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13 DEC 2024|VOLUME 386|ISSUE 6727 摘要
内容摘自
https://www.science.org/toc/science/386/6727
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2024年《科学》杂志的编辑团队评选出年度十大科学突破，其中包括一项科学突破冠军奖以及九项科学突破入围奖。它们是这一年中最重大的科学发现、科学进展和趋势。
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An injectable HIV drug with a novel mechanism shows remarkable ability to prevent infection
长期注射HIV药物展现出显著的预防感染能力
药物lenacapavir(黄色)与HIV的衣壳蛋白结合，防止衣壳锥穿过孔进入人体细胞核一种新型的注射用HIV药物lenacapavir展现出了显著的预防感染能力。尽管数十年来取得了进展，HIV每年仍感染超过100万人，疫苗仍然难以触及。但今年，世界看到了可能是仅次于疫苗的最佳选择：一种每次注射可保护6个月的注射药物。许多HIV/AIDS研究人员现在希望，当lenacapavir作为暴露前预防（PrEP）使用时，能够强有力地降低全球感染率。“如果我们能正确地做到这一点，我的意思是大规模推广并让它得到广泛应用，”领导该药物制造商Gilead Sciences两项有效性试验之一的开普敦大学传染病专家Linda-Gail Bekker说。
Science将lenacapavir评为2024年的突破性发现，这不仅是因为它作为PrEP的非凡成功，还因为这一成功源于基础研究的进步：对HIV的衣壳蛋白的结构和功能有了新的理解，lenacapavir就是针对这种蛋白的。许多其他病毒也有自己的衣壳蛋白，这些蛋白围绕它们的遗传物质形成外壳，因此这种药物的成功开辟了激动人心的可能性，即类似的衣壳抑制剂可以对抗其他病毒性疾病。
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Unleashing immune cells on autoimmune disease
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嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T，粉红色）靠近并摧毁 B 细胞。今年，CAR-T疗法在防治红斑狼疮等自身免疫性疾病方面取得了重大进展。
自身免疫性疾病，如狼疮、硬皮病和多发性硬化症等，由免疫系统错误攻击人体自身健康组织引起。传统治疗如免疫抑制药物虽有帮助，但并不总能阻止疾病进展，并可能带来严重副作用。今年，CAR-T疗法作为一种新的治疗方法，在重症患者中取得了显著改善，可能开启自身免疫疾病治疗的新篇章。CAR-T疗法最初作为血液癌症治疗出现，通过分离患者白细胞中的T细胞，然后对这些细胞进行基因工程改造，使其寻找并摧毁B细胞，再输回患者体内。B细胞在自身免疫性疾病中也起作用，通过释放攻击身体各部位的有毒自身抗体。今年，多项新临床试验测试了CAR-T疗法针对自身免疫疾病中B细胞的效力，取得了积极结果。科学家们仍在研究CAR-T疗法的长期效果和副作用，以进一步优化这一治疗方法。Organelle discovery adds an evolutionary twist
在海洋藻类布拉鲁德磷藻（Braarudosphaera bigelowii）中发现了一种新型细胞器--硝基增殖体（圆形物体，右下方）。今年，科学家们发现了海洋藻类中的“硝基体”，这是首个能在真核生物中固定大气氮气的细胞器。这一发现不仅揭示了细胞复杂性演化的新知识，还可能为未来作物自我施肥提供新途径。硝基体起源于约1亿年前海洋藻类与固氮蓝细菌的共生关系，这些细菌逐渐依赖藻类生存，成为内共生细胞器。硅藻化石显示，它们在约3500万年前开始宿主固氮蓝细菌，这些细菌尚未将基因转移给宿主，显示了硝基体演化的早期阶段。这些发现可能有助于未来将硝基体引入作物，改善农业氮固定。Multicellularity came early for ancient eukaryotes
像这样的显微化石表明，单细胞真核生物的联系比以前想象的要早。
今年初，中国发现的微观藻类化石“壮丽青山藻”震惊了进化生物学界，因为这些化石距今约16亿年，表明多细胞性在生命进化中出现的时间远比我们之前认为的要早。过去，科学家普遍认为真核生物——包括所有植物、动物和真菌——在形成单细胞后大约10亿年才发展出多细胞结构。而这次发现表明，简单的多细胞真核生物可能在更复杂的生物形态出现前就已经存在了10亿年。这些化石的发现，与在印度、加拿大和澳大利亚发现的类似年龄的多细胞真核生物化石一起，支持了真核生物在早期就向多细胞性迈出了一步的观点，但它们向今天所见的复杂性演化的路径要慢得多。Ancient DNA reveals family ties
公元前七世纪，匈牙利一名男子被埋葬在一匹马旁，现在他有了自己的家族史。古代DNA技术的进步和成本降低使得研究人员能够构建古代家谱，揭示古代人口流动、传染病演变、史前饮食以及家族秘密。通过分析共享的遗传代码片段，研究人员可以估计亲缘关系，甚至追溯到六度关系。这种技术应用于古代基因组数据库，揭示了远古时期的长距离联系。结合考古信息，如骨架年龄和埋葬位置，遗传学家和考古学家合作重建了家族树，揭示了社会组织形式和权力继承模式。随着更多个体的采样，这些洞见将变得更加普遍，帮助我们更清晰地理解遥远过去的人类联系。![]()
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Lessons not learned from COVID-19
谈判人员未能就大流行病协议的文本达成一致意见，他们曾希望将该协议提交 5 月份在日内瓦举行的世界卫生大会批准。新冠疫情给全球带来了深刻的教训，暴露了世界对于病毒大流行准备不足的问题。2021年，WHO的一个独立小组提出了一系列措施，包括加强监测、促进疫苗和药物的公平获取，以及加强WHO自身。然而，今年的情况显示这些教训可能未被充分听取。H5N1禽流感病毒在美国引发了大规模爆发，而美国在数据收集和分享方面的迟缓，让人联想到中国在COVID-19早期的反应。此外，猴痘在非洲国家肆虐，疫苗分发缓慢，儿童接种率低。全球在大流行条约的谈判上也陷入僵局，富国和穷国之间的分歧导致进展缓。特朗普可能的重新当选和对WHO的态度，以及他对疫苗的错误言论，都给全球卫生合作带来了不确定性。2021年小组的建议进展缓慢，政治领导人似乎在用我们的未来进行赌博。Psychedelic therapy hits a snag
将药物摇头丸和心理疗法相结合治疗创伤后应激障碍的方法未能获得批准。经过数十年的研究和倡导，MDMA（也称为摇头丸）今年开始从派对药物转变为药物。这种转变预计将为其他迷幻化合物如psilocybin和dimethyltryptamine治疗心理健康问题铺平道路。然而，事情开始出现问题。2023年12月，Lykos Therapeutics向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了MDMA辅助心理治疗作为治疗创伤后应激障碍（PTSD）的新药申请。但在3月，一个独立的非营利组织——临床和经济审查研究所提出了“重大担忧”，认为已发表的结果不足以确定益处是否超过潜在伤害。6月，FDA的一个咨询委员会得出了类似的结论，8月FDA拒绝了这种疗法，反而要求Lykos进行另一项3期试验。这一事件可能会延迟但不会阻碍迷幻药在医学中的使用。一些公司已经开始专注于药物本身的效力，这一转变虽然遭到一些研究人员的反对，但避免了将其与心理治疗配对的监管复杂性。公司还在采取额外措施，以确保参与者不知道他们处于试验的哪个阶段。如果这些努力取得成功，Lykos的不良经历可能最终指向心理健康护理的迷幻转变。Research Highlights
In Science Journals
Metabolism-Macrophage lipid sensing in obesity脂肪组织中的脂质通量可通过未知机制促进肥胖症的炎症反应。Dahik 等人的研究表明，脂肪组织巨噬细胞上的 Atp 结合盒 g1 (ABCG1) 控制着巨噬细胞对肥胖症中存在的大量循环饱和脂肪酸的炎症反应。髓系特异性缺失 Abcg1 的肥胖小鼠显示出炎症、脂肪酸代谢和脂质相关巨噬细胞减少的迹象，这种关系在人体样本中也得到了反映。作者认为，这些结果可归因于饱和脂肪酸从膜转向脂滴，并在那里被中和。Amyloid-SIRT6 stems amyloid at the source淀粉样蛋白 - SIRT6 从源头上抑制淀粉样蛋白大脑中淀粉样斑块的沉积和 SIRT6 酶活性的降低与衰老和阿尔茨海默病有关。Cheng 等人通过研究发现，SIRT6 能使淀粉样前体蛋白去乙酰化以促进其降解，从而从机理上将这些现象联系起来。用 SIRT6 的化学激活剂治疗老年小鼠和阿尔茨海默病模型小鼠，可以减少淀粉样斑块的负担，保护神经元，改善认知能力。这些研究结果表明，SIRT6 的药理激活剂可改善淀粉样蛋白相关病理和患者症状。Systems Biology-Protein-based cellular neural network含有生物电路的细胞是潜在的强大诊断和治疗工具。Chen 等人设计了一种基于蛋白质的神经网络，可以比较多个输入量，并提供 “赢家通吃 ”的输出结果。该系统使用设计好的蛋白质，这些蛋白质在与目标分子结合后会形成异源二聚体（见 Galloway 和 Johnstone 的观点）。二聚体重组了病毒蛋白酶的活性，从而实现了输出节点之间的相互抑制和单一 “优胜者 ”输出。输出可能与细胞的功能变化有关，如诱导细胞凋亡。研究结果表明，在活细胞中构建分类网络和设计可调整的决策控制是可行的。Natural Products-Mobilizing DNA to uncover natural products抗菌药耐药性基因通常聚集在耐药性质粒中，这是一小段独立于宿主染色体的自我复制 DNA。这种组织结构使抗性基因能够通过质粒的转移在细菌物种之间迅速传播。受到这些系统的启发，Xie 等人开发了一种基于 CRISPR-Cas 的系统，将遗传物质的大片段从细菌染色体转移到同一细胞内的质粒上。通过这种转换，可以复制和克隆来自微生物的生物合成基因，而这些基因的工作可能具有挑战性。在原生生物体内或在异源系统中增强基因簇的表达，可以鉴定出四组以前未表征的天然产品。Hominin Genetics-Still more to learn近年来，基因从古人类向现代人类流动，反之亦然，这一点已得到充分证明。然而，关于选择是如何作用于引入的变体以及促成这种混杂的人类个体的多样性，仍然存在许多问题。Iasi 等人从 59 个古人类样本和 275 个现今人类样本的基因组数据中发现了尼安德特人的祖先。他们发现，基因流动可能发生在大约 6000 年的时间里，正选择和负选择在大约 100 代内作用于这些引入的片段。令人惊讶的是，尽管在现代人身上发现了更高水平的基因导入，但作者并没有发现东欧亚人第二次基因导入的证据。Lung Damage Repair-Good and bad lung repair肺等器官结构复杂，有多个组织区划，每个组织区划都有自己的干细胞群。各个分区在受伤或患病时会有不同的反应，因此很难确定哪些细胞是治疗的靶细胞。琼斯等人报告说，肺泡成纤维细胞引导肺部对急性损伤的反应，促进气道上皮干细胞对肺泡上皮干细胞的竞争。在急性损伤导致的人类肺部疾病中，也可观察到这种竞争平衡的改变。这些研究数据强调了促进肺部呼吸功能正常再生的重要途径，并可能为未来的疗法提出靶点。Sexual Selection-Selection on signal traits in hybrids性选择会对表型产生巨大影响，但将这些变化与物种分化联系起来却很困难。Schield 等人对 336 只谷仓燕（Hirundo rustica）进行了测序，以研究表型不同种群中信号特征的遗传基础。尽管种群间存在基因流动的杂交区，但作者发现，这些性状的基础基因附近的变异显示出跨染色体的连锁。这些性状的基因位点数量较少，这可能使它们的联系更容易维持，并支持了这些性状在最终物种分化中的重要性。Cellular Neuroscience-Emotional loops情绪体验对行为有很大影响。即时早期反应基因神经元 PAS 结构域蛋白 4（Npas4）在情绪体验后会增加表达并影响行为。Akiki 等人发现了一种 Npas4 长非编码增强子 RNA（lnc-eRNA），它能与 Npas4 近端启动子中的 DNA 结合。这一结合事件产生了一个 RNA/DNA 混合 R 环结构，在增强子和近端启动子之间形成了一个三维染色质环，最终导致 Npas4 基因的快速表达（见 Czarnecki 和 Heller 的 Perspective）。慢性应激或可卡因暴露诱导的行为变化需要 Npas4 lnc-eRNA 的参与。这些结果确定了一种将情绪体验与行为变化联系起来的重要调控机制。Ecology-Appearances count for phage噬菌体是寄生在细菌体内的病毒，种类繁多。驱动这种噬菌体多样性的机制尚不清楚，但对所有类型的微生物群落都有影响，从生活在温泉中的微生物群落到生活在我们肠道中的微生物群落。Pyenson 等人通过在稳定克隆大肠杆菌上传递野生捕获的噬菌体群落，对噬菌体群落动态进行了实验研究。作者发现，由于噬菌体偏好宿主细菌种群中自发出现的不同生长表型变体，多种噬菌体可以稳定共存。Coronavirus-Inflammation etched on the lung严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）感染后的临床结果会受到多种因素的影响。贝克等人研究了感染时肺部的炎症状态是否会调节抗病毒反应。在 SARS-CoV-2 感染的小鼠模型中，近期感染或肺部炎症通过预先激活先天性免疫途径和促进肺部的抗病毒状态，限制了 SARS-CoV-2 的复制。这一机制可能是导致 COVID-19 患者出现不同临床结果的主要因素。
Salmonella-Environmental engineering
沙门氏菌-环境工程
沙门氏菌和其他病原体可以创造它们需要的条件来侵入肠道等组织。动物的肠道内充满了复杂的微生物群落，这些微生物群落赋予了肠道先天的抵抗力，能够抵御新的和潜在有害物种的定植。然而，特别烈性的病原体引起的宿主环境变化可能会削弱这种抵抗力。罗杰斯等人发现，沙门氏菌（Salmonella enterica）在进入未经处理的完整小鼠肠道时，可以通过需氧呼吸和混合酸发酵简单糖（如葡萄糖）在肠腔中增长至丰富。随着病原体数量的增加，保护性的丁酸和醋酸减少，沙门氏菌的毒力因子诱导炎症，盲肠上皮变得更加需氧，进一步促进了沙门氏菌的生长。这些物理化学条件的变化先于微生物群落组成的变化，可能会破坏定植抵抗力。Cancer Metabolism-Copper accumulation and kidney cancer铜是一种在正常人体生理学中具有多种功能的矿物质。少量的铜对于红细胞的形成、免疫系统功能、葡萄糖代谢以及维护健康的皮肤、骨骼和神经至关重要。Bischoff等人进行了遗传学、生物化学和代谢组学研究，以探索铜水平升高是否会影响肾癌。实验模型表明，铜水平升高重新编程了肿瘤的代谢状态，并增强了一种名为细胞色素c氧化酶的酶的产生，这种酶支持肿瘤生长。患有透明细胞肾细胞癌的个体在肿瘤变得更具侵袭性并发展为转移性疾病时，被发现铜积累增加，并且铜水平升高与预后较差相关。Neuroscience-Orchestrating goal-directed behavior实现目标需要选择一个期望的行为并抑制其他引人注目的替代行为。Yoshida和Hikosaka使用非人灵长类动物来分析大脑如何丢弃不利的行为。一个连续呈现替代方案的选择任务允许分离选择和拒绝行为。通过记录猕猴的神经活动，作者发现前纹状体中的神经元群体在任务期间显示出显著的活动变化，特别是当猴子接受好的或拒绝坏的对象时。当拒绝坏对象时，一组神经元的活动显著增加。这群神经元参与了主动抑制对实现目标产生反作用的行为选项。Exercise-Never stop working out定期锻炼与较低的死亡风险相关联。Martinez-Gomez等人调查了这种关联是否受年龄影响，分析了20至97岁超过200万人的数据。结果显示，体力活动与死亡率之间的负相关存在于所有年龄组中，并且在年龄较大的个体中变得更加强烈。相比之下，死亡率风险与其他可修改的健康因素之间的关联，包括吸烟、教育水平、饮酒、体重、高血压和糖尿病，随着年龄的增长而减少。这些效应有多少是由于锻炼本身，或者是因为更健康的个体能够进行锻炼而产生的混杂效应，还有待进一步分析。Science Education-Racial equity in biology随着科学界努力多元化，有一种观点正在获得支持，即科学教育，基于科学知识，也应该挑战社会中持续存在的压迫性体系和误解。Scheuermann等人采访了13名美国大学生物学教师，以了解他们将种族、种族主义或种族公平等主题纳入课程的动力。教师们主要受四个因素的驱动：（i）来自教师内在的内在因素，（ii）来自教师外部的外在因素，（iii）特定的社会不公正事件，以及（iv）相信这将对学生的学习产生积极影响。结果突出了支持教育中的种族公平的方式，并降低了教师广泛采纳的障碍。Neanderthal ancestry through time: Insights from genomes of ancient and present-day humans尼安德特人血统的历史：从古代和现代人类基因组中获得的见解尼安德特人的基因流塑造了现代人的基因和表型变异。现今大多数非非洲人的祖先约有 1% 到 2% 来自尼安德特人。在整个基因组中，一些基因组区域含有高频率的尼安德特人变体，被认为是 “适应性引入的候选者”，而另一些区域则没有任何尼安德特人的祖先，被称为 “沙漠”。然而，形成尼安德特人祖先景观的时间和进化过程，例如遗传漂移或自然选择，仍然难以捉摸。之前的大多数研究都集中在现今个体的基因组上，要将过去人口统计和选择的影响区分开来具有挑战性。古代 DNA 分析能够直接观察到过去存在的遗传变异模式，从而改变了人类进化史研究。在这项研究中，我们分析了从距今 45,000 年到 2200 年之间采样的 59 个古人类个体和 275 个不同的现今个体的基因组数据，以研究尼安德特人祖先在不同时期的进化历史。我们研究了尼安德特人祖先片段在不同时期的频率、长度和分布情况，以回答以下问题：(i) 不同地域和时间的个体之间是如何共享尼安德特人祖先的？(iii) 尼安德特人的祖先在现代人类中留下了什么功能性遗产？我们生成了古今现代人中尼安德特人祖先的目录，发现大部分尼安德特人祖先片段在不同种群间共享，而且尼安德特人祖先片段的共享反映了非非洲人的种群结构。与已测序的尼安德特人（如文迪亚人、阿尔泰人和查吉尔斯卡亚人）的比较表明，基因流来自一个或多个密切相关的尼安德特人群体。相比之下，最早的现代人--Oase、Ust'-Ishim、Zlatý kůň和Bacho Kiro--拥有大量独特的尼安德特人祖先，并且与测序的尼安德特人有明显的匹配特征，这表明这些早期个体的某些尼安德特人祖先在4万年后并不与现代人共享。通过研究尼安德特人祖先片段在古人类中的分布和长度，我们发现了尼安德特人基因流动的证据，该基因流动发生在距今约 4.7 万年前，持续了约 7000 年。这与欧洲早期现代人和尼安德特人可能重叠的考古证据相一致。最后，我们研究了尼安德特人祖先在整个基因组中的频率以及随着时间推移的频率。我们发现了新的适应性外来变异的候选区域，包括对现代人具有直接适应性的区域，以及一些最近从外来变异中变得具有适应性的区域。大多数尼安德特人在常染色体和 X 染色体上的荒漠是在基因流动后迅速形成的，在最早的现代人基因组中也很明显。值得注意的是，X 染色体上尼安德特人祖先的分布是不均匀和不随机的，大面积的尼安德特人祖先荒漠与之前在非非洲人中发现的横扫信号重叠。我们的研究深入揭示了尼安德特人基因流入现代人的复杂历史。我们发现，尼安德特人基因流入所有非非洲人共同祖先的单一延长期发生在距今 50,500 年至 43,500 年之间，这一点得到了强有力的支持。这些日期为非洲人向非洲以外地区迁移和定居的时间提供了一个下限。基因流动之后，尼安德特人祖先的大部分自然选择--积极的和消极的--很快就发生了，并在非洲以外最早的现代人的遗传多样性中留下了清晰的信号。An injury-induced mesenchymal-epithelial cell niche coordinates regenerative responses in the lung损伤诱导的成纤维细胞可塑性建立并维持了发育不良肺泡的修复。严重损伤后，来源于气道的发育不良 Krt5+ 基底细胞侵入肺泡并建立了一个非溶解性龛位。Pdgfra+细胞在损伤后分化为Pdgfrb+细胞，后者表达高水平的Notch受体，并与Krt5+基底细胞形成Notch依赖性龛位。间质 Notch 的激活抑制了损伤肺泡中的 Wnt/Fgf，阻碍了恢复气体交换功能的功能性弹力再生。肺等结构复杂的器官包含多个组织龛，它们对损伤或疾病的反应各不相同。肺的肺泡龛容纳多种上皮、间充质和内皮系，所有这些都是呼吸系统气体交换功能所必需的。轻度至中度损伤后，肺泡原代细胞会激活肺泡再生功能，从而恢复气体交换。然而，严重损伤后会出现发育不良的修复过程，这涉及气道来源的 Krt5+ 基底细胞迁移、增殖并侵入受损的肺泡区，在那里产生新的损伤诱导龛位并长期存在。这一过程导致气道（基底）干细胞和肺泡[肺泡 2 型（AT2）]干细胞在修复过程中相互竞争。远端肺是如何在增生再生和发育不良修复之间做出决定的，目前尚不清楚。由于远端肺的细胞多样性水平很高，目前还不清楚哪些细胞有助于建立损伤诱导的龛位，也不清楚这些细胞是否可作为恢复肺泡结构和功能的靶细胞。特别是，干细胞在基底细胞和AT2细胞之间的竞争是如何调节的，目前尚不清楚。我们利用品系追踪、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和微观至宏观成像研究，试图探究间充质细胞和分子机制，以更好地了解肺再生和修复。我们利用系谱追踪和时间 scRNA-seq 对多种急性肺损伤后的肺泡 Pdgfra+ 和 Pdgfrb+ 成纤维细胞（分别为 AF1s 和 AF2s）进行了特征描述。损伤后，AF2s 不会增殖，也不会表现出细胞可塑性，而 AF1s 则会增殖、转为肌成纤维细胞，随后分化为 AF2s。这些源于 AF1 的 AF2 在地理上嵌入损伤诱导的龛中，与发育不良的 Krt5+ 基底细胞相邻。为了确定这个龛位中活跃的信号通路，我们进行了配体-受体分析，结果发现，AF1衍生的AF2细胞表达高水平的受体Notch3，与Krt5+基底细胞形成Notch依赖性龛位。为了研究损伤诱导的 AF1 细胞增殖和可塑性的重要性，我们从基因上阻断了 AF1 细胞增殖和 Notch 信号传导。这些研究表明，AF1细胞增殖和Notch信号转导是损伤诱导的龛的建立所必需的，并抑制了弹性再生。为了确定间质Notch如何抑制肺泡弹力再生的机制，我们随后进行了scRNA-seq和类器官实验。我们发现，阻断 Notch 会上调损伤肺泡龛中的 Wnt/Fgf 信号，这表明 Notch 和 Wnt/Fgf 信号的微妙平衡决定了肺泡在损伤后的再生能力。将这些数据与新的人类肺部疾病 scRNA-seq 图谱进行比较，我们发现，损伤诱导的肺泡龛信号模式可通过 Notch、Wnt 和 Fgf 信号的平衡，对退行性和纤维化人类肺部疾病进行不同的表型。通过整合谱系追踪和 scRNA-seq，我们确定了时间和空间信号模式，这些模式定义了通过调节气道（基底）和肺泡（AT2）干细胞之间的竞争来平衡肺泡修复的细胞逻辑。AF1间充质细胞对急性损伤做出反应并表现出可塑性，它依靠Notch信号来建立和维持损伤诱导的龛位，直接促进基底细胞侵入肺泡龛位。阻断 AF1 细胞的 Notch 信号转导会导致信号转导流逆转，增加支持肺泡再生信号（包括 Wnt 和 Fgf）的水平。因此，间充质细胞是肺泡再生能力的核心参与者，也是肺部严重损伤后干细胞竞争的结果。Autologous DNA mobilization and multiplication expedite natural products discovery from bacteriaACTIMOT 为探索细菌的隐性生物合成潜力提供了便利。ACTIMOT 利用 CRISPR-Cas9 技术，有效地将含有 BGC 的目标 DNA 区域迁移到多拷贝质粒骨架上，从而实现 BGC 的繁殖。这一过程可提高原生宿主细胞内的产物产量。利用 ACTIMOT 发现了四类以前未知的化合物。[图部分用 BioRender.com 绘制］抗生素耐药性的升级对全球健康构成威胁，其驱动力来自高效的基因传播机制。抗生素耐药性基因的传播涉及一个多步骤过程：通过插入序列或整合子动员，从染色体迁移到移动遗传元件，最后在微生物之间进行横向基因转移。我们的目标是人工模拟这一机制，以促进细菌中大型 DNA 片段的 “动员-迁移-转移 ”过程，例如负责生产天然产品的生物合成基因簇（BGC）。我们开发了 ACTIMOT（Advanced Cas9-mediaTed In vivo MObilization and mulTiplication of BGCs），用于在细菌细胞内调动、转移和繁殖 BGCs。我们利用簇状规则间隔短回文重复序列（CRISPR）和CRISPR相关蛋白9（Cas9）来释放大的目标DNA区域，并通过同源重组将释放的BGC转移到质粒上，使其在同一细胞内繁殖。这种 BGC 扩增技术在提高天然产物产量方面具有巨大潜力，从而有助于发现未知化合物。我们设计了两组质粒：用于 BGC 调动的 pRel 系列和用于 BGC 迁移和繁殖的 pCap 系列。作为概念验证，我们在链霉菌 M145 中设计了两个质粒，靶向 24-kb 的放线菌 BGC（Act）。共轭后，我们获得了 pCap-Act，并观察到 Act 动化突变体中放线菌素的产量提高，这证明了 ACTIMOT 的可行性。为了扩展我们的方法，我们将 ACTIMOT 应用于来自 S. avidinii DSM40526 的 48-kb 目标 DNA 区域 Sav11，其中包含两个未知的非核糖体肽合成酶 (NRPS) BGC。通过合并 pRel 和 pCap 所设计的改进型单质粒 ACTIMOT，我们提高了效率，并确实鉴定出了两个以前未知的肽家族：阿维糖肽（1-7）和阿维脂肽（8-22）。此外，我们还将 ACTIMOT 应用于 67-kb 的 Sar13，其中含有来自 S. armeniacus DSM19369 的隐性 “梯烷”-NRPS BGC。相应的 BGC 激活导致动员素（23 至 27）（包括其隐性环肽前体）的产量增加了 40 倍，为 “梯烷”-NRPS BGC 家族的生物合成提供了深入的见解。此外，将 ACTIMOT 应用于来自 S. avidinii DSM40526 的 149-kb Sav17，发现了含苯并恶唑的放线菌素（29 至 40）。放线菌素是由位于 Sav17 内的一个目前无法预测的 BGC 产生的，这凸显了 ACTIMOT 在揭示未识别途径方面的潜力。虽然基于细胞的初步生物活性测定小组没有检测到大多数化合物的实质性活性，但放线菌素 J 表现出了类似于已批准药物他非米迪的转甲状腺素稳定活性，这表明其他活性筛选测定可能会发现 ACTIMOT 发现的化合物的生物活性。利用 ACTIMOT，我们发现了四类未表征的天然化合物，而无需改变原生 BGC。ACTIMOT 能有效地调动和繁殖 BGCs，通过基因剂量效应直接提高原生物种的化合物产量，调动肽和动肽的发现就证明了这一点。当 BGCs 在原生菌株中受到抑制时，重新定位的 BGCs 可以转移到基因可控的宿主体内进行生产，例如阿维肽和阿维脂肽。未来的研究将探索 ACTIMOT 在其他物种中的适应性及其在天然产品工厂中释放巨大基因组潜力的潜力。总之，这项工作凸显了 ACTIMOT 在加速天然产品发现方面的前景。A synthetic protein-level neural network in mammalian cells人工神经网络为非生物信息处理提供了强大的范例。为了了解类似的原理是否可以在活细胞内实现计算，我们将从头设计的蛋白质异二聚体和工程病毒蛋白酶结合起来，实现了一种合成蛋白质电路，可执行赢家通吃的神经网络分类。这种“感知素”电路将通过可逆结合相互作用进行的加权输入求和与通过不可逆蛋白水解裂解进行的自激活和相互抑制相结合。这些相互作用共同产生了大量不同的蛋白质物种，这些物种源自多达八种共表达的起始蛋白质物种。完整的系统在哺乳动物细胞中实现了具有可调决策边界的多输出信号分类，并可用于有条件地控制细胞死亡。这些结果展示了工程蛋白质网络如何实现活细胞中的可编程信号分类。A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience–induced behavioral adaptation长链非编码 eRNA 形成 R 环，塑造情绪体验诱导的行为适应情绪体验通常会引发神经可塑性，从而支持行为的适应性变化，包括与情绪和物质使用障碍相关的适应不良可塑性。这些适应性部分由依赖经验的即刻早期反应基因激活所支持，例如 Npas4（神经元 PAS 结构域蛋白 4）。本文表明，从活性敏感增强子转录的保守长链非编码增强子 RNA（lnc-eRNA）产生 DNA：RNA 混合 R 环结构，支持增强子和近端启动子之间的三维染色质环路和快速 Npas4 基因诱导。此外，在小鼠模型中，Npas4 lnc-eRNA 及其 R 环是慢性社会心理压力或可卡因暴露产生的行为适应性发展所必需的，揭示了这种调节机制在情绪体验传递中的潜在作用。Diverse phage communities are maintained stably on a clonal bacterial host摘要 噬菌体是地球上最丰富、系统发育最多样化的生物实体，然而维持这种非凡多样性的生态机制仍不清楚。在这项研究中，我们发现在简单的实验条件下噬菌体的多样性始终超过其细菌宿主的多样性。我们在一株非进化的大肠杆菌上组装并传代了数十个不同的噬菌体群落，直到噬菌体群落达到平衡。在所有情况下，我们发现两种或两种以上的噬菌体物种稳定共存，尽管它们争夺一个克隆的宿主种群。噬菌体共存是由宿主表型异质性支持的，即采用不同生长表型的细菌细胞作为不同噬菌体物种的生态位。我们的实验表明，在单个细菌宿主上可以出现丰富的噬菌体群落生态。https://www.science.org/toc/science/386/6727
