瑞金新知速递 第926期|吴学锋研究员揭示TMED4在肿瘤和自身免疫小鼠模型中通过ROS稳态促进Treg抑制功能

文摘   2024-12-23 16:48   上海  


2024年11月,吴学锋研究员在《The Journal of Clinical Investigation》【IF13.3,Q1】杂志发表题名为“TMED4 facilitates Treg suppressive function via ROS homeostasis in tumor and autoimmune mouse models.”——TMED4在肿瘤和自身免疫小鼠模型中通过ROS稳态促进Treg抑制功能的研究论文。


瑞金医院免疫与疾病研究中心吴学锋研究员、李斌教授、重庆师范大学生命科学学院郝友进教授为论文的共同通讯作者;瑞金医院免疫与疾病研究中心蒋真言博士研究生、王会子博士研究生、王晓霞博士后、重庆师范大学生命科学学院泓睿硕士生研究生为论文的共同第一作者。


 doi:10.1172/JCI179874


该研究揭示了内质网应激反应蛋白TMED4通过介导IRE1α-XBP1信号轴依赖的细胞活性氧(ROS)水平维持调节性T(Treg)细胞的Foxp3稳定性及免疫抑制功能的作用机制。通过IRE1α-XBP1信号通路和NRF2相关的抗氧化反应,TMED4促进Treg细胞ROS稳态,从而维持细胞Foxp3的表达及抑制功能。缺失TMED4的Treg细胞在小鼠肿瘤模型和自身免疫疾病模型中均促进了效应性T细胞的活化,进而提高抗肿瘤免疫力或加重自身免疫疾病症状。


该研究揭示了TMED4在平衡ER应激反应和ROS中所起的作用,揭示靶向TMED4调控的Treg细胞抑制功能可以作为自身免疫性疾病和抗肿瘤免疫的有效策略。


Abstract  


Endoplasmic reticulum stress (ERS) plays crucial roles in maintaining regulatory T cells (Treg) stability and function, yet the underlying mechanism remains largely unexplored. Here we demonstrate that ERS-related protein transmembrane p24 trafficking protein 4 (TMED4) Treg-specific knockout (Tmed4ΔTreg) mice contain more Treg cells with impaired Foxp3 stability, Treg signature and suppressive activity, which leads to T cell hyperactivation, exacerbated inflammatory phenotype and boosted anti-tumor immunity in mice. Mechanistically, loss of Tmed4 causes defects in ERS and nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)-related antioxidant response, which results in excessive reactive oxygen species (ROS) that reduces Foxp3 stability and suppressive function of Treg cells in an IRE1α-XBP1 axis-dependent manner. The abnormalities can be effectively rescued by ROS scavenger, NRF2 inducer or forcible expression of IRE1α. Moreover, TMED4 suppresses IRE1α proteosome degradation via the ER-associated degradation (ERAD) system including BIP. Our study reveals that TMED4 maintains Treg cell stability and suppressive function through IRE1α dependent ROS and the NRF2-related antioxidant response.

中文摘要


内质网应激(ERS)在维持调节性T细胞(Treg)的稳定性和功能中起着至关重要的作用,但其潜在的机制仍需要进一步探索。本研究表明,ERS相关跨膜p24转运蛋白4 (TMED4) Treg特异性敲除(Tmed4ΔTreg)小鼠含有更多数量的Treg细胞,但其Foxp3蛋白稳定性、Treg特征及其抑制功能受损,导致T细胞过度激活,炎症表型加剧,抗肿瘤免疫增强。机制上,Tmed4缺失导致ERS和NRF2相关抗氧化反应缺陷,导致活性氧(ROS)过多,以IRE1α-XBP1轴依赖的方式降低Foxp3的稳定性和Treg细胞的抑制功能。ROS清除剂、NRF2诱导剂或IRE1α的强制表达均可有效地挽救这些异常。此外,TMED4通过包括BIP在内的内质网相关降解(ERAD)系统抑制IRE1α蛋白酶体的K48泛素化降解。我们的研究表明,TMED4通过IRE1α依赖性ROS和NRF2相关的抗氧化反应维持Treg细胞的稳定性和抑制功能。

作者介绍


吴学锋  研究员,博士生导师,瑞金医院免疫与疾病研究中心双聘课题组长,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所;海外高层次人才青年计划获得者。美国宾夕法尼亚州州立大学博士,美国德州大学安德森癌症中心和美国加州大学圣地亚哥分校博士后;研究方向:T/Treg细胞的细胞器稳态及应激反应及其对自身免疫性疾病和肿瘤免疫的调控和应用。


李斌  教授,研究员,瑞金医院免疫与疾病研究中心课题组长、上海市免疫学研究所科研副所长&课题组长;上海交大特聘教授,国家基金委免疫学杰青,上海市领军人才、上海市优秀学术带头人研究方向:聚焦在FOXP3+调节性T细胞及其临床应用。


蒋真言  博士研究生瑞金医院免疫与疾病研究中心,海交通大学医学院上海市免疫学研究所;研究方向:T/Treg细胞的细胞器稳态及应激反应及其对自身免疫性疾病和肿瘤免疫的调控和应用


王会子  博士研究生瑞金医院免疫与疾病研究中心,海交通大学医学院上海市免疫学研究所;研究方向:T/Treg细胞的细胞器稳态及应激反应及其对自身免疫性疾病和肿瘤免疫的调控和应用


王晓霞  博士后瑞金医院免疫与疾病研究中心,海交通大学医学院上海市免疫学研究所,现任职于上海交通大学医学院松江研究院;研究方向:T/Treg细胞的细胞器稳态及应激反应及其对自身免疫性疾病和肿瘤免疫的调控和应用。


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TMED4 facilitates Treg suppressive function via ROS homeostasis in tumor and autoimmune mouse models.pdf







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