略
为了检索关于SRS治疗高级别脑膜瘤临床疗效的研究，Medline通过PubMed检索了从成立到2022年12月的研究。除病例报告外，对研究的类型没有限制。灰色文献也通过谷歌学术搜索人工审查。通过查阅文献和电子数据库检索相关关键词，使用“脑膜瘤”、“立体定向放射外科”、“立体定向放疗”和“放射治疗”，并使用与/或/非适当的布尔运算符。
2.3. 合格标准
同时符合纳入标准和排除标准的研究被考虑用于数据提取。纳入和排除标准如下:
入选标准:
1英语文章。
2对人类的研究。
3诊断为WHOII级和III级原发性或复发性脑膜瘤的患者。
4原创文章。
排除标准:
1.非英语的文章。
2.体内或体外研究。
3.I级脑膜瘤患者。
4.评论文章，会议摘要，给编辑的信，书籍章节和病例报告。
5.缺少结果数据的文章。
2.4. 研究选择
两位审稿人独立地分两步进行研究选择过程，标题/摘要评估和全文评估。从电子数据库中检索到的研究被考虑用于研究选择过程。首先，进行标题/摘要两步流程，并考虑与本研究对象相关的文章进行全文评估。其次，在全文评估过程中，考虑完全符合我们的资格标准的文章进行数据提取过程。
2.5. 数据提取
两位审稿人独立地从最终纳入的文章中提取数据。提取文章的以下信息:(1)第一作者姓名、发表年份、年龄、性别、研究类型、原发或复发病变、脑膜瘤WHO分级、手术发生情况;(2)放疗方式、放疗剂量、分割次数、LC和生存结局。提取的数据由第三位审稿人检查。
2.6. 数据合成
以OS和PFS的百分比作为1、2、3、4、5和10年OS以及1、2、3、5和10年PFS各时间点的效应量。首先计算观察比例的标准误差(SE)，以及各时间点OS和PFS与其SE的比例。采用I2统计量量化研究的异质性，I2水平0-40%为非重要异质性，30-60%为中度异质性，50-90%为实质性异质性，75-100%为相当异质性。当累积比例异质性为I2 < 40%时，采用固定效应模型计算OS和PFS的合并比例，否则采用随机效应模型。每个时间点计算的OS和PFS的合并比例用其95%置信区间表示。采用SATA version 17软件对纳入的研究进行荟萃分析。
3. 结果
3.1. 研究特点
从电子数据库中共获得375篇文章。在标题/摘要筛选步骤中，300篇文章从选择过程(摘要、文献综述、非英文文章)中被删除，75篇文章被用于全文评估过程。最终纳入29篇文献，涉及1446例诊断为非典型或间变性脑膜瘤的患者，进行定量数据综合。PRISMA流程图展示了研究选择过程(图1)。表1和表2总结了检验SRS治疗对WHO II级和III级脑膜瘤影响的研究(表1和表2)。
图1。PRISMA流程图。
表1。纳入研究的主要特征。
表2。WHO2级和3级脑膜瘤的SRS治疗细节。
3.2. 患者及治疗特点
共纳入1446例患者。WHOII级脑膜瘤1121例，WHO III级脑膜瘤277例。48例患者患有WHO II级或III级脑膜瘤。在每项研究中，年龄和性别没有根据WHO的分级来指定。中位随访时间为41.5个月。1249例患者使用伽玛刀SRS, 72例使用LINAC SRS, 113例使用射波刀SRS, 12例患者同时使用LINAC或射波刀SRS。当指定时，平均剂量为15.9 Gy。
3.3. WHO II级脑膜瘤的PFS
1年PFS采用固定效应模型，其余采用随机效应模型。6项研究纳入1年PFS分析，合并1年PFS为0.87 [95%CI: 0.83-0.90, I2: 23.5%， p = 0.26]。6项研究报道了2年PFS，合并后的2年PFS为0.70 [95%CI: 0.50-0.90, I2: 97.35%， p < 0.01]。共有10项研究报道了3年PFS，为0.67 [95%CI: 0.51 ~ 0.83, I2: 94.89%， p < 0.01]。2项研究报道4年PFS，合并4年PFS为0.59 [95%CI: 0.12-1.06, I2: 96.27%， p < 0.01]。9项研究描述了5年PFS，为0.52 [95%CI: 0.38-066, I2: 88.87%， p < 0.01]。两项研究报告了10年的PFS。合并10年PFS为0.48 [95%CI:−0.01 - 0.97,I2: 90.56%， p < 0.01](图2)。
图2。WHO II级脑膜瘤的1、2、3、5和10年PFS分析。
3.4. WHO II级脑膜瘤的OS
采用固定效应反方差模型计算1年OS。合并1年OS为0.96 [95%CI: 0.92-1.01, I2: 0.00%， p < 0.01]。2年OS采用随机效应REML模型，2年OS合并比例为0.89 [95%CI: 0.72-1.06, I2: 97.73%， p < 0.01]。3年OS采用随机效应模型，合并3年OS为0.90 [95%CI: 0.84-0.96, I2: 51.78%， p = 0.09]。合并5年OS采用随机效应计算，为0.81 [95%CI: 0.74 ~ 0.87, I2: 73.22%， p < 0.01]。10年OS采用固定效应模型，为0.66 [95%CI: 0.60-0.71, I2: 0.00, p = 0.55](图3)。
图3。WHO II级脑膜瘤的1、2、3、5和10年OS分析。
3.5. WHO III级脑膜瘤的PFS
2年(I2: 57.82%)和5年(I2: 72.60%) PFS采用随机效应模型，3年(I2: 0.0%) PFS采用固定效应模型。4项研究报告了2年PFS，合并后的2年PFS为0.52 [95%CI: 0.36-0.68, I2: 57.82%， p = 0.08]。3项研究报道了3年PFS，合并后的3年PFS为0.41 [95%CI: 0.26-0.55, I2: 0.0%， p = 0.38]。6项研究报告了5年PFS，合并计算的5年PFS为0.39 [95%CI: 0.23-0.56, I2: 72.60%， p = 0.00](图4)。
图4。WHO III级脑膜瘤的1、2、3、5和10年PFS分析。
3.6. WHO III级脑膜瘤的总生存率
2年、5年和10年OS采用随机效应模型。3项研究报告了2年OS，合并2年OS为0.64 [95%CI: 0.29-0.99, I2: 91.85%， p < 0.01]。5项研究报道了5年OS，合并5年OS为0.41 [95%CI: 0.16-0.66, I2: 91.85%， p < 0.01]。两项研究报告了10年OS，合并10年OS为0.19 [95%CI: - 0.20-0.59, I2: 96.13%， p < 0.01](图5)。
图5。WHO III级脑膜瘤的1、2、3、5和10年OS分析。
4. 讨论
术后辅助放疗非典型或间变性脑膜瘤(WHO分级II-III级)是一种众所周知的治疗方法，已被许多神经肿瘤学家使用。然而，在这些肿瘤中使用SRS作为单独或辅助治疗是一个新的课题，在文献中很少涉及。本系统综述旨在研究SRS治疗WHO II-III级脑膜瘤的疗效和结果。
对于不能接受大手术或不愿承担开颅切除前期风险的患者，SRS可作为一种替代治疗方案。如果常规RT和/或手术切除失败，SRS通常被认为是非典型或恶性脑膜瘤的第二种治疗选择。WHOII级和III级脑膜瘤并不常见，预测其对治疗的反应和复发率可能具有挑战性。选择最合适的治疗方法总是很有挑战性的。事实上，为了识别与高复发率和低生存率相关的肿瘤，需要更具体和可靠的预后变量。早期研究中一个众所周知的预测指标是WHO分级。研究表明，WHOIII级脑膜瘤患者往往生存率较低，复发率较高。因此，许多作者推荐对III级肿瘤进行辅助放疗，并建议将严重切除的II级肿瘤的放疗推迟至复发。
尽管手术切除仍然是金标准的治疗范例，但与高级别脑膜瘤相关的大量致死致残率强调需要更新和更有效的治疗方法。目前有一些可供选择的辅助治疗，包括SRS、FSRT、间质性近距离治疗和分步EBRT。与单独观察相比，后一组在III级脑膜瘤中，即使完全切除和部分切除II级脑膜瘤，也能改善LC和提高生存率。对于不能手术或正在进行高功能风险手术的个体，如海绵窦脑膜瘤，现代放射治疗是一个可行的选择。放射治疗是复发的二线治疗，也是手术后的辅助治疗。SRS治疗表现出较强的LC率，发病率低，证据水平相对较高，特别是伽玛刀装置。FSRT的结果似乎也很有说服力。然而，由于缺乏前瞻性数据，研究结果仍存在争议。事实上，当涉及到最佳患者选择、程序安排、RT设备、体积或剂量时，可用的数据尚未呈结论性。较大的肿瘤和/或靠近危及器官的肿瘤通常采用FSRT治疗。SRS治疗在较长时间内提供单个高剂量部分;然而，它只适用于高度选定的患者。
对于复发或进展的WHO II级和III级颅内脑膜瘤，SRS治疗是一种有用的根治性选择。对于这一具有挑战性的人群，对于术后影像学上可识别肿瘤的患者，强调早期SRS的治疗方法有望提高LC和OS，并减少辐射相关的后遗症。为了选择最佳的治疗方案并确保我们的患者获得最佳结果，仔细的患者选择是必要的。
我们的研究显示，采用SRS方式治疗WHO高级别脑膜瘤的研究数量少得惊人。这个小数字可能反映了这些肿瘤类型的罕见性和/或常规放射治疗作为辅助治疗的更普遍使用。许多SRS系列没有组织学诊断来显示这些罕见的组织学。所选的论文共同提出了一些共同的观点:首先，WHOII级肿瘤的预后明显差于III级肿瘤;第二，SRS在肿瘤控制方面的高有效性，甚至作为一种独家治疗;第三，复发病例、较大肿瘤和具有进袭性组织学标记物的肿瘤预后较差;第四，SRS引起的并发症非常有限。因此，SRS可作为手术切除和/或术后常规RT的替代方案。
一些正在进行的临床试验可能会回答关于高级别脑膜瘤最佳治疗的许多问题。
研究的局限性
据我们所知，这项工作是关于SRS治疗II级和III级脑膜瘤有效性的第一个系统综述和荟萃分析。本综述的主要局限性是所分析研究的回顾性;事实上，只有一项前瞻性研究被确认。缺乏前瞻性研究使我们的结论不那么可靠。
此外，我们决定在本研究中不包括与毒性有关的数据，因为它们将在后续文章中介绍。
5. 结论
本研究强调需要开展更多关于使用SRS治疗WHO II级和III级脑膜瘤的研究。目前可用的研究，尽管报告了一些相互矛盾的结果，但显示了SRS治疗在延长PFS和OS方面的明显益处。它可以安全地用于原发性WHO II级脑膜瘤，无需等待复发。SRS治疗可作为脑膜瘤的唯一治疗方法，效果良好。
