《Frontiers in Surgery》杂志2022年1月10日在线发表希腊、河南省人民医院、芬兰、印度尼西亚的George Fotakopoulos , Hugo Andrade-Barazarte, Juri Kivelev ,等撰写的综述《脑干海绵状血管畸形的管理（显微外科与放射外科）：荟萃分析Brainstem Cavernous Malformations Management: Microsurgery vs. Radiosurgery, a Meta-Analysis》（doi: 10.3389/fsurg.2021.630134. ）。
鉴于现有数据的稀少，我们对脑干海绵状血管畸形(BSCMs)的治疗策略中的显微外科手术切除和立体定向放射外科(SRS)治疗进行系统综述和meta分析，并评估了死亡率、永久性神经功能障碍(PNDs)、再出血率、以及需要再次干预的患者来阐明每种治疗方式的好处。系统综述和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)用于方案开发和手稿准备。在应用了所有的纳入和排除标准后，剩下的6篇文章被纳入最终的稿件库（the final manuscript pool）。
本荟萃分析共纳入396例患者，其中168例患者接受显微外科治疗，228例患者接受SRS治疗。本荟萃分析的结果表明，就总患者组而言，在死亡率、晚期再出血率和永久性神经功能障碍(PNDs)方面，两种方法并无优劣之分。
在我们的研究中采用留一法（the leave-one-out method）表明，由于出血率和需要再干预的患者的结果稳健性较低，手术治疗和SRS治疗之间没有统计学差异。显微外科治疗BSCMs可立即消除再出血的风险；然而，它需要完全切除病变，与SRS治疗相比，它与PNDs发生率相似。SRS治疗BSCMs明显降低治疗2年后再出血的风险，但与手术治疗相比，无明显差异。
引言
有记录的一般人群脑海绵状血管畸形(Cerebral cavernous malformations，CMs)或海绵状血管瘤（cavernomas）患病率为0.1 - 4%，占脑血管病变的8 -5%。大多数的CMs在幕上被发现,但其中约20%位于脑干。
一般来说,CMs脑内出血(ICH)的风险取决于其临床表现[脑内出血（ICH）或局灶性神经功能障碍(FND)与意外偶然发现]及其位置(脑干与其他位置)。因此，在无或有脑内出血（ICH）或局灶性神经功能障碍(FND)时，脑干海绵状血管畸形(BSCMs)5年估计脑内出血的风险分别为8%和30.8%。此外，由于脑干的关键功能，反复出血可能导致严重的、不可逆的神经功能障碍。因此，这些实体应被视为需要进一步管理的危重疾病。
BSCM的最佳治疗策略仍存在争议。显微手术切除被描述为BSCM的第一种治疗方式，在过去的几十年里，由于神经麻醉、术中监测、神经导航、成像技术和术后护理的进步，经历了显著的改善，有几个手术系列报告了良好的结果。然而，它的并发症发生率很高(高达35%)，需要完全切除病变，并且仅限于病变延伸到室管膜或软膜表面(is limited to lesions extending to the ependymal or pial surface)。
另一方面，立体定向放射外科(SRS)已经成为BSCMs的替代治疗方式。由于它明显地诱导了血管闭塞，从而降低了脑出血的后续风险，因此无论其一般情况和并存疾病如何，它可以应用于所有患者。然而，它的长期效力是有争议的。
由于现有数据的缺乏，我们对治疗策略进行了系统综述和荟萃分析，并评估了死亡率、永久性神经功能障碍(PND)、出血率和需要再次干预的患者，以阐明每种治疗方式的好处。
文献检索策略
研究方案是事先制定的，并详细介绍了本荟萃分析的各个方面。系统综述和荟萃分析首选的报告项目(PRISMA)用于方案制定和手稿准备。文献检索使用PubMed、Cochrane、Ovid和MEDLINE数据库(最后一次检索于2020年5月10日)。在搜索过程中，我们使用的关键词和MeSH术语如下:脑干、脑干畸形、脑干出血、脑干管理、BSCMs和脑干海绵状血管瘤。
此外，我们将搜索范围限制在经典文章、临床研究、临床试验、对照临床试验和多中心研究。此外，还手工审查了检索到的出版物的参考书目，以确定应列入的其他可能合格的稿件。反复这个过程，直到没有更多的文章被识别出来。
纳入和排除标准
如果一篇文章符合以下标准，PICO人群、干预、比较、其他，则被认为有资格纳入当前的荟萃分析:(1)人群:局限于伴有ICH或FND的BSCM患者；(2)干预:仅采用外科或显微外科及放射外科技术治疗BSCMSs；(3)比较:比较两种技术的结果，以证明至少一种研究结果；(4)其他:全文发表的英文文章；所有的文章都是指成人。
最后的目的是收集一个同质的手稿库，这将突出BSCM的手术和SRS的结果。当关注于再手术管理、病例报告、系统回顾、不相关结果、共病、实验技术、或两种技术之一，以及所有显示混合或不明确结果的稿件均被排除在文章库之外。在合格的18篇参考文献中，排除了12篇结果不明确或混杂的参考文献，或非以英文书写的参考文献。最终的文章池包含6篇稿件(9,11,20,23)(表1)，它们符合我们的纳入标准，被认为适合于本荟萃分析(图1)。
数据提取和结果
其中两位作者独立地从纳入的研究中提取了数据。收集了以下基本信息:第一作者姓名、出版年份、样本量、研究设计、结果和其他相关数据，如患者特征和文献质量评分。根据合格标准对文章进行排序和评估(通过与第三位共同作者的讨论解决了差异)。为了比较这两种治疗方式，我们收集了结果测量，如术后早期死亡率(治疗后30天内)，PND(干预后至少2个月随访未解决的新发神经功能障碍)，早期(治疗后30天内)和晚期再出血率(治疗后2年)，以及需要再次干预(通过显微手术或SRS治疗的BSCM；表2)。
在出血或(手术或放射外科治疗)干预治疗后至少6个月评估纳入文献报告的术后结果。此外，为了降低稿件库的偏倚风险，我们使用了纽卡斯尔渥太华量表 (Newcastle Ottawa Scale ，NOS)的质量评估工具(表3)。
统计和异质性评估（略）
结果
检索策略
最初，我们总共确定了18个可能符合条件的文献。应用所有纳入和排除标准后，剩余6篇文章纳入最终稿库(图1)。本荟萃分析共纳入396例患者，其中168例患者接受了显微外科治疗，228例患者接受了SRS治疗(表1)。
永久性神经功能障碍
在整个荟萃分析患者队列中，22例SRS患者报告有永久性神经功能障碍（PND），而显微手术组的16例患者出现PND。合并结果显示，两个治疗组之间的差异具有统计学意义(log OR 0.89, CI 95% 1.92-0.14, p = 0.09)，无异质性(p = 0.71, I2 = 68.54%;图2)。
再出血
关于再出血的信息可从所有文章中获得，包括共72例患者(31例来自手术组，41例来自SRS组)。最初，两种方法之间没有统计学意义(log OR- 0.18, CI 95%- 0.40 - 0.77, p = 0.54)，异质性较高(p = 0.00, I2 = 74.47%)(图3A)。然而，观察L'Abbé图(图3B,E)，并采用留一法，我们检查了所有可能的组合，在同一时间删除一到两个研究，并选择没有异质性的组合，样本量较高，删除的文章较少(表4)。因此，去除Porter等所著文章后的组合离散度更好（the combination that comes from removing the article from Porter presented better dispersion）,且异质性非常低的组间(log OR 0.24,95% CI -0.80-1.28,p = 0.65)也没有统计上显著的优势(p = 0.18,I2 = 38.64%),有利于手术治疗(图3 D)。通过分析相同参数的漏斗图（ the funnel plot），并去除前面提到的稿件，我们的研究结果显示，与包括所有稿件时相比，离散度更好（better dispersion），发表偏倚非常低(图3C,F)。
晚期再出血
3篇文献报道了晚期再出血，共11例患者(手术组= 3例次全切除，SRS组= 8例)。分析结果显示，两组间差异无统计学意义(log OR 0.70, CI 95% -1.96-0.55, p = 0.27)，存在异质性(p = 0.11, I2 = 54.68%;图4 A, B)。
再次干预
共14例患者需要再次干预，其中6例为手术组，8例为SRS组。统计学分析显示，两组间没有潜在的显著差异，SRS方法优于手术治疗(log OR-0.64, CI 95% -1.64 -0.37, p = 0.22, p = 0.22)，但存在异质性(I2 = 62.60%， p = 0.02)(图5A)。作逐个的删除研究，并查看L'Abbé图（sequential removal of studies one by one and looking at the L'Abbé plot）(图5B,E)，我们检查了所有可能的组合，在同一时间删除一或两个研究，并选择没有异质性的组合，样本量较高，删除的文章较少(表4)。因此，排除Frischer 等的研究后的组合显示，两种方法的差异无统计学意义，异质性较低(p = 0.10和I2 = 48.02%;图5 D)。排除前面提到的研究，与包括所有稿件时相比，相同参数的漏斗图显示较好的离散度，发表偏倚非常低，(图5C,F)。
死亡率
死亡率报告可从所有检索的文章中获得。在这篇文章中，我们总共确定了9名死亡患者，其中7名在手术组，2名在SRS组。亚分析结果显示，两组间差异无统计学意义(log OR- 0.21, CI 95% -1.67-1.25, p = 0.78)，无异质性(p = 0.76, I2 = 89.42%;图6)。
对BSCM的最佳治疗策略仍存在争议。显微外科切除被描述为BSCM 的首选治疗方式，在过去几十年经历了显著的改善。
讨论
脑干海绵状血管畸形是一种具有挑战性和有趣的血管病变，当出现ICH或FND时，与幕上病变相比，出血的风险更高。此外，这些病变的反复出血可能具有破坏性，并可能导致严重和不可逆的神经功能障碍。因此，它需要适当的管理，以降低再出血率和意外事件。相反，在过去的几十年里，SRS作为一种可替代的治疗方式出现，以减少那些手术无法触及的病变和有严重合并症的患者的再出血风险。然而，它的长期影响一直存在争议。此外，根据系统综述和荟萃分析，从单个系列收集数据，有助于并改善在管理BSCM时了解每种治疗模式的潜力。
并发症发生率
经手术治疗的BSCM的暂时和/或永久并发症发生率高达35-69%。在这些患者中，约12%的患者患有PND，如果手术达到根治性切除的目标，随着时间的推移，这将超过与症状性病变相关的之死致残率。另一方面，到目前为止，SRS治疗尚未与PND直接相关，与该手术相关的大多数并发症或合并症是放射诱发的不良事件，通常是暂时性的，对短期的皮质类固醇治疗有反应。与SRS治疗动静脉畸形相比，在SRS治疗BSCMs后放射引起并发症的发生率较高，可能是由于CM周围的实质含有含铁血黄素，可作为放射增敏剂。最初，SRS治疗后并发症的发生率在59%左右；然而，在过去十年中，在应用低辐射剂量后，从9.1%下降到0%，这可能与更好的剂量计划、技术的改进和经验有关。我们的研究表明，显微手术和SRS治疗的患者在PND方面没有优势。
再出血率
治疗的主要目标是消除出血的风险，出血可导致严重和不可逆的神经功能障碍。显微外科治疗立即消除这一风险；然而，它需要完整、安全的病灶根治性切除术。因为一小部分(约2.5%)的不良结果是由于残留海绵状血管瘤再出血所致。此外，在治疗后的头2年内，SRS治疗BSCMs明显降低了每年每个病灶出血的风险，从30 -10.8%，之后每年的出血率为1.1%。这似乎是有益的，因为在保守治疗的患者中有出血的高风险和较差的结果(34%的中度至重度残疾或死亡)。这与我们的结果不一致，因为在比较合并数据时，SRS并没有显示出超出手术治疗的优越性。一种解释可能是，在许多研究中，对显性出血的限制性定义是病变范围外的出血，由于脑干的神经功能密集，即使是非常小的出血也可能引起症状，因此发现了惊人的出血数字(88%)。一种不太可能的解释是，脑干中的BSCM与出血的高风险有关，在所有可能的治疗方式中，再出血率大致相同，应该代表一个单独的实体。
死亡率和再次干预
在我们的研究中，在死亡率方面，手术治疗与症状性BSCM的SRS治疗没有统计学上的显著差异或优势，这与之前的研究报道的手术治疗与30天总死亡率在3.5 - 0.8%之间相关。与立体定向布拉格峰质子束治疗后3%的数值相似。关于再次干预率，最初，我们发现SRS比手术治疗有一些显著的统计学优势。然而，由于异质性，我们排除了[ Porter 等和Lunsford 等]两个大型病例系列，这两个病例系列在两种治疗方法之间没有显著差异。手术治疗后残留BSCM(次全切除术后)的患者和SRS治疗失败的患者，随访时X线无改变，并出现复发性再出血，通常需要再次干预治疗。基于有限的可用证据和本荟萃分析的结果，手术可能对BSCM患者有益，应考虑作为一线治疗，特别是对进展性神经功能障碍、病灶外或病灶内出血伴有肿块占位效应、外生型（exophytic type）、年龄较小、小的病变。然而，我们一致认为，对于无症状的深部BSCM患者和有严重并存疾病的患者，需要仔细评估手术治疗。保守治疗或当前SRS使用较低剂量照射的策略(<15Gy)可能成为这组患者的可行选择。
局限性
尽管作者在选择合适的和合格的研究方面做出了努力，但仍然存在选择偏差的可能性。目前，SRS治疗的患者多为有显微手术禁忌症或残留CMs的患者。此外，由于所查阅的文章是回顾性的，病例系列的规模相对较小，因此我们不能期望在这一主题的文献综述和荟萃分析中获得高水平的证据。
结论
显微外科治疗BSCM可立即消除再出血的风险；然而，它需要完全切除病变，与SRS治疗相比，PND的发生率相似。显然，SRS治疗BSCM引起2年后再出血的风险显著降低。这两种治疗方法有相似的30天死亡率和再干预率。
