December 10, 2024, Vol 332, No. 22 摘要
https://jamanetwork.com/journals/jama/currentissue
Intratracheal Budesonide Mixed With Surfactant for Extremely Preterm InfantsThe PLUSS Randomized Clinical Trial
气管内布地奈德与表面活性剂混合治疗极早产儿PLUSS随机临床试验
这项随机试验评估了气管内布地奈德与表面活性剂混合对极早产儿无支气管肺发育不良生存的影响。
摘要
重要性
支气管肺发育不良（BPD）是妊娠不足28周出生的极早产儿常见的不良结局。全身性皮质类固醇对BPD有效，但可能与不良结局有关。直接注入肺部的皮质类固醇可能有效且更安全。研究早期气管内皮质类固醇给药对极早产儿无BPD生存的有效性。在 4 个国家（澳大利亚、新西兰、加拿大和新加坡）的 21 个新生儿病房进行的双盲随机临床试验，招募出生时妊娠不足 28 周且出生时不足 48 小时的婴儿，这些婴儿使用机械通气（无论呼吸机设置或氧气需求如何）或正在接受无创呼吸支持，并已做出临床决定使用表面活性剂治疗。招募时间为 2018 年 1 月至 2023 年 3 月。最后一名参与者于 2023 年 8 月出院。婴儿被随机分配（1:1）接受布地奈德 0.25 mg/kg，与表面活性剂（poractant alfa）混合，通过气管插管或细导管给药，或仅接受表面活性剂。主要结果是 36 周经后年龄时无 BPD 的生存率。次要结局有 15 个，包括主要结局的 2 个组成部分（36 周存活率和存活者中的 BPD）和 9 个预先定义的安全性结局（不良事件）。主要分析包括 1059 名婴儿，其中布地奈德和表面活性剂组 524 名，表面活性剂组 535 名。总体而言，婴儿平均胎龄为 25.6 周（SD，1.3 周），平均出生体重为 775 克（SD，197 克）；586 名（55.3%）为男性。布地奈德和表面活性剂组有 134 名婴儿（25.6%）和表面活性剂组有 121 名婴儿（22.6%）未患 BPD 而存活（调整后的风险差异为 2.7% [95% CI，-2.1% 至 7.4%]）。在月经后 36 周，布地奈德和表面活性剂组 83.2% 的婴儿存活，表面活性剂组 80.6% 的婴儿存活。其中，69.3% 和 71.9% 的婴儿被诊断患有 BPD。对于因呼吸窘迫综合征接受表面活性剂治疗的极早产儿，早期气管内布地奈德对无 BPD 生存的影响很小或没有影响。
Electronic Nudges to Increase Influenza Vaccination in Patients With Chronic DiseasesA Randomized Clinical Trial电子提示可增加慢性病患者的流感疫苗接种一项随机临床试验这项随机临床试验评估了行为知情的电子信件提示是否可以增加患有慢性病的成年人的流感疫苗接种。尽管全球指南都提出了强有力的建议，但年轻和中年慢性病患者的流感疫苗接种率仍然不理想。需要有效的可扩展策略来增加疫苗接种。研究以行为科学为基础的电子信件催促是否可以增加 18 至 64 岁慢性病患者的流感疫苗接种率。全国范围内的实用登记随机临床实施试验于 2023 年 9 月 24 日至 2024 年 5 月 31 日进行，招募了所有符合免费流感疫苗接种标准的 18 至 64 岁丹麦公民，鉴于已有慢性病。所有试验数据均来自全国行政健康登记处。以 2.45:1:1:1:1:1:1 的比例随机分配到无信件（常规护理）或 6 种不同的行为通知电子信件。主要终点是 2024 年 1 月 1 日或之前接种流感疫苗，在 7 个预先指定的联合主要比较中评估（所有干预组汇总与常规护理以及每个单独的干预组与常规护理）。计算了每次比较的比例绝对风险差异和粗略相对风险。总共有 299881 名参与者（53.2% [159454] 女性，中位年龄 52.0 [IQR，39.8-59.0] 岁）被随机分配。与常规护理相比，收到任何干预信函的人的流感疫苗接种率更高（任何干预信函，39.6% vs 常规护理，27.9%；差异，11.7 个百分点；99.29% CI，11.2-12.2 个百分点；P < .001）。每种信件类型都显著增加了流感疫苗接种率，其中在首封信件发出 10 天后重复发送的信件（重复信件，41.8% vs 常规护理，27.9%；差异，13.9 个百分点；99.29% CI，13.1-14.7 个百分点；P < .001）和强调疫苗接种对心血管的潜在益处的信件（心血管益处，39.8% vs 常规护理，27.9%；差异，11.9 个百分点；99.29% CI，11.1-12.7 个百分点；P < .001）的效果最大。各主要亚组的疫苗接种率均有所提高。在一项全国性的随机临床实施试验中，与常规护理相比，以电子方式传递的信件催促显著增加了患有慢性病的中青年患者的流感疫苗接种率。这项研究的结果表明，简单、可扩展且经济高效的电子信件策略可能对公共卫生产生重大影响。
Differences in Drug Shortages in the US and Canada
美国和加拿大药品短缺的差异
这项纵向横断面研究比较了美国和加拿大药品短缺与药品相关供应链问题报告的频率。
摘要
重要性
药品短缺是一个持续存在的公共卫生问题，在 COVID-19 大流行期间有所增加。美国和加拿大都遵循类似的监管标准，并要求报告可能导致短缺的与药品相关的供应链问题。然而，目前尚不清楚有多少比例与有意义的短缺（定义为药品供应显着减少）有关，以及加拿大和美国之间是否存在差异。
目的
比较美国和加拿大有关药品供应链问题的报告与药品短缺的频率。
设计、设置和参与者
纵向横断面研究，从 2023 年 1 月到 2024 年 3 月进行，使用 2017 年至 2021 年加拿大和美国相隔不到 180 天的与药品相关的供应链问题报告。使用来自 IQVIA 跨国综合数据分析数据库的数据评估短缺情况，该数据库包含 89% 的美国药品购买和 100% 的加拿大药品购买。
暴露
国家（加拿大 vs 美国）、报告发布时间（新冠疫情之前 vs 疫情之后）以及报告药品相关供应链问题之前的供应链特征（包括世界卫生组织基本药物状况、加拿大卫生部三级药物 [中等风险分类]、药品是否为单一来源制造、配方、单位价格、药品批准以来≥20年以及治疗替代品的数量）。
主要结果和测量
相对于向美国或加拿大报告系统报告供应链问题前6个月的平均购买单位，12个月内出现药品短缺（每月购买的标准药品单位减少≥33%）。
结果
在两国104份与药品相关的供应链问题报告中，美国49.0%（95% CI，39.3%-59.7%）与药品短缺有关，加拿大34.0%（95% CI，25.0%-45.0%）与药品短缺有关（调整风险比[HR]，0.53 [95% CI，0.36-0.79]）。加拿大与美国相比，在COVID-19大流行之前（调整后的HR，0.47 [95% CI，0.30-0.75]）和大流行之后（调整后的HR，0.31 [95% CI，0.15-0.66]）的药品短缺风险较低。结合两国供应链问题报告后，单一来源药品的短缺风险增加了一倍（调整后的 HR，2.58 [95% CI，1.57-4.24]），加拿大三级药品（中等风险）的短缺风险减少了近一半（调整后的 HR，0.56 [95% CI，0.32-0.98]）。
结论和相关性
与美国相比，加拿大与药品相关的供应链问题报告导致严重药品短缺的可能性降低了 40%。这些发现强调了各国之间需要开展国际合作，以遏制药品短缺的影响并提高药品供应链的弹性。
HLA-DRB1*01:03 and Severe Ulcerative Colitis
HLA-DRB1*01:03 和严重溃疡性结肠炎
溃疡性结肠炎是一种慢性免疫介导疾病，发病率不断上升。临床上需要确定严重疾病的生物标志物，以捕捉需要加强监测和治疗的亚群，以避免重复住院和手术。本研究旨在通过对严重和不太严重的溃疡性结肠炎进行丹麦全国范围的全基因组关联研究 (GWAS) 来识别生物标志物。
摘要
研究背景
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性免疫介导疾病，发病率呈上升趋势。目前临床上需要识别重症UC的生物标志物，以便对需要加强监测和治疗的患者进行子群划分，避免重复住院和手术。
方法
本研究通过丹麦全国范围的全基因组关联研究（GWAS），比较重症与轻症UC患者，旨在识别生物标志物。研究使用了两个来源人群：预测炎症性肠病中心（PREDICT）的新生儿血斑队列（NBS）和北丹麦生物银行研究（NorDIBD）。研究对象包括1981年至2022年间在丹麦出生并被诊断为UC的个体，以及1978年至2020年间北丹麦的炎症性肠病人群。研究排除了在两个队列中都被基因分型的个体中的一个样本。通过丹麦医疗保健注册系统，研究收集了患者的住院和门诊互动及用药信息。
结果
研究共纳入4491名患者，平均诊断年龄为23.3岁，53%为女性，27%为重症患者。在9,508,878个单核苷酸变异中，6号染色体上HLA区域内的一个位点与重症UC显著相关（比值比[OR] 2.23）。进一步分析表明，HLA-DRB101:03等位基因解释了这种关联。携带者与非携带者相比，重症UC的风险显著增加，包括需要手术、住院和系统性皮质类固醇治疗的风险。时间至事件分析显示，HLA-DRB101:03与诊断后3年内重症UC的关联持续存在。
讨论
在UC患者中，HLA-DRB1*01:03与需要手术、住院和系统性皮质类固醇治疗的重症UC相关。该研究支持了早期针对遗传学的研究，这些研究比较了患者与健康对照组，报告了与总体疾病和需要结肠切除的重症疾病的关联。研究的局限性在于，发现基于丹麦欧洲遗传血统的个体，需要在不同UC患者群体中验证。
尽管HLA-DRB101:03是一个低频等位基因，但携带者患重症UC的风险显著更高。考虑到单一HLA等位基因分型的低成本，HLA-DRB101:03可以成为UC患者在诊断时风险评估的有价值工具。
Representativeness of Studies Required Under Medicare’s Coverage With Evidence Development Program
医疗保险证据发展计划下所需研究的代表性
本研究评估了医疗保险和医疗补助服务中心国家覆盖范围确定 (NCD) 和证据发展覆盖范围 (CED) 批准的研究中老年人、女性以及黑人和西班牙裔人群的代表性。
摘要
研究背景
美国食品和药物管理局（FDA）批准医疗产品时，常常缺乏对老年医保受益人的代表性。在某些情况下，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）通过“有证据发展的覆盖”（CED）项目覆盖项目和服务，要求患者参与CMS批准的临床研究以产生更多与更广泛医保受益人群相关的证据。然而，这些CED批准的研究以及支持CMS初始覆盖决定（即国家覆盖决定[NCD]）的研究的代表性尚不清楚。
方法
本横断面研究基于公开信息，遵循观察性研究流行病学报告加强（STROBE）报告指南，识别了截至2023年8月CMS在CED下覆盖的所有项目和服务，以及相应的CED批准研究和ClinicalTrials.gov注册编号。通过搜索PubMed、Google Scholar、ClinicalTrials.gov和注册出版物跟踪器，识别包含患者人口统计学的研究结果报告。对于报告患者人口统计学的CED批准研究，使用初始决策备忘录识别NCD研究。
结果
截至2023年8月，CMS批准了116项独特的CED研究，涵盖26项项目和服务，其中54项（46.6%）涉及16项项目或服务的研究已报告包含患者人口统计学的结果；这些初始覆盖决策由128项NCD研究支持。NCD和CED批准研究中位纳入患者数分别为70（IQR，38-257）和260（IQR，117-891）。
总体而言，5项（3.9%）NCD和14项（25.9%）CED批准研究仅纳入医保受益人。21项（16.4%）NCD和12项（22.2%）CED批准研究报告了老年人比例；其中，老年人在10项（47.6%）研究中被低估，在1项（8.3%）研究中被高估。98项（76.6%）NCD和53项（98.1%）CED批准研究报告了患者性别；其中，女性在48项（49.0%）和30项（56.6%）研究中被低估。14项（10.9%）NCD和24项（44.4%）CED批准研究报告了黑人患者比例；其中，黑人患者分别在7项（50.0%）和19项（79.2%）研究中被低估。12项（9.4%）NCD和21项（38.9%）CED批准研究报告了患者种族；其中，西班牙裔患者在9项（75.0%）和20项（95.2%）研究中被低估。
讨论
这项针对医保覆盖所需研究的横断面分析发现，CED批准的研究规模更大，更频繁地报告人口统计数据，比那些通知初始覆盖决策的研究更具有代表性。尽管老年人在CED批准的研究中得到了充分的代表性，但女性、黑人和西班牙裔患者在NCD和CED批准的研究中都被低估。CMS和研究赞助商需要继续努力，通过采用具有预设强制性入学目标的多样性行动计划，增强临床试验招募和保留女性和种族及少数族裔人群的能力，正如美国食品和药物管理局最近推荐的那样。
局限性
对于其他人群，如亚洲人和美国印第安人及阿拉斯加原住民的信息报告较少，这可能影响对其他代表性不足的种族和族裔群体的普遍性。此外，基于资格的受益人人口统计数据并不适用于每项项目和服务；与整体医保人口特征的比较仅提供了对CED批准研究代表性的大致估计。确保CED批准研究中有足够的人口统计报告和代表性对于生成指导医保受益人的临床和覆盖决策的证据至关重要。
Integrating Clinical Trials and Practice
Making Pragmatic Clinical Trials More Pragmatic
使实用的临床试验更加实用
本观点讨论了实用试验及其在开发可广泛适用于整个医疗保健系统的知识方面的作用。
实用临床试验近年来受到重视，超过80%的相关文献在过去10年发表。实用临床试验旨在为决策者提供有关生物医学或行为健康干预措施的利弊平衡信息。这种试验的兴趣部分源于对高质量医学决策支持证据的需求。NIH建立了实用试验合作实验室，以发展和传播在临床设置中进行严格试验的最佳实践。
实用试验通常嵌入在医疗保健交付中，测试在正常实践中预期使用的干预措施，并与临床医生和医疗保健系统合作。NIH实用试验合作实验室已支持32项实用试验，涵盖自杀预防、阿片类药物处方等多个主题。大多数试验测试了新政策或程序，而不是新疗法。
然而，实用试验结果与医疗保健系统实施决策之间存在差异，这引发了两个问题：一是推动医疗保健系统变革所需的适当证据是什么；二是如何更好地将实用试验目标与医疗保健系统需求对齐，以确保收集的信息能够推动最合适或最有益的行动。
不同受众对证据水平的期望不同，医疗保健系统领导人通常不需要满足传统统计显著性水平的证据。NIH实用试验合作实验室的经验表明，研究者应提前确定哪些临床或节省成本的结果能激励医疗保健系统采纳干预措施，并评估和报告与医疗保健系统决策相关的各种结果。
决策者通常提前2到3年承诺许多运营变更，而许多NIH资助的实用试验需要5到10年才能得到行动结果。因此，建议设计2到3年的试验，而不是5年的研究，并考虑中期评估效果以决定是否提前停止研究。
实用试验还必须评估其实施干预措施的能力，以确保有足够的采纳和保真度，以便试验能提供有关干预措施效用的明确信息。如果实施不充分，可能需要对研究程序或干预本身进行修改。
总之，通过适应医疗保健系统的优先事项、引入灵活性、缩短规划和实施时间、解决多重结果和亚组分析的兴趣、鼓励在实施阶段修改协议，并提供及时的中期分析，可以使政策和程序的实用临床试验对医疗保健系统更有用。
Payer Coverage Considerations for Alzheimer Disease Blood-Based Biomarker Tests
阿尔茨海默病血液生物标志物测试的付款人覆盖范围考虑因素
本观点讨论了积极准备做出明智的付款人覆盖范围决定，以帮助解决阿尔茨海默病诊断和治疗中当前的差异。随着新疾病修饰疗法的批准，及时、早期和准确诊断阿尔茨海默病（AD）的重要性日益增加。近期广泛传播的出版物指出，用于AD的基于血液的生物标志物测试（BBMTs）在提供广泛可用、准确的诊断工具方面显示出希望。然而，关于这些测试的成本及其保险覆盖的讨论尚不充分。目前，没有BBMTs被公共或私人保险公司覆盖，导致患者需要自付高额费用（例如，一个市场上的BBMT的标价为1450美元）。如果BBMTs被证明具有临床效用，支付方的覆盖将对确保公平获取和改善AD诊断和护理中的差异至关重要。现有的AD生物标志物测试（淀粉样PET扫描和脑脊液[CSF]测试）的当前覆盖环境说明了挑战。医疗保险和医疗补助服务中心最近撤回了医疗保险患者必须参加临床试验才能获得淀粉样PET扫描覆盖的全国要求；然而，决策现在留给区域医疗保险行政承包商，可能造成不一致。CSF测试的覆盖通常是隐含的或仅限于特定情况。这些覆盖复杂性导致临床医生和患者对将这些测试作为常规护理一部分进行的经济影响感到困惑。与其他技术的经验表明，在测试评估过程的早期就考虑支付方覆盖因素对于促进知情的证据发展、及时的覆盖决策和公平获取至关重要。支付方通常采用的覆盖框架要求证明分析有效性（测试准确可靠）、临床有效性（测试具有医学意义）和临床效用（测试结果影响临床决策并改善健康结果）才能被认为是“医疗上必要且非实验性的”（私人支付方）或“合理且必要”的（医疗保险）。我们并不是提议如果BBMTs未被证明具有临床效用就应覆盖它们。然而，BBMTs对支付方提出了独特挑战，因为它们必须在更准确地诊断AD的重大未满足需求与潜在的滥用和临床管理差异扩大之间取得平衡。
Environmental Determinants of Health—Time to Redefine the Social History?健康的环境决定因素——是时候重新定义社会历史了吗？此观点讨论了日益加剧的气候变化和其他环境危害如何导致更大的不利健康影响，特别是对于社会弱势群体，并呼吁在常规患者就诊中改进社会和环境历史数据的收集和风险评估。全球气候变化和生态破坏给医疗专业人员和卫生系统带来了前所未有的健康挑战，包括热病、空气污染、生态焦虑、化学毒性、食物不安全和传染病的传播。医生们对于缺乏准备来应对这些影响感到担忧，尤其是对弱势群体的影响更大。因此，需要重新审视社会和环境史在临床评估中的作用。临床医生需要了解患者环境中的重大危害，以便在环境压力增加时调整治疗方案。例如，糖尿病患者可能需要在热浪期间调整胰岛素剂量，慢性肺病患者可能需要在空气质量差时增加吸入器剂量。了解患者对特定环境危害的生理脆弱性有助于评估风险并制定预防措施。为了改善患者护理，临床医生应收集有关环境暴露和社会因素的数据，这可以通过扩展社会史采集来实现，包括社会和环境决定因素。这种方法有助于定义患者对环境压力的独特脆弱性，并采取个性化措施。尽管在忙碌的医疗实践中增加额外的病史采集和预防咨询可能具有挑战性，但开发与环境暴露风险相关的临床干预措施的证据基础，以及探索电子健康记录和人工智能在收集环境和社会信息以及实施预防干预中的作用，是至关重要的。此外，临床医生检测和报告环境引起的疾病的能力对于公共卫生监测也很重要。总之，随着环境变化对健康影响的增加，临床医生需要学会在日常患者接触中纳入信息收集和风险评估。答案似乎在于重新强调医疗病史采集中的社会史部分，并扩展社会史领域以包括患者环境中的关键生物学、物理、化学和心理暴露因素。在我们对临床医生关于收集环境暴露信息重要性的培训中，我们将这种扩展后的社会和环境史愿景称为“社会-环境史”（Social-E）。
Intratracheal Budesonide Combined With Surfactant in Extremely Preterm Infants极端早产儿（妊娠不足28周）因肺表面活性物质缺乏，易患急性和慢性呼吸功能不全。超过90%的这类婴儿会出现新生儿呼吸窘迫综合征，约一半会发展成支气管肺发育不良（BPD）。BPD是早产最严重的并发症之一，每年影响美国超过12,000名早产儿，与肺和心脏健康损害、生长不良、神经发育障碍和儿童早期死亡相关。BPD的发病率因极端早产儿存活率提高而增加，但目前缺乏有效的药物预防疗法。过去的试验显示，外源性肺表面活性物质能提高生存率并减少急性肺病发病率，但未能减少BPD风险。最近的研究显示，非侵入性CPAP支持和肺表面活性物质治疗能减少BPD，但最小侵入性肺表面活性物质治疗可能增加极早产儿的死亡风险。皮质类固醇因抗炎特性被广泛研究，以预防和治疗早产儿的呼吸疾病。系统性皮质类固醇虽能降低BPD风险，但增加胃肠道穿孔和脑瘫风险。吸入性皮质类固醇未能实现预期效果，增加了死亡风险。一些小型试验显示，布地奈德与肺表面活性物质联合给药能降低BPD风险，无明显系统性不良反应，但需要更大规模的试验来确认。最近的一项大型国际随机临床试验发现，布地奈德与肺表面活性物质联合治疗并未增加无BPD的生存率，也未发现对主要结果的各个组成部分有显著差异。这一结果提醒我们，大型多中心试验对于定义未完全测试干预措施的风险和收益至关重要，并有助于理解初步小型研究结果的普遍性。目前尚不明确是否应对任何婴儿常规使用气管内布地奈德。
CAR T Cells and T-Cell Therapies for CancerA Translational Science Review
治疗癌症的 CAR T 细胞和 T 细胞疗法转化科学评论嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种基因工程化的T淋巴细胞，能够表达识别肿瘤细胞表面抗原的合成受体，并促使T细胞杀死肿瘤细胞。CAR T治疗提高了大B细胞淋巴瘤患者的生存率和多发性骨髓瘤患者的无进展生存率。
观察结果
美国食品药品监督管理局（FDA）批准了六种CAR T细胞产品用于治疗六种血液恶性肿瘤：B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。与标准化疗加干细胞移植相比，CAR T细胞治疗提高了大B细胞淋巴瘤患者四年生存率（54.6%对比46.0%）。儿童急性淋巴细胞白血病患者在接受CAR T细胞治疗后实现了持久缓解，三年随访时有48%的患者存活且无复发。在已经接受过1至4种非CAR T细胞疗法的多发性骨髓瘤患者中，CAR T细胞治疗比标准治疗延长了治疗间隔期（一项试验中，CAR T细胞治疗相关的无进展生存期为13.3个月，而标准治疗为4.4个月）。CAR T细胞治疗与可逆急性毒性相关，如细胞因子释放综合征（约40%至95%的患者）和神经系统疾病（约15%至65%的患者）。正在开发的新CAR T细胞疗法旨在提高疗效、减少副作用，并治疗其他类型的癌症。目前没有CAR T细胞疗法获得FDA批准用于实体瘤，但最近有两种基于T淋巴细胞的治疗获得了批准：一种用于黑色素瘤，一种用于滑膜细胞肉瘤。其他细胞疗法对某些实体瘤也取得了反应，包括儿童神经母细胞瘤、滑膜细胞肉瘤、黑色素瘤和人乳头瘤病毒相关癌症。这些基于T淋巴细胞的疗法的一个常见副作用是毛细血管渗漏综合征，其特征是液体滞留、肺水肿和肾功能不全。
结论和相关性
CAR T细胞疗法是FDA批准的治疗方法，已改善多发性骨髓瘤的无进展生存率、大B细胞淋巴瘤的总体生存率，并为其他血液恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤实现了高比例的癌症缓解。最近批准的基于T淋巴细胞的疗法展示了在实体瘤治疗中改善结果的潜力。
细胞免疫疗法
细胞免疫疗法由被操纵以识别和杀死恶性细胞的免疫细胞组成，被称为活药物。嵌合抗原受体（CAR）T细胞由基因工程化的T细胞组成，能够表达识别肿瘤细胞表面蛋白的合成受体。肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）是从切除的肿瘤中体外培养的自然T细胞。T细胞受体（TCR）T细胞是基因工程化的T细胞，表达能够识别细胞内蛋白的自然TCR。
常见问题解答
CAR T细胞疗法是什么？
CAR T细胞疗法是基因工程化的T淋巴细胞，能够表达识别肿瘤细胞表面抗原的合成受体，并促使T细胞杀死肿瘤细胞。
哪些血液癌症可以通过CAR T细胞疗法治疗？
目前FDA批准的CAR T细胞疗法适应症包括B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。
有针对实体瘤的细胞疗法吗？
肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel获得FDA批准用于晚期黑色素瘤。T细胞受体（TCR）T细胞疗法afamitresgene autoleucel获得FDA批准用于晚期滑膜细胞肉瘤。没有其他细胞疗法获得FDA批准用于实体瘤癌症。
细胞疗法的副作用有哪些？
CAR T细胞疗法可能导致细胞因子释放综合征，这是一种以发热、心动过速、低血压和低氧血症为特征的炎症综合征，以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征，这是一种以多种症状为特征的神经系统疾病，包括脑病、言语障碍和警觉性下降。TIL和TCR T细胞疗法因为与高剂量白介素-2一起使用，可能导致发热和毛细血管渗漏综合征。
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A、CAR 的结构一般包括细胞外抗原识别分子，通常由单克隆抗体的两个可变区（轻链和重链）组成，并由连接体连接。铰链和跨膜结构域连接抗原识别分子和细胞内成分。细胞内的成本刺激结构域（通常为 CD28 或 4-1BB）和 T 细胞激活结构域（通常为 CD3ζ）可激活 T 细胞。B、CAR T 细胞与 TCR T 细胞一样，都是通过基因工程过程产生的。与 TCR T 细胞一样，它们具有明确的抗原特异性，最常见的目标是单一抗原。CAR 与 TCR 的不同之处在于，它们是单链嵌合蛋白，自带结合目标抗原和激活 T 细胞的能力。由于 CAR 具有类似抗体的抗原识别能力，因此以细胞表面抗原为靶点，一般不能靶向细胞内抗原，如大多数肿瘤蛋白、突变基因产物和癌症种系抗原。不过，CAR 的优势在于，与 TCR 不同，它的靶点识别不需要特定的 HLA 分子，这就扩大了特定疗法可治疗的患者人数。C，TILs 是在实验室中从手术切除的新鲜肿瘤标本中培育出的自体 T 细胞。这种方法需要通过手术获取肿瘤标本，通常需要数周时间才能培育出用于治疗的细胞。与 CAR 和 TCR T 细胞不同的是，TIL 没有经过基因工程改造以表达抗原受体。TIL 细胞产物变化很大；它们可以靶向任何数量的肿瘤抗原，也可以不靶向任何肿瘤抗原。TIL 细胞产品中的 T 细胞通过与 HLA 分子复合的肽结合的原生 TCR 与肿瘤细胞接触。D, TCR T 细胞疗法使用经过基因工程改造的 T 细胞来表达靶向肿瘤相关抗原的 TCR。用于基因工程的 T 细胞是从外周血单核细胞中分离出来的，外周血单核细胞是一种从血液中清除 T 细胞的方法。基因工程可采用多种技术完成，包括病毒载体、转座子或 CRISPR-Cas9。TCR 基因工程涉及 TCR α 和 β 链的转移。这些链与提供信号功能的内源性 CD3 分子（γ、δ、ε 和 ζ 链）形成复合物。工程 TCR T 细胞与 TIL T 细胞相似，它们通过 TCR 与目标肽-HLA 复合物结合。目标复合物中的 HLA 分子必须与患者单倍型中的 HLA 分子相匹配（例如，如果治疗性 TCR 的目标是 HLA-A*01:01 呈现的多肽，则患者必须具有 HLA-A*01:01 等位基因）。TCR T 细胞与 TIL T 细胞不同，它们具有明确的特异性，通常针对单一目标抗原。
Antibiotics for Pediatric Acute Bacterial Sinusitis急性细菌性鼻窦炎（ABRS）是儿童中的一种常见细菌感染，美国每年约有500万儿童因此接受门诊抗生素治疗。IDSA和AAP的指南推荐抗生素治疗，但存在差异：IDSA推荐阿莫西林-克拉维酸，AAP推荐阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸。诊断ABRS需要区分病毒性感染，并满足特定症状标准。目前，流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌是ABRS的主要致病菌。尽管许多菌株对阿莫西林敏感，但也有对阿莫西林耐药的菌株，这使得选择抗生素变得复杂。研究表明，许多儿童即使不使用抗生素也能好转，抗生素治疗的好处有限，且可能伴随不良事件。最近的研究显示，阿莫西林-克拉维酸能改善症状并降低治疗失败率，但好处主要限于鼻咽培养阳性的患者。因此，对于非严重ABRS症状的儿童，建议采取观望等待的方法，并仅在症状严重或有并发症时使用抗生素。阿莫西林是大多数非严重ABRS儿童的适当一线治疗，而阿莫西林-克拉维酸则保留用于阿莫西林治疗失败或严重ABRS的情况。综上所述，尽管一些指南推荐使用阿莫西林-克拉维酸，但考虑到抗生素治疗的边际益处和不良事件，阿莫西林应作为大多数非严重ABRS儿童的首选抗生素。
JAMA Clinical Guidelines Synopsis
Management of Atrial Fibrillation本 JAMA 临床指南概要总结了 2023 年 ACC/AHA/ACCP/HRS 心房颤动诊断和指南标题：2023 ACC/AHA/ACCP/HRS 心房颤动诊断和管理指南开发者：美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA），与美国临床药学学院（ACCP）和心律学会（HRS）合作前一版本：2019 AHA/ACC/HRS 对2014 AHA/ACC/HRS 心房颤动患者管理指南的聚焦更新- 应鼓励AF患者参与中等至剧烈的运动训练，目标为每周210分钟（推荐强度1；证据水平B），戒烟（1-B），最小化或消除酒精消费（1-B），以及减重10%（如果体质指数>27）（1-B）。
- 直接口服抗凝剂（DOACs）被推荐用于降低大多数AF患者的中风风险，这些患者的计算年中风风险至少为2%（1-A）。中度至重度二尖瓣狭窄或机械心脏瓣膜的个体应接受华法林而非DOACs（1-B）。对于中风风险高且长期抗凝禁忌的患者，可以考虑使用经皮左心耳封堵（LAAO）装置（2a-B）。
- 不建议使用抗血小板药物如阿司匹林或P2Y12抑制剂（例如，氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）作为DOACs或华法林的替代品（推荐强度3-B，有害/无益）。
- 对于AF合并慢性冠状动脉疾病患者（再血管化≥1年或不需要再血管化），如果没有支架血栓形成史，可以停用抗血小板药物，转而使用DOAC单药治疗（1-B）。
在患者发展为长期持续性AF之前，优先选择节律控制而不是单独的速率控制（2a-B）。对于合并症少且有症状的阵发性AF患者，推荐使用导管消融作为节律控制治疗（1-A），对于心力衰竭伴射血分数降低的患者也是如此（1-A）。临床问题概要：心房颤动的终生患病率为15%至40%，使患者易于中风和心脏功能障碍。本JAMA临床指南概要聚焦于AF的长期管理建议，包括节律控制和中风风险降低的新范式。指南特点：ACC/AHA临床实践指南工作组包括具有与AF相关的广泛实践和专业知识的成员。成员需要披露所有行业关系，并且不能参与与行业关系直接相关的药物或产品部分的指南制定（补充材料中的eTable）
What Is Knee Osteoarthritis?
什么是膝关节骨关节炎？
此 JAMA 患者页面描述了膝关节骨关节炎及其症状、诊断和治疗。
膝关节骨关节炎是导致成年人膝关节疼痛和残疾的常见原因。膝关节骨关节炎是一种慢性疾病，由膝关节软骨、骨骼和周围组织的损伤组成。全世界 40 岁以上的人群中约有 23% 患有此病，85 岁以上的人群中约有 45% 患有此病。最容易患膝关节骨性关节炎的人群包括女性、肥胖者、膝关节受过伤、膝关节错位或大腿肌肉薄弱的人，以及经常下蹲和跪着工作的人，如农场工人。膝骨关节炎最常见的症状是膝关节疼痛，伴有活动和/或功能受限，如从椅子上站起来、爬楼梯和行走困难。其他症状还可能包括持续时间少于 30 分钟的晨起膝关节僵硬、膝关节肿胀以及膝关节屈曲或弯曲感。膝关节骨性关节炎的症状通常是逐渐开始的，可能包括短暂、间歇性发作的膝关节疼痛。膝骨关节炎通常根据患者的病史和体格检查来诊断。常见的体征包括膝关节活动时发出 “咔嗒 ”或 “啪嗒 ”声、膝关节肿大以及膝关节活动范围受限。对于年龄在 45 岁或以上、有与活动相关的膝关节疼痛但无晨僵或晨僵持续时间少于 30 分钟的患者，无需进行 X 光检查即可确诊。如果患者的症状不典型，如长时间关节僵硬或休息时膝关节疼痛，症状发生变化，如膝关节红肿并伴有夜间疼痛，或症状发展意外迅速，或怀疑患有其他膝关节疾病，则可使用 X 光和实验室检查。X 光片可以帮助评估膝关节骨性关节炎的严重程度、预后以及通过膝关节置换手术得到改善的可能性。由于目前还没有能够逆转或预防膝骨关节炎恶化的疗法，因此治疗的重点在于缓解症状。一线治疗方法包括运动疗法、超重或肥胖者的减肥方法、患者教育以及在必要时使用护膝或拐杖。涂抹在皮肤上或口服非甾体抗炎药（NSAIDs）可能有助于减轻膝关节疼痛。不过，口服非甾体抗炎药应在最低有效剂量下短期使用。对于因膝关节骨关节炎而持续疼痛的患者，在膝关节内注射皮质类固醇可暂时缓解疼痛。对乙酰氨基酚、度洛西汀和曲马多等常用药物仅被有条件地推荐用于治疗膝骨关节炎。其他治疗方法，包括葡萄糖胺和软骨素等补充剂、阿片类药物、针灸和关节镜手术，尚未证实对膝骨关节炎有效。对于 X 光片显示为晚期膝关节骨性关节炎且在接受 6 个月的行为和药物治疗后症状仍持续存在的患者，可考虑进行全膝关节置换手术。虽然许多患者在接受全膝关节置换术后的前 12 个月疼痛明显减轻，但仍有 10% 至 34% 的患者在术后 3 个月至 5 年间报告长期疼痛
Medical News & Perspectives
Study Offers Insights Into Male HPV Infection’s Potential Role in Infertility研究深入了解男性 HPV 感染在不孕症中的潜在作用
这篇医学新闻文章讨论了有关男性 HPV 感染如何影响精子的新研究。人乳头瘤病毒（HPV）是全球最常见的性传播感染之一，近三分之一的男性存在生殖器HPV感染，其中约五分之一为高风险HPV类型，这些类型与某些癌症相关。一项新研究指出，高风险HPV还可能影响生殖健康，与精子坏死水平升高、氧化应激增加以及精液中免疫反应减弱有关。该研究旨在探讨男性HPV感染与不育之间的潜在联系。过往研究结果不一，部分研究显示HPV可能影响精子活力和形态，以及DNA完整性，但也有研究对此提出质疑。研究者认为，这种不一致可能源于男性HPV测试缺乏标准化，以及其他未检测到的感染的影响。专家指出，HPV作为男性不育的传染性原因，研究相对较少。HPV在男性中的流行程度被低估，需要更多研究来探索这一领域。研究纳入了205名在2018至2021年间访问阿根廷泌尿科和男性诊所的男性。他们提供了精液样本，这些样本经过PCR测试以检测HPV，并进一步识别具体的HPV基因型。研究发现，高风险HPV样本的精子坏死水平更高，氧化应激标志物水平增加，且免疫反应标志物水平降低，表明高风险HPV感染可能会改变精子细胞的死亡方式，并可能影响精子DNA质量。高风险HPV与精液中活性氧物质水平升高的关联可能影响男性生育能力。此外，研究还发现，高风险HPV感染可能导致免疫抑制，增加共感染的风险。研究的优势和局限性：研究虽然规模较小，但评估了标准精液分析之外的多个参数。但研究也存在局限性，例如只评估了11种HPV基因型，而HPV有超过200种基因型。此外，研究没有将精子发现与参与者的生育结果直接联系起来。这项研究为理解HPV感染如何影响男性生育能力提供了基础，并可能促进在生育评估中更广泛地筛查HPV，同时鼓励男性和男孩接种HPV疫苗。https://jamanetwork.com/journals/jama/currentissue
