《Neurosurgery》杂志 2020年5月28日在线发表意大利、加拿大、巴西、瑞士、美国、英国、法国的Marcello Marchetti,Arjun Sahgal,Antonio A F De Salles,等十二位专家联合撰写的指南性综述《立体定向放射外科治疗颅内非海绵窦良性脑膜瘤：国际立体定向放射外科学会系统综述、荟萃分析、和实践指南。Stereotactic Radiosurgery for Intracranial Noncavernous Sinus Benign Meningioma: International Stereotactic Radiosurgery Society Systematic Review, Meta-Analysis and Practice Guideline 》（doi: 10.1093/neuros/nyaa169. ）。

【背景】

立体定向放射外科（SRS）治疗颅内良性脑膜瘤是一种成熟的治疗方法。

脑膜瘤是最常见的成人原发颅内肿瘤，约占病例的12%到29%。脑膜瘤多为良性(WHO I级)病变，不典型(WHO II级)和恶性脑膜瘤(WHO III级)被认为是更具进袭性（aggressive）的变异型。本次研究的重点是WHO I级脑膜瘤。

虽然它们在本质上是良性的，治疗脑膜瘤的方法具有挑战性。大体全切除(GTR)是传统上治疗选择的代表，它具有潜在的治愈性，虽然当肿瘤接近和/或侵及神经或血管结构时，全部切除病变可能是困难的。在这些情况下，一般进行次全切除术，虽然这样做会有较低的长期局部控制率(LC)的疗效。基于解剖位置，特别是在颅底，手术可能意味着有显著的风险，会给病人造成严重伤害。对于这些手术困难的患者，治疗策略已经演变为合并某种形式的放射治疗，不仅作为辅助治疗或抢救性治疗，而且往往在没有组织证实的情况下作为主要治疗。使用立体定向放射外科(SRS)技术，具有立体定向精度的辐射照射可以作为一个单独治疗,或作为基于立体定向原则但通常在5到6周内照射，且每次分割的剂量为1.8到3.0 Gy的完全分割的立体定向放射治疗(SRT)。随着无框架图像引导SRS系统的出现，有能力在一次以上的分割中实施SRS治疗，即被称作的大分割（hypofractionated）立体定向放射治疗(HSRT)，通常HSRT指的是不超过5次分割且每次分割剂量≧5Gy。

作者代表国际立体定向放射外科学会(ISRS)指南委员会，本报告总结了目前SRS治疗WHO I级颅内脑膜瘤结果的具体文献，并提供了治疗指南。海绵窦(CS)脑膜瘤已被排除在这一分析之外，因为它们是以前的ISRS指南的主题。

【目的】

作者代表国际立体定向放射外科学会(ISRS)总结文献并提供循证实践指南。

【方法】

对1964年1月至2018年4月发表的SRS治疗颅内良性脑膜瘤的英文文献进行系统综述。检索PubMed、EMBASE和Cochrane Central Register三个电子数据库。

使用PubMed、Embase和Cochran检索确定了2844项研究。在删除重复副本后，仍有2233篇论文，其中1927篇论文经评估标题和摘要后被剔除。在对剩下的305项研究进行了全文审查后，27项研究被认为符合纳入标准，并被选中进行综述，并总结在图1中。其中一项研究为前瞻性研究，19项研究中4项研究设计不明确，其余的研究为回顾性研究。两项研究是多中心研究，其余则为单中心系列研究。

基于已建立的偏差风险评估方法，根据定义的4个部分(选择偏差、报告偏差、消耗偏差、对干预的信息的广泛性分析)，所有分析研究均未满足低偏差风险的标准。四个研究可以被认为有低风险的选择偏差，因为他们以连续的方式登记患者，并报告了从研究中排除一些患者的的原因。5项研究被认为有低风险的报告偏差。总共有14项研究应该被认为有低风险的消耗偏差。除1项研究外，所有的研究系列在报告结果时都存在偏倚风险。

在表1综述的文献中，共纳入3654例患者(3750个肿瘤)。中位随访期为60个月，治疗时患者平均年龄40 - 71岁(中位年龄57岁)。研究中男性患者的百分比为11%-41%(中位数为26%)。分析包括使用SRS和HSRT治疗的WHO I级脑膜瘤;分级是基于病理证实或放射影像学评估。单项研究中包括II级和III级脑膜瘤;然而，WHOI级肿瘤被单独报道，因此，它们已被纳入本分析。

肿瘤部位分布如表2所示。大体肿瘤体积为0.5 -26cc(中位数，6.4 cc)，在SRS系列中为0.5- 15.2 cc(中位数，5.6 cc)，在HSRT系列中为7.6 -26cc(中位数，16.2 cc)。

关于单次分割SRS治疗的共22篇(纳入3458个肿瘤)，其中1篇纳入分期SRS治疗(8次/共200次治疗)。三项研究(基于181个肿瘤)报告HSRT的特异性结果。两项研究包括SRS和HSRT治疗；在这些研究中,51个肿瘤接受SRS治疗，60个肿瘤接受HSRT治疗。20项研究(3316个肿瘤)以(Elekta AB)伽玛刀作为参考设备治疗, 4项研究(231个肿瘤)以直线加速器,2项研究(184个肿瘤)以(Accuray)射波刀 ,1项研究(19个肿瘤)以质子SRS 治疗。

SRS处方剂量范围为11- 17Gy(中位，14Gy)，处方等剂量线范围为20% -90%(中位，50%)。最大点剂量范围为15- 32Gy(中位，27Gy)。所有被分析论文的剂量差异很大；较早的系列一般所包括的总剂量高于较新的系列中的(边缘剂量从15降至12Gy)。HSRT最常见的方案是5次分割25Gy。所观察到的HSRT方案安排为14 - 30Gy，以2 - 5次分割实施照射。处方等剂量线范围为44%到95%。

最早的研究系列包括基于计算机断层扫描(CT)图像的治疗。在更现代的研究系列中，靶区和关键结构是另外使用磁共振成像(MRI)扫描来定义的。对MRI方案而言，T1轴位增强MRI是最常用的确定靶体积(TV)的序列。肿瘤体积(TV)的轮廓是根据对比增强，在大多数系列没有任何进一步的边缘扩展。T2快速自旋回波序列扫描层厚为1 - 1.5 mm，可用于内耳和/或颅神经的定位。两项研究专门讨论纳入硬脑膜尾征的，并得出结论，硬脑膜尾征应该包括在肿瘤体积中，虽然没有进行过任何支持这种做法具体的分析。

【结果】

在确定的2844项研究中，对305项进行全文评价，27项研究符合纳入本次分析的标准。除一项外，其余均为回顾性研究。10年局部控制率(LC)为71%-100%。10年无进展生存率为55%-97%。以单次分割照射的处方剂量范围通常在12至15Gy之间。毒副作用发生率普遍较低。

共有16项研究提供了针对局部控制率（LC）的数据，其中5项评估了662例患者，报告的10年的局部控制率（LC），范围为71%到100%(中位数，94.2%)。8项研究中包括783例患者，报告的治疗后5年局部控制率（LC）为85%到100%(中位数93.8%)。10项研究对750多例患者进行的评估，根据最后的随访，局部控制率为52%到100%。

15项研究报道了无进展生存率（PFS）。一项研究有最长15年的观察期，PFS为89%。10项研究报告了超过1146例患者的8 - 10年PFS，PFS范围为55% - 97%(中位数为85.0%)。在超过1057例患者的14项研究中，4 - 5年的PFS为74%到99%(中位数为89.4%)。

在报告的预测因素中，与肿瘤控制相关的最常见因素是肿瘤体积较小和患者年龄(低于65岁)。

通过4项研究探讨了肿瘤位置对肿瘤控制的影响。其中2项研究表明，在肿瘤控制方面，镰旁（parafalcine）、矢状窦旁（parasagittal）和凸面（convexity）位置是显著的负面的预后因素，而其他2项研究则没有观察到统计学意义。

肿瘤控制率和无进展生存率（PFS）见表3。

在这项分析中，大约有一半的研究对象是以SRS治疗作为主要治疗手段。有两项研究发现，既往手术与较差的肿瘤局部控制率相关。类似地，El-Khatib等报道，当SRS作为主要治疗手段而非辅助或抢救性指征时，5年、10年和15年的PFS较好。在梅奥诊所,Pollock等也报道在局部肿瘤控制方面,既往手术(风险比:6.9，P =0.002)是一个负面的风险因素。而Sheehan 等，得出的结论认为,不止一次既往的手术会显著增加SRS治疗后肿瘤进展的可能性。然而，Kim等最近的一系列研究未能发现既往手术和SRS后局部控制率（LC）之间的关系。

作为一种既定的做法，单次疗程的SRS治疗被认为是参考性治疗(II级建议)，报告的局部控制率（LC）与充分的（mature）随访相一致。尽管数据有限，但5个研究系列评估的HSRT治疗中也观察到了类似的结果。

尽管所分析的患者数量有限，但两项研究比较SRS和HSRT治疗表明，HSRT可能在大的病变中发挥着作用。

四项研究都分析了SRS治疗，发现肿瘤体积越大，在肿瘤控制方面就越不利于预后。为数不多的关于HSRT的研究中，有一项对120例患者进行的随访期超过3年的研究，没有显示肿瘤体积与PFS之间有任何相关性。

8项研究表明SRS治疗后神经系统的恶化率从0%到13.3%(中位数为7.4%)。荟萃分析显示，6项研究中，总体症状控制率为95.1% (95% CI: 92.1%-97.5%);对患者症状控制的相对频率进行估计，研究间存在高度异质性(I2 = 53.8%)(见图2)。

总体而言，13篇文献的毒副作用发生率在2.5%至34.6%(中位数，8.0%)之间。单项研究报告2例4级毒性(未提及报告制度)。在这些研究中，有11项做过荟萃分析;数据显示，在所有研究中，出现毒副作用的患者的总体相对频率为11.0% (95% CI: 6.4%-16.5%)，且具有高度异质性(I2 = 88.1%)(图3)。

负面临床结果的可能预后因素是较高的边缘剂量和较大的体积。两项研究提示放射外科治疗后水肿率可能与镰旁、矢状窦旁和凸面位置有关，而2项研究未观察到肿瘤位置与临床或放射影像学毒副作用的相关性。

临床和毒副作用的数据见表4和表5。

【讨论】

本系统综述的结果支持SRS治疗对WHO I级脑膜瘤局部控制率（LC）的有效性。5年无进展生存率（PFS）范围为85% -100%(中位数，89%)，10年无进展生存率（PFS）范围为53% -100%(中位数，85%)。这些数据与我们在外科文献中观察到的相一致，并可能进一步解释为什么SRS治疗越来越多地被用作脑膜瘤的主要治疗方式。

关于剂量，最近的数据显示，边缘剂量从15 Gy降到 12G，对于持久的局部控制率来说已经足够。

而对于HSRT治疗，文献缺乏充分的长期结果来得出任何确切的结论；然而，本综述中总结的初步数据表明，这种技术在某些情况下可能发挥作用，最常见的分割时间方案是5次分割25Gy。

SRS作为主要治疗是否优于辅助治疗仍有待证实。然而，有证据表明以前的手术可能会对肿瘤的控制产生不利影响。这可能与由于术后放射影像学图像的复杂性而导致对靶体积的定义的更复杂性和/或潜在的更进袭性的内在生物学有关，考虑到没有大体肿瘤切除（GTR）可能的患者需要手术作为先期治疗。没有证据表明辅助SRS治疗可能比抢救性SRS治疗会产生更好的结果，反之亦然。这种选择在很大程度上是基于临床医生或医疗机构的偏好，并考虑了多种因素，如肿瘤的体积和位置，既往的手术，临床条件，年龄等。有关决策的细节没有在相关系列中规定，超出了本综述的范围。

关于最佳成像的问题尚未确定;建立一个共同的策略来描述肿瘤体积（TV）和关键结构是非常重要的。大多数研究将肿瘤体积（TV）定义为无边缘扩展（margin）的对比增强的肿瘤。也需要更深入的研究生物成像(CT/MRI正电子发射断层扫描)的作用。

最后，关于临床结果和毒副作用，众所周知，具体治疗相关的风险往往与肿瘤位置密切相关。例如，颅底脑膜瘤常累及颅神经，保留颅神经对手术和SRS都是挑战。镰旁脑膜瘤也与SRS治疗后脑水肿的风险增加有关，缺乏与剂量分割和体积有关的脑水肿风险的结果数据。这篇综述中关于神经毒性的结果表明神经系统恶化的风险较低(中位数为7.4%)，严重不良副反应事件发生率较低(中位数为8.0%)。

肿瘤位置在肿瘤控制和临床转归方面的作用也很重要，需要进一步研究。

认知状态和生活质量在文献综述中没有得到分析，而这是一个活跃的研究领域。表6提供基于综述得到的且为ISRS认可的的证据而提出的建议摘要。

未来研究的重点领域

-虽然在颅内良性脑膜瘤治疗中，SRS治疗的应用越来越多，但文献缺乏I级和II级证据。需要更高水平的证据，特别是关于SRS、HSRT、调强放疗、带电粒子放疗和各种手术技术的比较分析，以帮助临床医生作出最佳治疗决定。

- 需要进一步研究SRS治疗的时机(主要的，辅助的，或作为抢救性治疗)。

-在HSRT被推荐作为标准治疗之前，需要对现有研究系列进行充分的随访，并特别是对于大的或位于SRS受剂量耐受限制的关键部位的脑膜瘤进行理想的临床试验比较。

-需要进一步研究确定定义肿瘤体积（TV）的理想MR序列，包括硬脑膜尾征，以及包括生物成像在内的多模态成像的结合。

-虽然对SRS治疗的处方剂量有共识，需要进一步研究最佳的治疗方案，每次分割的剂量，HSRT的总体剂量。

【结论】

目前支持SRS治疗颅内良性脑膜瘤的文献缺乏I级和II级证据。然而，当总结大量III级研究时，很明显，SRS可以被推荐作为1级脑膜瘤的有效循证治疗选择(推荐II级)。

SRS治疗在传统上被认为是残留或复发肿瘤的辅助治疗模式，或者是对不适合手术治疗的患者的主要治疗手段。不管适应证如何，SRS治疗是大多数良性颅内脑膜瘤的重要治疗选择。考虑到III级证据研究的强烈共识和良好的结果，今天的SRS治疗可以被认为是许多患者的主要治疗方法(推荐II级)。肿瘤控制率普遍较高，很少发生SRS后恶化的事件。然而，由于缺乏I级和II级的证据，需要更长的观察时间和更大的多中心系列研究的进一步调查。最后，最好制订共同的术语标准和报告方法，以确保证据解释的一致性。