顶刊导读 第149期| "重燃老年大脑：激活线粒体DNA转录提升认知力" Science 第6727期摘要
文摘
2024-12-25 14:54
上海
![]()
VOLUME 386|ISSUE 6728|20 DEC 2024 摘要 https://www.science.org/toc/science/current News at a glance
Virologists pan renaming scheme
一些病毒学家对国际病毒分类委员会（ICTV）重新命名数千种病毒的决定表示批评和嘲笑，其中包括将SARS-CoV-2（COVID-19病毒）更名为大流行性Betacoronavirus，以及将HIV-1更名为Lentivirus humimdef1。此前，这些新名称并未受到广泛关注。通常病毒以疾病、宿主或地名命名。随着基因组技术的发展，ICTV认为病毒学家应采用林奈分类标准。然而，并非所有人都认同这一变化，有科学家表示将继续使用旧名称。ICTV表示，旧名称和新名称可以并用，NCBI也会在其数据库中同时搜索这些名称。Vaccine trials halted over safety美国监管机构暂停了近一半的儿童RSV疫苗临床试验，因为Moderna的研究显示两种候选疫苗可能加重后续感染。在接种RSV疫苗后感染病毒的5名婴儿中，有5名患上了严重疾病，而安慰剂组仅有1名。另一针对hMPV的RSV疫苗也出现了安全性问题。尽管样本数量小，无法确定Moderna疫苗是否造成伤害，但这一发现引起了关注，因为历史上有RSV疫苗试验导致80%参与者感染加重的案例。Moderna的疫苗包含信使RNA编码病毒表面蛋白。FDA暂停了所有基于病毒蛋白的儿童RSV疫苗试验，但未停止对弱化活病毒候选疫苗的研究。RSV每年导致全球多达10万名5岁以下儿童死亡，目前仅有三种成人疫苗获批，尚无儿童疫苗。Can psychedelics improve well-being in autism?
人们正在研究用迷幻蘑菇和其他迷幻剂治疗经常与自闭症同时出现的精神疾病最近一项涉及233名自闭症患者的调查显示，他们使用LSD和psilocybin（一种迷幻药）后，体验到了深刻的团结感、超验感、难以言喻感和敬畏感，以及改善的心理健康。这些迷幻药在非自闭症人群中的一些研究中显示出对抑郁、焦虑等心理健康状况的潜在益处，尽管在美国尚未有迷幻药治疗被批准。现在，多个小规模研究正在进行，以测试这些药物在自闭症群体中的疗效和风险。2018年的一项试验中，12名患有严重社交焦虑的自闭症成人接受了MDMA或安慰剂结合谈话疗法，MDMA组的参与者症状得到了至少持续6个月的“快速且持久的改善”。但专家认为需要更多、更大规模的研究，因为自闭症患者对迷幻药的反应可能与非自闭症患者大不相同。在伦敦国王学院进行的一项研究中，39名自闭症成人和30名非自闭症成人在低剂量psilocybin的影响下进行了感官处理测试，研究人员将使用MRI和脑电图来研究药物的生物学反应，目的是为考虑使用迷幻药治疗心理健康症状的自闭症患者提供基于神经科学的信息。调查还发现，82%的受访者表示迷幻药减少了他们的心理痛苦，78%的人表示他们的社交焦虑感减少。但也有人表示，他们的迷幻体验引发了强烈的悲伤、恐惧、偏执和孤立感。波士顿的临床心理学家、该研究的主要作者杰克·斯特劳德表示，即使在受控环境中，也不可否认有些人会有负面体验。尽管如此，这项调查是首次表明自闭症成人可能从迷幻体验中显著受益，这表明未来的概念验证试验是值得的。正在进行和计划中的试验将限制在没有智力障碍的自闭症患者中进行，因为需要他们能够理解并同意参与研究。尽管这个领域仍处于起步阶段，但到目前为止的结果表明，进行更多研究是值得的，我们需要采取措施，让更多自闭症患者有机会茁壮成长。FEATURE
CONGO’S MPOX CRISIS
一种长期被忽视的病毒在两年内第二次对全球构成威胁。它能被控制住吗？2023年9月，刚果民主共和国（DRC）一名33岁男子在卡米图加市出现生殖器病变和发烧，后被诊断为猴痘，这是一种由猴痘病毒近亲引起的罕见且偶尔致命的疾病。这名男子成为全国天花疫情的“索引病例”。在他离开卡米图加前接触的98人中，有11人也出现了症状，其中7人离开了布卡武市，前往其他地区和国家，导致疫情扩散至多个国家。世卫组织（WHO）于8月将该疫情列为“国际关注的公共卫生紧急事件”（PHEIC）。这场危机发生在另一种mpox变异病毒爆发后不久，该病毒从尼日利亚开始，影响了120多个国家，主要是男男性行为者。Platform influencers—host RNA control of antiviral immunity细胞可以通过识别侵入的核酸并启动免疫反应来快速应对病毒感染，这对于生物体的生存非常关键。在哺乳动物的细胞中，I型干扰素（IFN-I）不仅指导细胞内部的天然抗病毒反应，还帮助调整免疫反应，以便清除病毒并形成免疫记忆。但如果IFN-I的表达失去控制，可能会加剧炎症反应，甚至引发自身免疫疾病。因此，理解这些免疫路径对于人类健康非常重要，我们必须清晰地了解细胞中哪些信号事件对于先天的抗病毒和炎症反应是必需的。在本期杂志的第1362页上，Gokhale等人的研究报告指出，细胞中的mRNA可以直接调控蛋白质复合物的组装，从而对免疫刺激性RNA产生转录反应。RIG-I和MDA5是一类名为RLRs的RNA解旋酶，它们在细胞质中对免疫刺激性RNA（例如病毒RNA）做出核心反应。在正常情况下，这些蛋白保持非活跃状态，但一旦识别并结合到病毒RNA，它们就会改变结构，露出caspase激活和招募域（CARDs）。这些CARDs与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）中的CARD相互作用，而MAVS是唯一负责传递RLR信号的适配器蛋白。MAVS的功能依赖于其在线粒体或过氧化物酶体膜上的锚定位置，RLR的CARD结合会促使MAVS形成寡聚体，并吸引多个信号中介。这种高阶信号平台的构建，被称为MAVS信号体，会激活关键的转录因子，如干扰素调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB），它们推动IFN-I和细胞因子的表达。以前的研究已经详细描述了激活RLRs的RNA分子的类型和分子特性，包括单链和双链病毒RNA以及被错误定位或处理的内源性细胞RNA。Gokhale等人的研究表明，除了RLRs，细胞mRNA也能被MAVS利用，独立于RLRs，以促进MAVS信号体的高阶组装。这一发现揭示了细胞mRNA在免疫反应中的新作用，为我们理解病毒感染和免疫激活的复杂机制提供了新的视角。Aged neurons don’t register energy need
线粒体是细胞的能量工厂，主要通过氧化磷酸化产生能量。随着年龄的增长，大脑中线粒体的功能会下降，影响神经元和神经网络的功能。一项新研究发现，神经活动能增加线粒体的基因表达，但这种效应会随着年龄的增长而减弱。恢复这种线粒体的兴奋-转录偶联可以改善记忆力，为逆转认知衰退提供了新途径。研究人员发现，线粒体对钙的响应，就像咖啡店在高峰时段增加收银台一样，能够根据神经活动的强度调整基因表达。随着年龄增长，线粒体对钙的响应效率降低，导致能量供应与神经活动需求不匹配。这种不匹配影响了突触的稳定性和神经元的适应性，进而影响学习和记忆。此外，研究还发现，抑制线粒体中的特定转录因子会减少突触中的能量供应，影响神经元对突触变化的响应。通过提高能量水平，可以恢复神经元的功能。这些发现为理解衰老如何影响大脑能量动态提供了新视角，并可能为治疗与线粒体功能障碍相关的神经退行性疾病提供新策略。Immunology-Helping limit antibody bias个体对特定病毒株或亚型的免疫反应可能受先前感染史和遗传因素的影响。Mallajosyula 等人收集了单卵双胞胎和接种过疫苗的新生儿的数据，发现对疫苗中特定流感病毒株的偏向性抗体反应与遗传有更密切的关系。在小鼠模型和人体类器官系统中，通过支架将四种不同流感病毒株的抗原耦合在一起，可增加针对每种病毒株的抗体的产生。更广泛的反应与支持B细胞制造抗体的辅助T细胞多样性增加有关。Molecular Biology-ALAS1 represses RNA silencing5-Aminolevulinic acid synthase 1（ALAS1）在线粒体中作为血红素生物生成过程中的限速酶发挥作用。Lee 等人发现了 ALAS1 与 microRNA 调控之间的联系。他们利用遗传、基因组和生化方法发现，ALAS1 通过抑制负责信使 RNA 降解的成熟 Argonaute 效应器复合物的组装，限制了 microRNA 的积累。ALAS1 的这一作用与其在血红素生产中的典型作用无关，而是由细胞质 ALAS1 介导的。作者在小鼠身上提供了概念证明，即抑制 ALAS1 能增强合成小干扰 RNA 的沉默活性，这表明 ALAS1 有可能成为 RNA 干扰疗法的一般辅助剂。Microbiota-Bile acids benefit bad bacteria克罗恩病与微生物群失衡和结肠中胆汁酸增加有关。Holani 等人研究了胆汁酸是否会导致肠杆菌科细菌在肠道内定植，肠杆菌科细菌是一种潜在的致病细菌，在克罗恩病患者中经常增多。研究发现，胆汁酸会降低线粒体呼吸，增加人体结肠上皮细胞的氧气供应，并促进小鼠肠道中依赖氧气的肠杆菌科细菌定植。对克罗恩病患者样本的分析也表明，胆汁酸可通过增加肠道氧气供应促进肠杆菌过度繁殖。Innate Immunity-Cellular RNA supports antiviral defensesRIG-I 样受体（RLRs）是检测动物细胞中病毒 RNA 的传感器。RLRs 向线粒体抗病毒信号转导（MAVS）适配蛋白发出信号，刺激信号复合体的形成，从而触发转录因子和抗病毒基因程序的激活。Gokhale 等人发现，MAVS 中的一个非结构化区域与细胞 RNA 而不是病毒 RNA 的 3? 细胞 RNA 会影响 MAVS 与其他蛋白质的相互作用。一些以前不知道能调控 MAVS 但却能以依赖细胞 RNA 的方式与 MAVS 相互作用的蛋白质的缺失抑制了依赖 RLR 的抗病毒反应。Aging-Targeting neuro-mito coupling in aging衰老与线粒体功能受损有关。然而，衰老如何影响神经元中的线粒体仍有待全面阐明。李等人研究了线粒体转录在年轻小鼠和老年小鼠海马的学习和记忆中的作用，发现兴奋和线粒体转录之间有很强的耦合作用（见 Bingul 和 Owen 的观点）。在衰老的大脑中，这一过程似乎受到了影响，而提高这一过程的有效性可以抵消啮齿类动物随年龄增长而出现的认知能力下降。Immune Checkpoints-An immunotherapy target is crystal clear淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）是 T 细胞上的一个重要免疫检查点受体，目前正成为癌症免疫疗法的靶点。LAG-3 在进化过程中与 CD4 受体有关，并具有识别人类白细胞抗原 II 类分子（HLA-II）的能力。Petersen 等人报告了人类 LAG-3 肽-HLA-II 复合物的 3.4 埃（angstrom）分辨率晶体结构。LAG-3 同源二聚体通过其 D1 结构域与两个独立的 HLA-II 分子结合，这表明 LAG-3 的结合对配体密度和在抗原递呈细胞上的取向很敏感。此外，LAG-3 的结合位点与 CD4-HLA-II 结合位点重叠，但范围更大，因此其亲和力更高。Microrobots-Acoustic microrobots for medicine微型机器人为诊断和治疗各种医疗并发症提供了机会。然而，它们在体内部署时的功效和实时检测能力却面临挑战。Han 等人开发了生物可吸收声学微型机器人，可通过声学推动和磁力驱动到达感兴趣的组织。这种充满气体的声学微机器人被用于小鼠膀胱肿瘤模型的活体实验，结果表明它具有支持实时超声波成像和向病变组织输送抗癌药物的潜力，从而缩小了肿瘤的大小。Influenza-Preparing for influenza甲型（H5N1）高致病性禽流感（HPAI）继续在家禽和牛群中传播，偶尔也会传染给人类。虽然目前还没有人传人的报道，但我们需要采取措施，以防万一。Hatta 等人现在报告了基于信使 RNA 的高致病性禽流感疫苗的临床前测试。这些疫苗以 A(H5) 2.3.4.4b 支系病毒为基础，对随后受到 A(H5N1) 病毒挑战的雪貂起保护作用。接种过疫苗的雪貂的血清还能中和 2024 年从受感染人类身上收集到的高致病性禽流感 A(H5N1) 分离物。这些数据支持进一步开发疫苗，作为防范大流行病的一种手段。COVID-Costs of long COVID英国有 200 万人长期患有 COVID（感染后症状持续 12 周以上）。他们饱受疲劳、脑迷糊、焦虑、抑郁和其他需要请假的损伤。经济损失有多大？Wang 等人要求 4000 多名国民健康服务患者使用一款手机应用来追踪症状。在 6 个月的时间里，近四分之三的患者请了病假，三分之一的患者根本无法工作。缺勤导致生产力损失，平均每位患者每月损失 931 英镑。加上旷工（生病时生产力降低）造成的额外影响，长期 COVID 可能会使英国经济每年损失超过 200 亿英镑。Cell Biology-ER-phagy at tubule junctions内质网（ER）由细胞内相互连接的小管和薄片组成，是膜蛋白和分泌蛋白合成和折叠的场所。ER应激通常是由ER内的蛋白质错误折叠引起的，可诱导ER结构域通过自噬（ER-phagy）发生选择性降解。Chidambaram 等人发现，ER-吞噬受体复合物 RTN3LSEC24C 在 ER 小管连接处靶向降解折叠错误的蛋白质。意想不到的是，帕金森病蛋白 PINK1 的缺失会减少这些连接点的数量，并同时降低 ER 吞噬的水平。通过重管ER来恢复ER小管连接的数量，从而恢复了PINK1缺失细胞的ER吞噬功能。Cellular RNA interacts with MAVS to promote antiviral signaling细胞 RNA 与 MAVS 相互作用以促进抗病毒信号传导天然免疫对于防御RNA病毒至关重要，涉及RIG-I样受体（RLR）家族等哨兵蛋白。这些蛋白感应病毒RNA模式，激活I型和III型干扰素（IFNs），建立抗病毒状态并为适应性免疫做准备。尽管强大的天然抗病毒反应对控制感染至关重要，但其失调可能导致组织损伤并促成自身免疫疾病。因此，需要平衡抗病毒免疫信号，以实现有效的免疫防御而不引起组织病理。当RLRs RIG-I和MDA5在细胞质中检测到病毒RNA时，它们会转移到内质网和线粒体之间的接触点，触发适配蛋白线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的寡聚化。MAVS作为多种信号蛋白的平台，形成MAVS信号体，导致转录因子干扰素调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB）的激活，从而诱导IFNs和抗病毒基因程序的表达。尽管蛋白质-蛋白质相互作用和翻译后修饰对通过MAVS信号体的抗病毒信号至关重要，但细胞RNA分子在这一过程中的作用尚不清楚。过去十年的研究表明，越来越多的蛋白质和蛋白质复合物可以与RNA相互作用，通常是通过无序或未表征的域。因此，大多数细胞中RNA-蛋白质相互作用的功能尚未被探索。RNA相互作用可以通过变构或作为指南、分子伴侣或支架来改变蛋白质复合物的功能，但RNA如何影响免疫信号平台的形成和功能尚未揭示。在本研究中，我们旨在探索细胞RNA结合如何影响通过MAVS的抗病毒信号。我们发现，用核糖核酸酶（RNase）处理后，转录因子IRF3的磷酸化在MAVS信号体激活后对RLR信号的响应中减少。同样，在MAVS激活后，转录因子NF-κB p65的磷酸化在RNase存在下也较低。这表明细胞RNA可能有助于MAVS信号体的激活。通过使用蔗糖梯度超速离心，我们发现激活的MAVS信号体的密度，在有无RNase处理的情况下，无论是通过RLR依赖的病毒RNA检测还是通过在无病毒RNA的情况下过度表达MAVS激活，都有所不同，表明MAVS直接与细胞RNA结合。人和小鼠MAVS都与RNA相互作用。MAVS-RNA相互作用及其在IRF3磷酸化中的功能独立于RLRs RIG-I和MDA5，并且在缺乏RIG-I和MDA5的细胞中仍然存在。通过使用红外染料交叉链接和免疫沉淀（irCLIP）研究一系列MAVS蛋白突变体，我们展示了MAVS通过一个大的中心域与RNA直接相互作用，该域具有保守的无序性。这个内在无序区域对MAVS-RNA结合既是必要的也是充分的，而N末端的caspase激活和招募域或C末端决定亚细胞定位的跨膜域并不是RNA结合所必需的。从APOBEC1介导的分析中，我们发现MAVS优先与100多个细胞mRNA的3'非翻译区（UTRs）相互作用，包括IFN刺激的转录本IFIT2和PMAIP1。我们使用质谱法鉴定了在有无RNase处理的情况下与MAVS相互作用的蛋白质。我们鉴定了在RNA存在下与MAVS相互作用增加和减少的蛋白质，并进行了小干扰RNA筛选，以研究它们是否在RLR激活后改变了IFN诱导。GPX8、GDI2、RAB13、ZNF622的表达，这些都促进了IFN的诱导，需要限制细胞中水泡性口炎病毒的复制。本研究揭示了细胞RNA在促进MAVS信号体功能和由RLRs启动的抗病毒信号中的作用。尽管MAVS缺乏典型的RNA结合域，我们的数据表明其无序域允许它与RNA相互作用，从而增强RNA调节的与因素的最大抗病毒反应所需的关联。我们的工作为MAVS信号增加了一个重要的调控层，并强调了其他免疫信号复合物可能类似的RNA中心调控的可能性。随着RNA越来越多地被视为药物和药物靶标，这为基于RNA的治疗提供了潜力，以对抗感染和自身免疫。适配蛋白 MAVS 通过其中央无序区与细胞 mRNA 的 3′UTR 结合。在 RLRs 感测到病毒 RNA 后，细胞 RNA 通过改变 MAVS 与 RNA 调节的 MAVS 相互作用因子的结合，通过 MAVS 信号体促进抗病毒信号的传递。Mito，线粒体；ER，内质网。Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice增强神经元活动驱动的线粒体 DNA 转录可改善老年小鼠的认知能力大脑中能量和物质的动态协调对于理解认知功能及其随年龄增长的演变至关重要。线粒体，作为细胞的能量中心，包含自己的基因组（线粒体DNA，mtDNA），编码氧化磷酸化（OXPHOS）的关键组分，产生三磷酸腺苷（ATP）以供神经和突触功能使用。然而，线粒体基因表达在大脑信息处理过程中是如何调节的，这一点仍然不清楚。随着年龄的增长，这个问题变得尤为重要，因为神经元中线粒体DNA水平下降，与突触和神经功能下降相一致。本研究旨在调查神经和突触兴奋是否以转录依赖的方式调节线粒体基因表达。如果存在兴奋依赖的线粒体基因转录耦合（E-TCmito），其潜在机制是什么，以及这种由心理活动触发的过程的调节如何影响大脑功能，如突触传递和记忆？鉴于突触功能和线粒体完整性随年龄增长而下降，理解E-TCmito可能为认知衰老中涉及的这些关键因素之间的复杂相互作用提供洞见。我们证明了神经和突触活动增强了兴奋性神经元中的mtDNA表达，这一过程由活动依赖的线粒体钙流入（[Ca2+]mito）和涉及线粒体Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKIImito）和Ca2+/cAMP反应元件结合蛋白（CREBmito）的转录控制机制介导。具体来说，神经激活通过CaMKIImito以活动依赖的方式诱导线粒体钙单向转运蛋白（MCU）的磷酸化，从而前馈调节[Ca2+]mito。反过来，这一活动依赖的过程磷酸化转录因子（TF）CREBmito以控制mtDNA转录和表达。因此，E-TCmito重新利用了传统上与核内兴奋-转录耦合（E-TCnuc）相关的分子来调节线粒体DNA转录，这一过程可以在与突触激活密切相关的树突区域特别招募。在体外和体内模型中，阻断E-TCmito损害了活动驱动的mtDNA表达，并严重破坏了神经能量储备，降低了满足突触需求的能力。这一调节机制为维持突触对活动挑战的韧性提供了关键的反馈控制，并在记忆过程中发挥了重要作用。老年小鼠表现出活动依赖的线粒体钙信号和mtDNA表达减少，表明E-TCmito随年龄下降。值得注意的是，在老年小鼠中表达CREBmito的恒定活性形式恢复了活动依赖的mtDNA表达，增加了神经能量储备，并提高了记忆表现，这表明这是一种可能的策略，以减轻与年龄相关的认知衰退。本研究揭示了E-TCmito在调节神经和突触活动以及心理体验对线粒体基因表达中的关键作用，表明E-TCmito的功能与核内的典型兴奋-转录耦合（E-TCnuc）不同。它强调了年龄依赖的E-TCmito如何维持神经能量储备，保持突触韧性，并通过活动驱动的方式调节线粒体来支持记忆。这些发现表明，针对E-TCmito可能提供一种治疗策略来抵消与年龄相关的认知衰退，为未来大脑衰老和神经退行性疾病的研究开辟了有价值的途径。通过年龄依赖性 E-TCmito 将线粒体基因转录与智力活动联系起来。在信息处理过程中，神经元和突触兴奋会通过线粒体钙信号触发 mtDNA 的表达，从而维持突触传递和记忆功能。这种依赖于使用的线粒体可塑性会随着年龄的增长而减弱，从而导致与年龄相关的神经系统缺陷。在老年动物中加强这一过程已显示出在缓解记忆衰退方面的潜在益处，并将其定位为抗击认知老化的战略目标。Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses耦合多种流感亚型的抗原可以扩大抗体和 T 细胞反应季节性流感疫苗包含了来自不同亚型的病毒株，这些病毒株是独立培养后组合在一起的。然而，大多数人对这些病毒株中的某一种表现出更强烈的反应，因此对其他病毒株的感染更为脆弱。通过研究同卵双胞胎队列，我们发现尽管先前的暴露是一个因素，但宿主遗传学是流感病毒株亚型偏好的更强驱动力。我们发现，将不同病毒株的异源血凝素（HA）共价耦合可以大幅消除动物模型和人类扁桃体类器官系统中的亚型偏好。我们提出，耦合异源抗原可以通过扩大T细胞帮助来改善跨流感病毒株的抗体反应，我们发现使用这种方法显著提高了对禽流感HA的抗体反应。Biocatalytic C–H oxidation meets radical cross-coupling: Simplifying complex piperidine synthesis生物催化 C-H 氧化与自由基交叉偶联相遇：简化复杂的哌啶合成现代药物化学家正致力于靶向更复杂的分子来解决具有挑战性的生物靶标，这导致合成具有更高sp3杂化特性（Fsp3）的结构以增强特异性以及物理化学属性。尽管传统的平坦、高sp2分数的分子，如吡啶，可以通过亲电芳香取代和钯（Pd）基交叉偶联进行修饰，但对三维（3D）饱和分子的衍生化一般策略远未发展。在这项工作中，我们提出了一种快速、模块化、立体特异性和对映选择性的哌啶（吡啶的饱和类似物）官能化方法，结合了稳健的生物催化碳-氢氧化与自由基交叉偶联。这种结合直接类似于平坦分子的亲电芳香取代后跟钯偶联，简化了3D分子的合成。这项研究为获取复杂结构提供了一种可推广的策略，对药物化学家和工艺化学家都具有吸引力。Noncanonical role of ALAS1 as a heme-independent inhibitor of small RNA–mediated silencingALAS1 作为血红素非依赖性小 RNA 介导沉默抑制剂的非典型作用微RNA（miRNA）和小干扰RNA（siRNA）是21至22个核苷酸的RNA，可引导Argonaute类效应物找到抑制靶标。在这项研究中，我们发现 5-aminolevulinic acid synthase 1 (ALAS1)（血红素生物合成的启动酶）是 miRNA 积累的一般抑制因子。虽然已知血红素是核 miRNA 处理机制的积极辅助因子，但 ALAS1（而不是其他血红素生物合成酶）在血红素缺乏的条件下限制了 Argonaute 复合物的组装和活性。这涉及到 ALAS1 在细胞质中的作用，以前认为它在线粒体外没有活性。此外，有条件地剥夺小鼠肝细胞中的 ALAS 活性会增加 miRNAs 并增强 siRNA 介导的基因敲除。值得注意的是，由于 ALAS1 是食品与药物管理局批准的 siRNA 药物的靶点，抑制 ALAS 的药物可作为 siRNA 疗法的辅助剂。https://www.science.org/toc/science/current
