瑞金新知速递 第930期|沈柏用教授发布H19促进肿瘤相关巨噬细胞的极化和替代剪切,促进胰腺癌的进展

文摘   2024-12-30 16:39   上海  


2024年12月,沈柏用教授在《Cancer Letters》【IF9.1,Q1】杂志发表了题名为“H19 promotes polarization and alternative splicing in tumor-associated macrophages, facilitating pancreatic cancer progression.”——H19促进肿瘤相关巨噬细胞的极化和替代剪切,促进胰腺癌的进展的研究论文。


瑞金医院胰腺外科沈柏用教授、符达研究员、上海肺科医院胸外科林捷威医师为论文的共同通讯作者;瑞金医院胰腺外科刘鹏义博士研究生、上海交通大学医学院附属同仁医院病理科高霞硕士研究生、上海交通大学医学院附属新华医院心胸外科余政委硕士研究生为论文的共同第一作者。

 doi: 10.1016/j.canlet.2024.217389. 


该研究聚焦于长非编码RNA H19 在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中的作用及其对胰腺癌(PDAC)进展的影响,揭示了H19通过特定分子机制调控肿瘤免疫微环境,进而促进胰腺癌的增殖和转移。


首先,通过对胰腺癌患者肿瘤组织和正常组织中巨噬细胞的lncRNA测序,研究发现H19在TAMs中显著高表达,并与患者的不良预后和癌症分期显著相关。进一步实验显示,H19促进TAMs向M2型极化,伴随着IL-6、IL-10 和 TGF-β 等免疫抑制细胞因子的分泌增加,从而间接增强胰腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力。


机制研究表明,H19通过竞争性结合miR-107 来调控YTHDC1的表达。YTHDC1是m6A修饰的关键“阅读器”,与H19协同作用影响SRSF1的稳定性。SRSF1进一步调控IL-6 和 IL-10 的可变剪接,生成更具致癌作用的长亚型(IL-6-L 和 IL-10-L),从而促进胰腺癌细胞的进展。


在动物模型中,敲低TAMs中的H19显著抑制了胰腺癌细胞的生长和肝转移,并延长了小鼠的生存期。此外,研究通过患者来源的类器官和异种移植模型(PDX) 验证了JAK抑制剂Ruxolitinib 的治疗潜力,发现其能有效抑制高H19表达TAMs对胰腺癌的促进作用,尤其在H19高表达患者中效果更为显著。


综上所述,该研究揭示了H19通过YTHDC1-SRSF1轴调控TAMs的M2型极化及IL-6、IL-10的可变剪接,从而在胰腺癌的免疫微环境中发挥促癌作用。研究进一步提出了Ruxolitinib作为H19高表达患者潜在治疗药物的新思路,为胰腺癌的临床治疗提供了重要的靶点和理论依据。


  • H19在TAMs中的功能性研究:该研究深入探讨了长非编码RNA H19在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中的功能,这是在胰腺癌研究中相对较少关注的领域,揭示了H19在肿瘤免疫微环境中的新角色。


  • H19-YTHDC1-SRSF1调控轴的发现:研究者首次发现H19通过与YTHDC1蛋白相互作用,影响SRSF1的稳定性,进而调控IL-6和IL-10的选择性剪接,这一机制的揭示为理解TAMs在胰腺癌中的作用提供了新的分子层面的认识。


  • Ruxolitinib作为潜在治疗策略的探索:该研究不仅停留在分子机制层面,还进一步探讨了JAK抑制剂Ruxolitinib在抑制H19高表达TAMs中对胰腺癌的促进作用,为临床治疗提供了可能的新策略。



Abstract


Tumor-associated macrophages (TAMs) play a crucial physiological role in the pancreatic tumor microenvironment. However, the role of long non-coding RNAs (lncRNAs) in TAMs within pancreatic tumors remains unclear. By lncRNA sequencing between TAMs and resident macrophages from normal tissues in pancreatic cancer, it is found that H19 is highly expressed in TAMs and is correlated with the prognosis and stages of pancreatic cancer. Constructing a co-culture model of THP-1 derived TAMs and pancreatic cancer cells, H19 promotes the polarization of TAMs towards the M2 phenotype and the secretion of IL-6, IL-10, and TGF-β, both in vivo and in vitro, indirectly enhancing pancreatic cancer proliferation and metastasis. Mechanistically, H19 competitively binds to the mRNA of YTHDC1 with MiR-107, and also interacts with the YTHDC1 protein, regulating the stability of SRSF1 and thereby affecting the alternative splicing of IL-6 and IL-10. Utilizing organoids and the patient-derived xenograft (PDX) model, it is found that ruxolitinib may represent a promising treatment option for PDAC patients with high H19 expression.

中文摘要


肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在胰腺肿瘤微环境中发挥着重要的生理作用。然而,长非编码RNAlncRNAs)在胰腺肿瘤TAMs中的作用尚不清楚。通过对胰腺癌患者肿瘤相关巨噬细胞与正常组织中驻留巨噬细胞的lncRNA测序发现,H19TAMs中高表达,并与胰腺癌的预后及分期相关。THP-1来源的TAMs与胰腺癌细胞的共培养模型中,H19促进TAMsM2表型极化,同时增强IL-6IL-10 TGF-β 的分泌,这一现象在体内外均得到了验证,间接促进了胰腺癌细胞的增殖与转移。在机制上,H19通过与miR-107竞争性结合,影响YTHDC1mRNA,同时与YTHDC1蛋白直接相互作用,调控SRSF1的稳定性,从而影响IL-6IL-10的可变剪接。利用类器官和患者来源的异种移植(PDX)模型研究发现,鲁索替尼(Ruxolitinib)可能为高H19表达的胰腺导管腺癌(PDAC)患者提供一种有前景的治疗选择。


作者介绍

Author Introduction


沈柏用  主任医师,教授,博士生导师,上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科,胰腺疾病诊疗中心,上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长,上海市消化外科研究所副所长,上海市科技精英,上海市领军人才,上海市优秀学术带头人,上海市医学会普外分会主任委员;研究方向:(1) 胰腺癌多组学分子分型及其临床治疗意义。(2) 胰腺癌肿瘤微环境与转移。(3) 糖尿病与胰腺癌发病的机制研究。(4) 胰腺癌药物靶点和免疫治疗新策略的开发。


符达  研究员,上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺外科;研究方向:胰腺癌的基础和临床研究。


刘鹏义  博士研究生,上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺外科;研究方向:胰腺癌的基础与临床研究。


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H19 promotes polarization and alternative splicing in tumor-associated macrophages, facilitating pancreatic cancer progression.pdf







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