2024年11月，张伟滨主任医师在《Free Radical Biology & Medicine》【IF7.1，Q1】杂志发表题名为"HIF-1α protects nucleus pulposus cells from oxidative stress-induced mitochondrial impairment through PDK-1."——HIF-1α通过PDK-1保护髓核细胞免受氧化应激引起的线粒体损伤的研究论文。
瑞金医院骨科张伟滨主任医师、张兴凯主任医师、万荣主任医师为论文的共同通讯作者；刘卓超医师、郑建城医师为论文的第一作者。
doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2024.08.007.
HIF-1α在椎间盘退变（IVDD）治疗中具有重要作用，特别是在维持红氧平衡、保护线粒体完整性和调节细胞代谢方面。椎间盘退变伴随着氧化应激和代谢紊乱，这些因素损害了髓核细胞的功能，进而影响了椎间盘的修复过程。因此，HIF-1α作为一种关键的转录因子，能够通过调节下游基因表达，增强细胞的抗氧化能力、保持线粒体功能，并改善细胞的代谢状态，从而有助于减缓椎间盘退变的进程。
在本项目中，研究发现，PDK-1在退变的临床髓核标本中表达明显降低。进一步地，HIF-1α通过维持细胞内的氧化还原平衡，有效减轻了氧化应激对髓核细胞的损伤，进而保护其功能。特别是在氧化应激严重的环境下，HIF-1α能够稳定线粒体，防止其功能衰退，促进细胞存活，进而加速椎间盘退变的修复。此外，HIF-1α通过调控PDK-1激活糖酵解，为细胞提供充足的能量支持，从而延缓椎间盘退变的进程。
因此，HIF-1α在本研究中的作用不仅为椎间盘退变治疗提供了新的思路，还为临床治疗提供了具有前瞻性的方向，尤其是在应对氧化应激、保护细胞功能以及提升治疗效果方面。深入理解这一机制，将有助于为开发更加高效的治疗材料和策略提供理论依据，推动椎间盘退变治疗领域的技术创新。
腰痛是造成全球劳动力损失的主要原因之一，我国成人腰痛的曾患病率逐年增高，并且随着人口老龄化的发展，患病率逐年增加，造成了严重的社会负担。椎间盘退变是腰痛的主要原因，目前尚缺乏有效治疗手段。然而，但我们对IVDD的发病机制了解仍然有限。因此，研究椎间盘髓核细胞退变的机理对于提高我国在脊柱领域的核心竞争力，具有重要的社会意义和经济价值。本项目根据HIF-1α通过维持氧化平衡减轻椎间盘退变的特点，发现HIF-1α在氧化应激下保护线粒体完整性，并阐明HIF-1α通过PDK-1调控糖酵解，延缓椎间盘退变的进程的机制。该研究为椎间盘退变提供新思路的同时，符合当下社会的实际需求。
Abstract
The pathogenesis of intervertebral disc degeneration (IVDD) involves complex signaling networks and various effector molecules, and our understanding of the pathogenesis of IVDD is limited. Hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) is closely related to IVDD, and there is excessive oxidative stress concurrent with IVDD. In this study, we found that HIF-1α could protect nucleus pulposus cells from excessive oxidative stress by reversing the imbalance between oxidants and antioxidants and thus mitigating the oxidative stress-induced mitochondrial impairment. With further exploration, we found that pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK-1) was involved in the protective effect of HIF-1α on nucleus pulposus cells under oxidative stress. We suggested that HIF-1α could preserve the mitochondrial integrity and activate glycolysis in nucleus pulposus cells via PDK-1, and the addition of DCA, a PDK-1 inhibitor, could blunt the protective effect of HIF-1α. In addition, the HIF-1α/PDK-1 regulatory axis was also confirmed in vivo through HIF-1α knockout mice model. Therefore, we propose that HIF-1α protects nucleus pulposus cells from excessive oxidative stress by maintaining the mitochondrial integrity and glycolysis via PDK-1, thus enriching the insight into the protective mechanism of HIF-1α against IVDD, and providing a novel therapeutic target for the treatment of IVDD.
中文摘要
椎间盘退变（IVDD）的发病机制涉及复杂的信号传导网络和多种效应分子，但我们对IVDD的发病机制了解仍然有限。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与IVDD密切相关，且IVDD伴随有过度的氧化应激。在本研究中，我们发现HIF-1α通过逆转氧化物与抗氧化物之间的不平衡，进而减轻氧化应激引起的线粒体损伤，从而保护髓核细胞免受过度氧化应激的影响。进一步探索发现，丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK-1）在HIF-1α保护髓核细胞免受氧化应激影响的过程中发挥了作用。我们提出，HIF-1α通过PDK-1维持髓核细胞的线粒体完整性，并激活糖酵解；而补充PDK-1抑制剂（DCA）则能够削弱HIF-1α的保护作用。此外，通过HIF-1α基因条件性敲除小鼠模型，我们还在体内验证了HIF-1α/PDK-1调控轴。因此，我们提出HIF-1α通过维持线粒体完整性和糖酵解，依赖PDK-1机制，保护髓核细胞免受过度氧化应激，从而加深了对HIF-1α在IVDD保护机制中的作用的认识，并为IVDD的治疗提供了新的治疗靶点。
作者介绍
张伟滨 主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科主任；研究方向：骨肉瘤肺转移作用机制及免疫治疗靶点谱筛选。
张兴凯 主任医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科脊柱外科；研究方向：椎间盘退变机制及转化研究。
万荣 主任医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科；研究方向：骨肉瘤机制及治疗。
刘卓超 医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科；研究方向：骨肉瘤肺转移作用机制及免疫治疗靶点谱筛选。
郑建城 医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科；研究方向：椎间盘退变机制及转化研究。
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