2024年11月,吴学锋研究员在《Science Advances》【IF11.7,Q1】杂志发表题名为“Pseudokinase STK40 promotes TH1 and TH17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors.”——假激酶STK40通过靶向FOXO转录因子促进TH1和TH17细胞分化的研究论文。
瑞金医院免疫与疾病研究中心吴学锋研究员、上海交通大学基础医学院廖兵副研究员、上海交通大学医学院附属儿童医院张婷主任医师为论文的共同通讯作者;瑞金医院免疫与疾病研究中心陶栎箫博士研究生为论文的第一作者。
doi:10.1126/sciadv.adp2919.
CD4+辅助性T(T helper, Th)细胞分化的失调导致炎症和自身免疫性疾病的发生,而调控Th细胞分化的分子网络仍未被完全揭示。FOXO转录因子家族在Th1和Th17细胞分化中发挥至关重要的作用。假激酶是一类具有激酶同源结构域但缺乏催化活性的蛋白。近期研究显示,假激酶STK40作为支架蛋白协助E3泛素连接酶与底物蛋白结合从而促进蛋白的泛素化和降解,并在调控细胞分化中发挥重要作用。团队前期研究发现, STK40在T细胞经抗CD3/CD28抗体刺激后表达上调,提示STK40在活化的T细胞中发挥作用,而STK40是否及如何调控T细胞分化未知。
研究团队利用条件性敲除小鼠,发现T细胞敲除STK40不影响T细胞稳态,但抑制小鼠Th1和Th17细胞体外分化。造模实验显示,T细胞中特异性STK40敲除小鼠的DSS诱导的急性肠炎和 T细胞介导的慢性肠炎症状显著减轻,并对实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)更为抵抗。流式分析显示,STK40敲除显著降低结肠固有层(对肠炎模型)或中枢神经系统(对EAE模型)中Th1和Th17分化,这一调控作用被RNAseq结果验证。机制方面,研究团队证明STK40通过促进E3泛素连接酶COP1与FOXO4结合,介导FOXO4蛋白K48链接泛素化及通过蛋白酶体降解。敲除STK40的Th1细胞中FOXO4蛋白水平上调,抑制FOXO4可恢复STK40缺失导致的Th1细胞分化受损。此外,STK40则通过促进COP1介导的FOXO1蛋白K48链接泛素化和降解调控Th17细胞的分化。
该研究阐明了STK40在Th1和Th17细胞分化中的关键调控作用,进一步完善了 Th1 和 Th17 细胞分化调控网络的分子基础,有望为自身免疫疾病的治疗提供有效的靶点。
吴学锋研课题组聚焦T/Treg细胞的细胞器稳态及应激反应及其对自身免疫性疾病和肿瘤免疫的调控和应用。近几年在国际学术期刊Journal of Clinical Investigation (2024), Science Advances (2024),Cell Reports (2022),Nat. Commun. (2021), J Immunol. (2021 & 2023),Eur J Immunol. (2022 & 2024), Theranostics (2021) 等发表多篇最后/共同 通讯作者论文(详情请见:http://sii.shsmu.edu.cn,点击“科学研究”下“课题组长”链接)。吴学锋研究员依托瑞金医院-免疫所免疫与疾病研究中心联合招聘和培养博士后。欢迎志同道合的青年才俊加入团队,共同探索解决重要临床科学问题,推动医学科学发展。
Abstract
Inappropriate CD4+ T helper (TH) cell differentiation leads to progression of inflammatory and autoimmune diseases, yet the regulatory mechanisms governing stability and activity of transcription factors controlling TH cell differentiation remain elusive. Here, we describe how pseudokinase serine threonine kinase 40 (STK40) facilitates TH1/TH17 differentiation under pathological conditions. STK40 in T cells is dispensable for immune homeostasis in resting mice. However, mice with T cell–specific deletion of STK40 exhibit attenuated symptoms of experimental autoimmune encephalomyelitis and colitis, accompanied by diminished TH1 and TH17 cell differentiation. Mechanistically, STK40 facilitates K48-linked polyubiquitination and proteasomal degradation of FOXO1/4 through promoting their interaction with E3 ligase COP1. Inhibition of FOXO4 or FOXO1, respectively, restores differentiation potential of STK40-deficient TH1/TH17 cells. Together, our data suggest a crucial role of STK40 in TH1 and TH17 cell differentiation, thereby enabling better understanding of the molecular regulatory network of CD4+ T cell differentiation and providing effective targets for the treatment of autoimmune diseases.
中文摘要
作者介绍
Author Introduction
吴学锋 研究员,博士生导师,瑞金医院免疫与疾病研究中心双聘课题组长,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所;海外高层次人才青年计划获得者。美国宾夕法尼亚州州立大学博士,美国德州大学安德森癌症中心和美国加州大学圣地亚哥分校博士后;研究方向:T/Treg细胞的细胞器稳态及应激反应及其对自身免疫性疾病和肿瘤免疫的调控和应用。
陶栎箫 博士研究生,瑞金医院免疫与疾病研究中心,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所;研究方向:T/Treg细胞的细胞器稳态及应激反应及其对自身免疫性疾病和肿瘤免疫的调控和应用。
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Pseudokinase STK40 promotes TH1 and TH17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors.pdf