CSCO 2024｜袁光文教授：推陈出新，CSCO子宫颈癌诊疗指南更新
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2024-10-23 17:32
北京
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9月25日至29日，第二十七届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门隆重召开。本届大会继续秉承CSCO的根本宗旨，进一步促进国际国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。为更好地了解指南内容、推广指南应用，妇产科在线特邀《2024 CSCO子宫颈癌诊疗指南》专家组成员、中国医学科学院肿瘤医院袁光文教授进行专访，对指南的更新要点及治疗策略予以解读。以下是访谈要点。
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Q1：近期，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了新的子宫颈癌诊疗指南。请您谈谈CSCO子宫颈癌诊疗指南相对于其他学会的指南有哪些独特之处？袁光文教授：CSCO指南与国内外其他指南（如FIGO指南以及中华医学会指南）的最大区别在于其综合考虑了循证医学证据的级别和专家组共识度之外，还特别关注治疗方案和药物在中国的可及性及其适应证的获批情况。例如，某些在国际上已被证实有效的药物可能尚未在国内上市，因此指南中仅作注释而不予推荐。此外，对于已经在国内上市但适应证尚未获批的药物，其推荐级别也会相应下降。
CSCO指南的另一个显著特点是将每个单病种指南编制成小册子，类似于“口袋书”。这样设计是为了方便医生在临床工作中携带和查阅，从而提高参考的便利性。以上两个方面充分体现了CSCO指南满足中国特有的临床需求和实际应用中的适用性。Q2：请您和大家介绍CSCO更新子宫颈癌诊疗指南的背景，以及更新主要体现在哪些方面？袁光文教授：今年CSCO专家组对子宫颈癌诊疗指南进行了首次更新，此次更新主要集中在以下几个方面。
首先，关于早期子宫颈癌的手术治疗。基于SHAPE和CONCERV研究的证据，NCCN指南推荐对符合条件的早期低风险子宫颈癌患者采用保守性手术。然而，由于对早期低风险标准的严格要求，临床医生、病理科医生及影像科医生在诊断时面临较高挑战。因此，在妇科肿瘤专委会专家讨论定稿过程中，未将相关研究直接纳入不保留生育功能手术的推荐，而仅在注释中描述了这两项研究。此外，这些研究仍需进行更长期的随访。对于需保留生育功能的早期子宫颈癌患者，推荐采用宫颈锥切术结合盆腔淋巴结评估。其次，局部晚期子宫颈癌（LACC）的治疗更新。近年来，针对LACC的治疗发表了多项研究。例如，在同步放化疗基础上加入新辅助化疗的INTERLACE研究，因其入组标准较为宽泛，最终结果尚待验证，因此仅在注释中予以描述，未纳入治疗标准。另有关于放化疗联合免疫治疗模式的探索，包括CALLA研究的阴性结果与亚组分析阳性结果，以及KEYNOTE-A18研究的阳性结果，在NCCN指南中得到推荐，但在CSCO指南中，鉴于这两种药物（度伐利尤单抗、帕博利珠单抗）在中国尚未上市或未获批相应适应证，故仅在注释中提到。对于Ⅲ~ⅣA期高复发风险的LACC患者，可以考虑同步放化疗联合免疫治疗作为积极治疗模式。在复发性子宫颈癌的系统性治疗方面，已在国际上得到证实的含铂联合化疗方案±贝伐珠单抗的治疗模式已升级为一线推荐。由于帕博利珠单抗在国内尚未获得相应适应证批准，因此未列入一级推荐。此外，近年来有多种免疫检查抑制剂在国内获批上市，针对二线复发的子宫颈癌患者，这些药物已有临床循证医学证据支持，并获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，为中国患者提供了相对经济的选择。因此，专家组在指南中进行了推荐，同时因其循证医学证据级别相对较低，故推荐级别定为2B级。以上是今年子宫颈癌诊疗指南更新的主要要点。Q3：LACC是目前临床治疗面临的“瓶颈”。请您谈谈初治的晚期子宫颈癌患者的治疗策略，以及近年来在同步放化疗（CRT）联合治疗方面的探索及应用。袁光文教授：LACC的定义分为狭义和广义两个层面。广义上，LACC涵盖了ⅠB3期、ⅡA2期至ⅡB、ⅢB、ⅢC以及ⅣA期，其标准治疗模式为同步放化疗。狭义的LACC包括ⅠB3期和ⅡA2期，特点是宫旁未受侵，但局部肿瘤直径超过4 cm。这一类型的标准治疗模式包括同步放化疗和直接手术。此外，部分专家尤其是中国学者，探索了新辅助化疗后再进行手术的治疗路径。
1999年之后，随着5项随机对照试验（RCTs）发表，LACC的治疗模式已由单纯放疗转变为同步放化疗。之前许多研究探索了更积极的方案，但大多数未能取得显著成效。不过，近期的一些研究显示出积极结果。例如，INTERLACE研究评估了在同步放化疗前加入两个周期的新辅助诱导化疗的效果，相较于单一的同步放化疗，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有所改善。尽管观察到血液学毒性有所增加，但最终数据显示并未显著延迟放疗的实施。由于该研究的入组人群较为宽泛，国际指南及CSCO指南并未将其纳入推荐模式，但这仍然指向未来可能的治疗方向。另一项OUTBACK研究则探讨了在同步放化疗后再增加化疗是否能进一步改善疗效，结果呈阴性。这使得当前推荐的治疗模式依然以同步放化疗为主。与此同时，免疫治疗在复发性子宫颈癌患者中的良好效果引起关注。在一线复发性子宫颈癌患者中，免疫治疗几乎已成为标准治疗之一。关于其与同步放化疗联合使用是否可以进一步改善疗效，2022年国际妇科癌症协会（IGCS）年会报告的CALLA研究结果呈阴性。不过，亚组分析发现，PD-L1强表达患者的疗效有显著改善。在ESMO 2023年会上，KEYNOTE-A18研究显示，帕博利珠单抗联合同步放化疗明显优于单用同步放化疗。这一联合治疗模式已在美国获得批准，并成为推荐的治疗方案。这是2000年后首次突破了同步放化疗的治疗模式。不过，CSCO指南尚未对此作出推荐，仅在注释中进行了描述，原因在于帕博利珠单抗在国内的适应证尚未获批，其费用也相对较高，使得该治疗对中国患者而言难以普及。对于狭义LACC，除了同步放化疗和直接手术外，新辅助化疗也是积极探索的方向。以往其疗效不尽如人意，但在复发性子宫颈癌患者中结合免疫治疗的疗效明显提升。因此，目前国内多个中心正在进行相关研究。初步结果显示，在化疗基础上联合免疫检查点抑制剂的新辅助治疗效果显著，有效率接近90%，甚至接近100%。这为该类患者提供了另一种潜在的治疗选择，未来需要开展大样本研究以进一步验证该模式的适用性。Q4：复发转移性子宫颈癌患者的预后很差。请问对复发性子宫颈癌患者的一般处理流程是怎样的？新指南增加了哪些系统性治疗方案？袁光文教授：复发性子宫颈癌可分为局部复发和远处复发两大类。局部复发进一步细分为原来未接受放疗的局部复发或放射野以外的局部复发。未做过放疗的局部复发相对较少，再治疗的效果较好。这类患者可考虑积极手术治疗，若不适合手术，则应采取根治性放疗并结合系统性治疗，部分患者仍具备治愈潜力。
放射野内的局部复发又分为中心性复发和非中心性复发。对中心性复发，适合的患者可以再次手术，不适合手术的患者可采取积极的放疗方案。非中心性复发的治疗较为棘手，手术和放疗均不适用，主要依靠系统性治疗。
远处复发同样可细分为远处局部复发和广泛复发。远处局部复发的治疗模式与放射野以外的局部复发类似，优先考虑手术和放疗，只有在完全不适合时才考虑系统性治疗。而广泛复发通常需依赖系统性治疗或参与临床试验，同时也推荐积极的对症支持治疗。
在复发性子宫颈癌的系统性治疗方面，过去5~10年间，相关药物的有效性有限，单药有效率不足10%，联合治疗的有效率也仅有20%~30%。患者生存时间普遍较短，通常在几个月至一年之间。近年来，随着帕博利珠单抗等靶向药物的出现，含铂联合方案加上帕博利珠单抗使得患者生存期从约12个月延长至18个月，取得显著进展。
根据KEYNOTE-826研究结果，在联合方案的基础上联合免疫检查点抑制剂后，生存期可延长至约24个月。此外，BEATCC研究显示，紫杉醇、铂类、贝伐珠单抗和免疫检查点抑制剂四药联合，实现了接近3年的中位PFS。这些研究结果为复发性子宫颈癌患者提供了新的长期生存希望，并促使国际指南及CSCO指南将免疫检查点抑制剂与含铂化疗方案结合，作为一线复发性子宫颈癌患者的首选推荐。
近年来，多种国产的免疫检查点抑制剂获批上市，如恩朗苏拜单抗和索卡佐利单抗，已被推荐用于二线复发性子宫颈癌的治疗。此外，抗体药物偶联物（ADC）在子宫颈癌的治疗中取得良好效果，其中替索单抗已在美国FDA获批。针对二线复发的患者，其相较于单纯化疗显示出更优异的治疗效果，故专家组在CSCO指南中将其作为三级推荐。
另一款靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗，在妇科恶性肿瘤的治疗中亦展现出良好的疗效，目前已在美国获得批准，作为HER2强表达实体瘤的治疗选择。在CSCO指南中，专家组将德曲妥珠单抗在复发性子宫颈癌的其他选择中作了三级推荐。此外，在刚刚结束的ESMO 2024年会上，已经有ADC联合免疫检查点抑制剂或其他类药物的方案，用于复发性子宫颈癌的探索取得了不错的初步结果。
总的来看，近年来复发性子宫颈癌的系统性治疗取得了可喜的进展。通过合理组合不同药物，尤其是免疫治疗与化疗、ADC的联合应用，未来有望实现更好的疗效和更长的生存期。在此过程中，需密切关注药物的安全性及不良反应，以确保组合治疗的有效性与耐受性。
Q5：近年来，多种免疫检查点抑制剂、ADC等新型药物在子宫颈癌患者的治疗中取得了不错的疗效。您如何看待这些免疫、靶向药物在子宫颈癌等妇科肿瘤患者治疗中的应用及前景。袁光文教授：免疫检查点抑制剂在妇科恶性肿瘤中的应用主要集中在子宫颈癌和子宫内膜癌。这两种肿瘤被称为免疫“热肿瘤”，使用免疫治疗的效果较为理想。然而，单药治疗的疗效仍然不足，因此目前的研究趋势主要向联合治疗方向发展，包括与靶向药物、抗血管生成药物、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、化疗等药物联合的探索。在子宫颈癌和子宫内膜癌患者中，这些联合方案已取得了良好的治疗效果，并逐渐成为一线治疗方案。
相较之下，卵巢癌的情况则有所不同。作为免疫“冷肿瘤”，卵巢癌患者单药免疫治疗的有效率仅有几个百分点至十几个百分点，效果较差。即使与化疗联合，疗效也未达到预期。目前，针对卵巢癌患者的免疫治疗及改善其免疫微环境的研究仍在持续进行。尝试将抗血管生成药物与免疫调节剂结合或双重免疫疗法结合的方案取得了一定成果，但整体疗效尚不如子宫颈癌和子宫内膜癌显著，亟需进一步探索。在靶向治疗方面，大分子抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）和小分子TKI的应用不断发展。在国内开展的一项多中心Ⅲ期随机对照试验（RCT）中，铂耐药复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者使用苏维西塔单抗，取得了阳性的PFS结果。这是迄今为止在铂耐药复发性卵巢癌患者中唯一取得阳性结果的前瞻性RCT，标志着重要的进展。对于铂耐药复发性卵巢癌，仍需开展大量工作，包括对ADC的研究及免疫检查点抑制剂的探索。尤其是针对不同靶点的ADC，如抗HER2、抗FRα及TROP-2的ADC，显示出良好的疗效。未来的研究方向应关注联合治疗方案，包括与传统化疗药物、靶向药物或PARP抑制剂等合用，以期为卵巢癌患者带来更优的临床疗效和长期生存获益。
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• 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任医师、博士生导师
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专委会委员
• 国家癌症中心宫颈癌质控专业委员会委员兼秘书
• 中国抗癌协会中西整合宫颈癌专业委员会常委
• 中国抗癌协会感染性肿瘤专业委员会常委
• 中国抗癌协会内分泌治疗专业委员会常委
• 中国老年学与老年医学学会妇科分会委员
• 中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会秘书
• 中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会青委会常委
• 中国老年保健协会妇科肿瘤专业委员会委员
• 北京中西医结合学会妇产科专业委员会委员
• 北京癌症防治学会妇科肿瘤精准诊疗专业委员会委员
• 北京围手术期医学研究会妇产科分会委员
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