2024年11月，李斌教授课题组和合作者在《Journal of Clinical Investigation》【IF13.3，Q1】杂志发表题名为"Non-classical action of Ku70 promotes Treg suppressive function through a FOXP3-dependent mechanism in lung adenocarcinoma."——肺腺癌中Ku70通过非经典途径促进调节性T细胞的抑制功能的研究论文。
瑞金医院免疫与疾病研究中心李斌教授、上海交通大学医学院附属胸科医院周谦君主任医师、芬兰奥卢大学生化与分子医学学院陈志教授、上海交通大学附属仁济医院汪川医师为论文的共同通讯作者；瑞金医院免疫与疾病研究中心黄倩茹博士研究生、上海交通大学医学院附属第六人民医院田娜博士研究生，上海交通大学医学院附属胸科医院章剑锋硕士研究生，瑞金医院免疫与疾病研究中心宋诗阳博士研究生为论文的共同第一作者。
doi: 0.1172/JCI178079.
图. Ku70结合Treg细胞核心转录因子FOXP3，维持其转录调节能力，支持Treg细胞免疫抑制功能
研究团队发现，肺腺癌肿瘤组织相比癌旁组织，Ku70蛋白表达更高，并且Ku70在肺腺癌（LUAD）中的表达与患者的预后呈负相关；同时，肺腺癌的肿瘤浸润调节性T（Treg）细胞中Ku70表达比传统T（Tconv）细胞和CD8+ 细胞更高。通过构建Foxp3启动子调控的Ku70条件性敲除的小鼠模型，团队发现随着年龄的增长在Ku70敲除的小鼠中，多种组织中的Treg数量显著降低，在肺组织中尤其明显。在过继性转移性结肠炎模型中，Ku70缺失的Treg细胞不能逆转结肠炎的发展。在LLC和B16F10两种肺定植肿瘤模型中，特异性敲除Treg中Ku70的小鼠肿瘤定植受限，Treg细胞浸润减少，表明Treg中Ku70的缺陷增强了肺部抗肿瘤反应。这些结果提示DNA修复蛋白Ku70可直接调节Treg细胞功能并影响免疫稳态，尤其是肺脏的免疫稳态。为了进一步阐明Ku70对人Treg细胞功能的影响，研究团队通过敲低人iTreg 细胞中Ku70的表达，发现Ku70的敲低改变了Treg 细胞中FOXP3、CD25、CTLA4等多种功能分子的表达，体外抑制实验表明Ku70的敲低显著损伤了Treg细胞抑制CD8+ T细胞增殖的能力，表明Ku70对人和小鼠Treg细胞功能的维持均起着至关重要的作用。研究团队通过免疫共沉淀实验发现Ku70与FOXP3存在不依赖于DNA的直接相互作用，且通过Ku70的Ku核心区（351-500aa）与FOXP3的锌指区（190-238aa）相互作用。肿瘤浸润性Treg细胞的RNA-seq分析揭示包括Tnfrsf19在内多个FOXP3靶向调控的基因表达改变，ChIP-seq分析表明FOXP3和Ku70在小鼠Treg细胞中共享大量靶基因。通过荧光素酶报告实验和ChIP-qPCR实验，进一步证明了人Treg细胞中Ku70特异性地结合FOXP3占据的染色质位点，并影响FOXP3的转录活性。
研究团队揭示了Ku70独立于NHEJ的非经典功能，即DNA修复蛋白Ku70结合Treg细胞的核心转录因子FOXP3，维持FOXP3的转录调节能力，支持Treg细胞的免疫抑制功能，揭示了Ku70在免疫调节中的关键作用。在Treg细胞中Ku70的缺陷会抑制肺肿瘤的生长，促进抗肿瘤免疫，表明靶向Ku70不仅可以影响肿瘤细胞增殖，还能调控肿瘤免疫，实现对肿瘤的双重控制，从全新的角度解析DNA修复通路对免疫调控的影响，并为临床抗肿瘤免疫治疗提供了新思路。
Abstract
中文摘要
作者介绍
李斌 教授，研究员，瑞金医院免疫与疾病研究中心课题组长、上海市免疫学研究所科研副所长&课题组长；上海交大特聘教授，国家基金委免疫学杰青，上海市领军人才、上海市优秀学术带头人；研究方向：聚焦在FOXP3+调节性T细胞及其临床应用。
黄倩茹 博士研究生，瑞金医院免疫与疾病研究中心，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所；研究方向：调节性T细胞在肿瘤免疫中的调控机制。
宋诗阳 博士研究生，瑞金医院免疫与疾病研究中心，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所；研究方向：调节性T细胞在肿瘤免疫中的调控机制。
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