2024年12月，阮慧瞳副研究员在《Bioactive Materials》【IF18，Q1】杂志在线发表题名为“Bridging immune-neurovascular crosstalk via the immunomodulatorymicrospheres for promoting neural repair.”——可注射水凝胶微球调控免疫-神经血管通话的研究论文。
瑞金医院/上海市伤骨科研究所阮慧瞳副研究员、崔文国研究员、上海交通大学生物医学工程学院Med-X研究院汤耀辉副教授为论文的共同通讯作者；瑞金医院/上海交通大学生物医学工程学院徐彤彤博士研究生为论文的第一作者。
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doi:10.1016/j.bioactmat.2024.10.031.
细胞和组织间的交互作用失衡会引发修复障碍、炎症失调及再生受阻等问题，阻碍组织功能恢复。在中枢神经系统损伤中，免疫细胞（如小胶质细胞）与神经血管单元之间的信号失衡是神经再生受阻的主要原因。小胶质细胞在中枢神经系统内是关键的免疫效应细胞，其向抑炎型表型极化能够分泌神经营养因子和促进血管生成因子，从而支持神经再生和血管新生。然而，目前的治疗策略如IL-4的全身性递送存在半衰期短和效率低等问题，难以实现对小胶质细胞的精准调控和持续性作用。该研究以卒中为疾病模型，开发了一种基于负载小胶质细胞靶向多肽RAP12的纳米粒和硼酸酯键功能化免疫调节微球的复合生物材料（MP/RIL4），用于靶向调控小胶质细胞的极化状态，重建免疫-神经血管互作网络，实现神经修复。通过ROS响应性释放免疫因子IL-4，延长了其在损伤部位的作用时间，显著促进了小胶质细胞向抑炎型表型的转化，有效改善免疫微环境。同时，MP/RIL4增强了小胶质细胞与神经血管单元的交互，明显降低脑萎缩体积，改善神经行为学功能，促进血管新生和神经再生，为组织间信息交互平衡的生物材料开发提供了新策略。
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图1. 免疫功能化微球（MP/RIL4）的制备及治疗缺血性卒中的示意图
卒中是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要疾病之一，对个人健康和社会经济造成重大负担。卒中患者常面临神经功能丧失、运动障碍、认知能力下降等后遗症，严重影响生活质量，而目前的治疗手段如静脉溶栓和机械取栓在时间窗和适用性上受到限制。因此，探索新型治疗策略，特别是能够促进神经再生和功能恢复的方案，是卒中治疗领域的重大挑战和研究热点。
该研究聚焦于卒中后组织间信息交互失衡这一关键问题，通过开发基于RAP12靶向纳米粒和硼酸酯键功能化免疫调节微球的复合生物材料，实现了对小胶质细胞极化状态的长效精准调控，从而改善免疫-神经血管的交互网络，促进组织再生和功能修复，为卒中患者提供了新的治疗选择。这种新型材料为组织间信息交互失衡的修复提供了有效解决方案，不仅提高了卒中治疗效率，还为免疫调控生物材料的开发和应用开辟了新路径，具有广泛的临床应用前景。
The crosstalk between immune cells and the neurovascular unit plays a pivotal role in neural regeneration following central nervous system (CNS) injury. Maintaining brain immune homeostasis is crucial for restoring neurovascular function. In this study, an interactive bridge was developed via an immunomodulatory hydrogel microsphere to link the interaction network between microglia and the neurovascular unit, thereby precisely regulating immune-neurovascular crosstalk and achieving neural function recovery. This immunomodulatory crosstalk microsphere (MP/RIL4) was composed of microglia-targeted RAP12 peptide-modified interleukin-4 (IL-4) nanoparticles and boronic ester-functionalized hydrogel using biotin-avidin reaction and air-microfluidic techniques. We confirmed that the immunomodulatory microspheres reduced the expression of pro-inflammatory factors including IL-1β, iNOS, and CD86, while upregulating levels of anti-inflammatory factors such as IL-10, Arg-1, and CD206 in microglia. In addition, injection of the MP/RIL4 significantly mitigated brain atrophy volume in a mouse model of ischemic stroke, promoted neurobehavioral recovery, and enhanced the crosstalk between immune cells and the neurovascular unit, thus increasing angiogenesis and neurogenesis of stroke mice. In summary, the immunomodulatory microspheres, capable of orchestrating the interaction between immune cells and neurovascular unit, hold considerable therapeutic potential for ischemic stroke and other CNS diseases.
免疫细胞与神经血管之间的交互作用在中枢神经系统损伤后的再生与修复中起关键作用，维持脑内免疫微环境稳态对恢复神经血管功能至关重要。因此，该研究通过生物素-亲和素反应生成可靶向调控小胶质细胞向抑炎型转化的RAP12纳米粒，并联合气流控法构建了硼酸酯键功能化的免疫调节水凝胶微球作为交互桥梁，调节免疫微环境，串联小胶质细胞与神经血管单元之间的互作网络，最终实现神经功能修复。体外和体内实验均证实，这种免疫功能化微球可以显著降低小胶质细胞IL-1β, iNOS, CD86等促炎因子的表达，上调小胶质细胞抑炎因子IL-10, Arg-1, CD206等的水平。此外，该体系显著减轻了小鼠短暂性大脑中动脉栓塞模型的脑萎缩体积，改善神经行为学功能，并且与单纯纳米粒子组相比，微球加纳米粒子组显著加强免疫系统与神经血管的交互，促进血管新生和神经再生。总之，这种可串联免疫细胞与神经血管单元交互作用的免疫功能化微球对缺血性卒中和其他中枢神经系统损伤具有较好的治疗潜力。
汤耀辉 副教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海交通大学生物医学工程学院Med-X研究院；研究方向：脑血管病的发病机制及治疗。
崔文国 研究员，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所；研究方向：骨、关节修复重建的再生医学材料。
阮慧瞳 副研究员，硕士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所；研究方向：骨与神经重建的再生医学材料。
徐彤彤 博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海交通大学生物医学工程学院；研究方向：脑血管病的发病机制及治疗。
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Bridging immune-neurovascular crosstalk via the immunomodulatorymicrospheres for promoting neural repair.pdf
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