This Week
Research Highlights
No hearing aids needed: bats’ ears stay keen well into old age
无需助听器：蝙蝠的耳朵在老年时仍保持敏锐
年迈的大棕蝙蝠几乎没有出现内耳因年龄相关而退化的迹象。
许多蝙蝠物种依靠回声定位来辨别方向。这就要求它们从发出的叫声中探测到最安静的回声，这意味着它们需要保持听力才能生存。
为了了解蝙蝠的听力是否会随着时间的推移而退化，马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学的格蕾丝-卡普肖和她的同事们估算了野生捕获的大棕蝠（Eptesicus fuscus）的年龄，并测量了它们的听力灵敏度。
结果表明，即使蝙蝠的年龄已接近 13 岁--已步入老年--它们的听力仍然保持着年轻的状态。对部分内耳和对听力起核心作用的基本细胞机制进行的分析没有发现与年龄有关的明显退化迹象。
蝙蝠之所以能保持良好的听力，可能是由于保存这种细胞机制的保护机制。了解这种机制可能有助于开发治疗方法，减缓人类与年龄相关的听力损失。
News in Focus
News
‘We need to be ready for a new world’: scientists globally react to Trump election win
“我们需要为新世界做好准备”：全球科学家对特朗普大选胜利的反应
特朗普对卡玛拉·哈里斯的决定性击败引发了研究人员对美国未来的担忧。
11 月 6 日凌晨，共和党人唐纳德-特朗普赢得了美国总统选举所需的最后一票，世界各地的科学家对此表示失望和震惊。由于特朗普在上一任期内的反科学言行，许多人现在都在为四年来政府内外对科学家的攻击做好准备。
Cat brains age like ours — and could help scientists to understand cognitive decline
猫的大脑像我们的一样衰老——可以帮助科学家了解认知衰退
“翻译时间”数据库比较了动物大脑的发育和衰老方式，使研究人员能够更多地了解人类。
研究人员发现，与实验室老鼠相比，家猫的大脑衰老和认知衰退更接近于人类，这为研究人类衰老提供了新的视角。在西雅图举行的比较和进化神经生物学会议上，一项名为“时间转换”的大型项目展示了其初步发现，该项目比较了150多种哺乳动物的大脑发育，并计划扩展到衰老数据。研究人员希望这些数据能帮助他们更好地理解与年龄相关的疾病，尤其是影响大脑的疾病，如阿尔茨海默症。
项目科学家克里斯汀·查尔韦特强调，需要从多种模型系统中获取信息，不应只关注单一模型。猫、狐猴和老鼠等动物模型都有其价值。此外，猫和狗作为宠物，与人类共享环境，且易患人类疾病，使它们成为研究人类疾病的理想模型。例如，“狗衰老项目”正在追踪数万只宠物狗，以了解它们的遗传、生活方式和环境如何影响衰老。
查尔韦特和同事还发起了“猫龄项目”，收集猫的健康记录和血液样本，以及进行脑部扫描，以研究猫的年龄与人类年龄的关系。他们发现，猫的大脑变化与人类相似，包括与阿尔茨海默症相关的异常蛋白斑块和缠结的积累。这些发现表明，猫可能成为研究人类衰老和相关疾病的有价值模型。
AI-generated images threaten science — here’s how researchers hope to spot them
人工智能生成的图像威胁科学——研究人员希望通过以下方法发现它们
生成式人工智能技术可以轻松创建令人信服的科学数据——出版商和诚信专家担心伪造科学的泛滥。
AI生成的图像可能对科学研究的诚信造成威胁。生成性AI技术能轻易制造出逼真的科学数据，这引发了对科学文献中充斥难以识别的伪造数据的担忧。目前，出版商、技术公司和诚信专家正在开发AI工具，以快速检测论文中的AI生成内容。尽管一些期刊允许在特定情况下使用AI生成的文本，但使用AI生成图像或数据可能不太被接受。研究人员怀疑，AI生成的数据和图像已经在科学文献中广泛存在，且论文工厂可能正在利用AI工具大量生产手稿。识别AI生成的图像非常困难，它们通常与真实图像难以区分。已有一些科学图像被确认为AI生成，例如一张带有荒谬标签的老鼠图像，该图像后来被撤回。
Chinese scientists say funding shake-up has made it harder to win grants
中国科学家表示，资金改革使获得资助变得更加困难
申请数量激增，但关键资助的成功率自去年以来有所下降。
中国科学家面临激烈的研究资金竞争，尤其是职业生涯早期的科学家。国家自然科学基金委员会（NSFC）作为中国最大的基础研究资助机构之一，推出了改革措施以更好地支持年轻科学家。然而，一些人担心这些变化可能加剧问题。
今年NSFC的申请数量激增26%，但成功率仅为13%，低于去年的16%。青年科学基金的成功率也从17%下降到15.5%。NSFC取消了连续两年申请失败后需等待一年才能重新申请的规定，这可能是申请数量激增的原因之一。此外，杰出青年学者项目（DYS）的资助期限从五年延长至可能的十年，但有人担心这会使其他早期职业研究人员更难获得有限的资助。
中国的研究评估体系特别重视获得NSFC资助，这加剧了对有限资金的竞争。许多早期职业研究人员将NSFC资助视为职业发展的关键，而不仅仅是项目资助。随着研究生数量的增加，资金压力将进一步增大。为了缓解年轻科学家的竞争和压力，需要创建更多样化的资金来源，并改变对这些科学家的评估方式，更多地基于项目成果而非获得的资助数量。
Features
The quest to build bionic limbs that feel like the real thing
打造感觉像真人的仿生肢体的探索
通过大脑植入、神经接口和皮肤移植，研究人员开始恢复瘫痪或截肢肢体的感觉。
皮质内植入物帮助斯科特-英布利（Scott Imbrie）用大脑控制机械臂和机械手。图片来源：Taylor Glascock for Nature
Herr的研究团队开发了一种通过重新生长截肢残端的神经来恢复感官输入的方法，使幻肢感受到假肢行走时的触感。这种方法将脚跟皮肤移植到残端的完好神经上，并通过肌-计算机界面激活感官神经。初步研究显示，人们可以感受到脚趾运动和脚跟压力。此外，他们还研究了恢复本体感知的方法，显著提高了假肢的移动性。这些技术尚未广泛应用，仍处于临床试验阶段。
研究还发现，更具有体现性的假肢可以减轻幻肢痛，并改善与缺失肢体的情感和社会接触。Zhanan Bao等工程师正在开发电子皮肤（e皮肤），集成了神经科学和工程学的进步，可能极大提升假肢的能力。尽管e皮肤在实验室中取得了进展，但尚未在人体中进行试验或整合到假肢中。
尽管BCI、神经假肢和e皮肤的发展取得了显著进展，但这些技术距离改善人们日常生活还有很长的路要走。目前，只有参与临床试验的个体才能从这些技术中受益，且通常需要昂贵的实验室测试。神经接口是当前研究中需要解决的一个主要问题。此外，这些技术在临床应用、伦理和获取方面仍面临挑战，需要进一步的指导和研究框架。
Can AI review the scientific literature — and figure out what it all means?
人工智能可以审查科学文献——并弄清楚这一切意味着什么吗？
人工智能可以帮助快速总结研究。但它也伴随着风险。
Sam Rodriques在研究生时期意识到科学面临的一个基本局限：即使研究者已经产生了足够的信息来理解人类细胞或大脑，人类也无法理解或阅读所有文献并得到全面的观点。五年后，Rodriques表示他正在使用人工智能（AI）来解决这个问题。他和他的团队在初创公司FutureHouse宣布，他们开发的基于AI的系统能在几分钟内产生比维基百科更准确的科学知识综合。该团队迅速为大约17,000个人类基因生成了维基百科风格的条目，这些基因大多数之前缺乏详细的页面。
AI驱动的科学搜索引擎可以帮助人们通过查找、排序和总结出版物来产生叙述性文献综述，但它们还不能自己产生高质量的综述。最大的挑战是“金标准”系统综述，它涉及严格的程序来搜索和评估论文，并通常进行元分析以综合结果。大多数研究者认为这些还远未完全自动化。
同时，研究者担心AI工具可能导致更多草率、不准确或误导性的综述充斥文献。AI科学搜索引擎的数量正在激增，但它们的准确性和可重复性仍需更多评估。尽管AI在信息综合方面取得了显著进展，但该领域离使用这些技术改善人们的日常生活还有很长的路要走。
Work
Technology Feature
Circular logic: understanding RNA’s strangest form yet
循环逻辑：了解迄今为止最奇怪的 RNA 形式
环状 RNA 普遍存在、神秘而迷人，但研究它们需要非常小心。
在过去的几十年里，RNA 在生物学中的地位已经从 DNA 和蛋白质之间的中间体转变为一种迷人的分子，其活动多种多样，远远超出了简单的遗传信息转录。许多 RNA 像分子折纸一样折叠起来，但其中最令人费解的是环状结构：在这种分子中，标准 RNA 拼接过程的一个不寻常版本将链折回自身，形成一个环。
环状 RNA（circRNA）曾被认为是剪接出错的产物，但现在人们已经知道，环状 RNA 在生命树中广泛存在。它们与癌症、心血管疾病和阿尔茨海默病等疾病有关，并提供了令人兴奋的治疗药物和生物标志物的可能性。
即便如此，科学家们仍在研究这些分子的作用。最先被研究的一些 circRNA 会吸附被称为 microRNA 的小型非编码 RNA，防止它们与信使 RNA 结合并抑制蛋白质的产生。但还有一些可能会与各种蛋白质或 RNA 聚合酶相互作用，以调节转录和蛋白质表达，甚至自身被翻译（见 “环状 RNA 的潜在功能”）。
RNA 在细胞中可以采用多种构型（艺术家的插图）.图片来源：Christoph Burgsted/科学图片库/盖蒂
Resource
News & Views
Clues to the origin of embryonic development in animals
动物胚胎发育起源的线索
动物发育过程中胚胎细胞分裂的特征模式是如何演变的？对与动物相关的生物体多细胞发育的分析现在提供了一些答案。
所有动物的起源都始于卵子和精子的结合，形成单细胞，这个单细胞发育成多细胞胚胎，最终成长为成体。胚胎发育的最初阶段称为卵裂，是一系列不伴随细胞生长的细胞分裂过程。这一过程主要受母体因子控制，每次分裂都使胚胎细胞数量指数级增加。当细胞数量达到一定程度后，卵裂停止，胚胎基因组激活，启动包括细胞分化在内的其他发育过程。
这种发育模式在动物进化过程中高度保守，据推测，6亿多年前动物的最后一个共同祖先就已存在。然而，其深层进化起源一直不清晰。奥利维塔和同事通过研究一种动物近亲的发育过程，揭示了这一问题，这种近亲表现出与卵裂惊人的相似性。
确定动物胚胎发生的起源有着复杂历史。1870年，博物学家恩斯特-海克尔声称发现了单细胞生物与动物之间的“缺失环节”：一种名为Magosphaera planula的海洋生物。海克尔观察到，Magosphaera最初是一个大圆形细胞，经过卵裂形成细胞球，细胞球上长出纤毛并开始游动。但Magosphaera并未进一步发育成复杂生物，而是解体成变形虫。海克尔认为这些变形虫将长成大球形细胞，循环重新开始。
Magosphaera planula 细胞类型示意图。 博物学家恩斯特-海克尔于 1870 年描述了这种生物。此后再没有其他人报道过它。资料来源：Ref. 2/Marian Koshland 生物科学、自然资源与公共卫生图书馆，加州大学伯克利分校
Engineered receptors show how humans tell countless odour molecules apart
工程受体显示人类如何区分无数气味分子
人类鼻子中的嗅觉受体如何识别各种各样的气味分子？这些受体的工程版本结构最终为这个基本问题提供了急需的答案。
人类能够识别多种多样的气味分子，这依赖于嗅觉神经元中的气味受体（ORs）如何与这些气味分子相互作用。由于ORs在模型细胞系中表达不佳，使用冷冻电镜（cryo-EM）确定其三维结构一直是个挑战。de March等人在《自然》杂志上发表的研究通过工程化人类ORs解决了这一问题，提供了关于ORs如何检测广泛气味分子的基本见解。
ORs属于G蛋白偶联受体（GPCRs）家族，通常对细胞环境中的刺激做出反应。人类大约有400个ORs，它们组合使用以区分不同的气味。ORs分为两类，具有不同的氨基酸序列，I类ORs识别水溶性气味分子，而II类ORs识别更疏水的分子。
研究者们通过构建一个“共识”蛋白——consOR51，成功获得了I类ORs的cryo-EM结构。这个共识蛋白在细胞系中表达良好，使得研究者能够分离它并确定其与G蛋白复合物的结构。进一步，他们为II类ORs的三个亚家族构建了共识蛋白，并解析了这些蛋白与它们各自的气味分子结合的结构。这些研究显示，尽管I类和II类ORs结构高度相似，它们在气味结合机制上存在差异。
I类ORs中一个保守的精氨酸残基与气味分子的羧酸基团接触，而其他残基与气味分子的疏水尾部相互作用，影响ORs对不同尾部长度酸的结合选择性。这些相互作用将气味分子稳定地定位在结合位点。
气味受体（ORs）的激活机制。 de March 等人2 研究了经过改造的人类 I 类和 II 类气味受体，探讨了受体如何被气味激活。a, 在 I 类气味受体中，当没有气味结合时，跨膜 α-螺旋 TM6 是灵活的（红色箭头）。与气味剂结合后，TM6 会固定为一种构象，从而与 G 蛋白结合，向大脑发出信号。发生构象固定的原因是臭味剂结合在 OR 结合袋的一个位置，在那里它们与 TM6 中的一个氨基酸残基相互作用；星号表示相互作用位点。b, 在 II 类 OR 中，α-螺旋 TM5、TM6 和 TM7 最初是灵活的。臭味剂可以进入结合袋中的许多位置，这只是部分限制了螺旋。在与 G 蛋白结合后，通过两个残基--一个在 OR 的胞外环（ECL2）上，另一个在 TM6 上--之间的相互作用，螺旋变得完全受限并被激活（改编自参考文献 2 的图 6）。
Robotic exoskeleton adapts to changes in leg movements in real time
机器人外骨骼实时适应腿部运动的变化
协助腿部运动的可穿戴机器人可以改变行动不便人士的生活——但前提是这些设备能够实时适应以支持广泛的人类活动。机器学习提供了一种前进的方向。
机器人外骨骼技术在帮助人们移动方面具有巨大潜力，但大多数外骨骼只能支持特定类型的运动，如走路、跑步或坐立等，而不是两者兼顾。Molinaro等人的研究提出了一种新型控制框架，能够实时适应人的循环和非循环运动，无需手动调整即可提供辅助。这项技术通过机器学习估计髋关节和膝关节的扭矩，使外骨骼能够动态调整，以适应穿着者的动作，无论是走路、跑步还是坐立等。这一进步有望让外骨骼在现实环境中更好地适应穿着者的多样化需求，对医疗、工业等领域具有积极影响。
Sticky situation: how adhesive bacteria drive colon cancer
棘手情况：粘性细菌如何驱动结肠癌
一些细菌可导致与结肠癌相关的突变。关于使这些细菌能够与宿主细胞结合的表面粘附蛋白的见解指出了如何阻止导致肿瘤形成的步骤。
菌可能通过损伤宿主DNA和引发癌症相关基因突变来促进结肠癌的发展。特定大肠杆菌株产生的colibactin分子与DNA损伤和癌症发展有关。并非所有产生colibactin的大肠杆菌都一样危险，例如，用作益生菌的Nissle 1917株引起的DNA损伤较少。Jans等人的新研究发现，细菌对宿主细胞的粘附能力是其危险性的关键，特别是粘附素蛋白FimH和FmlH。他们的研究显示，即使是产生相似水平colibactin的不同大肠杆菌株，由于FimH的微小差异，也能导致在结肠癌小鼠模型中截然不同的结果，其中一些株能显著增加DNA损伤和癌症发展。
细菌如何与宿主细胞结合会影响罹患结肠癌的风险。 大肠杆菌的某些菌株与结肠癌的发生有关，其介导因素是促进突变的分子大肠杆菌素从微生物细胞转移到哺乳动物细胞。Jans 等人 2 报告说，细菌细胞表面需要 FmlH 和 FimH 蛋白，这样它们才能在附着过程中粘附到宿主细胞上。a, b, Nissle 1917 株大肠杆菌不会突出覆盖在结肠表面细胞上的粘液层，因此几乎不会造成 DNA 损伤，也不会形成肿瘤。这种细菌的 FimH 蛋白与从结肠癌患者体内分离出的 11G5 株大肠杆菌的 FimH 蛋白仅有三个氨基酸残基（红色竖条）的差异。不同的残基用识别氨基酸的单字母代码表示：H，组氨酸；N，天冬酰胺；R，精氨酸；S，丝氨酸。c，用临床批准的 FimH 抑制剂 sibofimloc 治疗小鼠，可阻止 11G5 菌株的肿瘤促进活性。
Articles
Task-agnostic exoskeleton control via biological joint moment estimation
通过生物关节矩估计实现任务无关的外骨骼控制
任务无关的控制器根据深度神经网络对下肢生物关节矩的瞬时估计来协助用户，因此外骨骼可以帮助用户进行广泛的人类活动。
摘要
下肢外骨骼有可能改变我们的运动方式，但目前最先进的控制器无法适应人类可能出现的丰富行为，这些行为既有周期性的、可预测的，也有短暂的、非结构化的。我们引入了一种与任务无关的控制器，它能根据深度神经网络对下肢生物关节力矩的瞬时估计为用户提供帮助。通过估算髋关节和膝关节的环内力矩，我们的方法可通过自主式服装集成外骨骼提供多关节协调辅助。在从循环运动到非结构化任务（例如，被动蜿蜒运动和高速横向切割）的 28 项活动中进行部署时，该网络准确估计了髋关节和膝关节力矩，相对于地面真实值的平均 R2 为 0.83。此外，我们的方法明显优于基于任务分类器的最佳案例方法，该方法由样条和阻抗参数构建而成。在对十项活动（包括平地行走、跑步、举起 25 磅（约 11 千克）重物和肺活量）进行测试时，相对于零扭矩条件，我们的控制器大大降低了使用者的能耗（代谢成本或下肢生物关节功，具体取决于任务），降幅从 5.3% 到 19.7%不等，而且在不同活动之间无需对控制器进行任何手动修改。因此，这种与任务无关的控制器可以让外骨骼在广泛的人类活动中为用户提供帮助，这也是现实世界中可行的必要条件。
a, 拟议的方法利用深度神经网络对用户生物关节力矩的估计，持续、无缝地为髋关节和膝关节提供辅助扭矩。通过基于连续生理变量的辅助，无需进行任务分类；相同的控制法则可以有效地辅助整个人体运动范围。所示的时间序列说明了我们的控制方法的平均性能，以及在所示任务中具有代表性的参与者平均曲线。b, 构建了一个自主髋膝外骨骼系统，以捕捉丰富的传感模式，然后在广泛的移动任务中提供辅助。d. 髋关节和膝关节之间的结构顺应性和被动平移自由度允许髋关节外展或内收和旋转，同时在整个运动过程中保持致动器对齐。
Bioelastic state recovery for haptic sensory substitution
触觉感觉替代的生物弹性状态恢复
受剪纸艺术的启发，基于微型机电结构与皮肤结合作为弹性储能元件的触觉设备展示了生物弹性状态恢复，可用于感觉替代。
摘要
人体皮肤中丰富的机械感受器为传递信息和激发感知提供了一个多功能的工程界面，可广泛应用于病人护理 和其他重要行业。然而，对这些传入单元进行有针对性的多感官参与却面临着持续的挑战，尤其是对于需要在全身自适应运行的可穿戴、可编程系统而言。在这里，我们展示了一种小型化机电结构，当它与作为弹性储能元件的皮肤相结合时，可支持双稳态自感变形模式。这种触觉装置以特定类别的机械感受器为基础，可产生不同的、程序化的感觉反应，并能以法向力或剪切力的形式提供动态和静态刺激。系统性的实验和理论研究确立了在人体皮肤机械特性的自然解剖学变化中进行低能量操作的基本原则和实用标准。集成了这些双稳态传感器阵列的无线皮肤适形触觉界面是一个高密度通道，能够呈现来自智能手机三维扫描和惯性传感器的输入。该系统的演示包括旨在提高视觉和本体感觉障碍患者生活质量的感觉替代。
a、皮肤机械感受器及其频率响应示意图。b、触觉驱动模式，说明目标机械感受器。c、双稳态传感器的拆解视图，其特点是将皮肤作为一个整体机械部件。插图显示了原始传感器（左侧）和微型设计（中间和右侧分别为放松和压缩状态）的照片。d, 安装在肩部的传感器阵列照片。e、安装在颈部的封装接口照片。比例尺，2 厘米。f, 感官替代的一个例子，系统包含传感器阵列、加速度计和 3D 扫描（智能手机）。g.感官增强的一个例子，系统用于探测用户视野之外的物体。
Quantifying constraint in the human mitochondrial genome
量化人类线粒体基因组中的约束
专门针对线粒体 DNA 开发约束模型，并将其应用于基因组聚合数据库的数据，可以深入了解线粒体基因组中哪些位点对健康和疾病很重要。
摘要
线粒体 DNA (mtDNA) 在健康和疾病中发挥着重要但经常被忽视的作用。约束模型量化了通过选择从群体中去除有害变异的过程，是识别人类表型遗传变异的有力工具。然而，由于 mtDNA 的独特特性，核约束模型不适用于 mtDNA。本文描述了线粒体基因组约束模型的开发及其在基因组聚合数据库 (gnomAD) 中的应用，gnomAD 是一个大规模群体数据集，报告了 56,434 名人类参与者的 mtDNA 变异。具体来说，我们通过将 gnomAD 中观察到的变异与中性下的预期变异进行比较来分析约束，中性下的预期变异是使用 mtDNA 突变模型和观察到的最大异质体水平数据计算得出的。我们的结果强调了预期变异的强烈消耗，这表明许多有害的 mtDNA 变异仍未被发现。为了帮助发现这些变异，我们计算了每个线粒体蛋白质、tRNA 和 rRNA 基因的约束指标，结果显示对变异的一系列不耐受性。我们通过区域约束进一步表征基因内最受约束的区域，并通过局部约束确定整个线粒体基因组内最受约束的位点，结果显示致病变异的富集。约束还聚集在三维结构中，这为了解功能上重要的域及其疾病相关性提供了见解。值得注意的是，我们在经常被忽视的位点（包括 rRNA 和非编码区域）识别约束。最后，我们证明这些指标可以改善对罕见和常见表型背后的有害变异的发现。
Calcium-permeable AMPA receptors govern PV neuron feature selectivity
钙通透性 AMPA 受体控制 PV 神经元特征选择性
钙通透性 AMPA 受体被认为在特定抑制性中间神经元群体中维持低特征选择性方面发挥作用，并且该功能在雪貂、啮齿动物、狨猴和人类中均得以保留。
摘要
大脑通过形成外部世界的内部表征帮助我们生存。兴奋性皮质神经元通常精确地调节特定的外部刺激。然而，抑制性神经元，如小白蛋白阳性 (PV) 中间神经元，通常选择性较低。PV 中间神经元与兴奋性神经元的神经递质受体亚型不同，包括 AMPA (α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸) 受体 (AMPAR)。兴奋性神经元表达含有 GluA2 亚基 (由 GRIA2 编码) 的钙不透性 AMPAR，而 PV 中间神经元表达缺乏 GluA2 亚基且钙可透性的受体 (CP-AMPAR)。在这里，我们证明了 CP-AMPAR 表达与 PV 中间神经元的低特征选择性之间的因果关系。我们发现 PV 中间神经元中 GRIA2 mRNA 的表达化学计量低于其他亚基，这在雪貂、啮齿动物、狨猴和人类中是保守的，并导致大量 CP-AMPAR 表达。用钙不透性 AMPAR 替换 PV 中间神经元中的 CP-AMPAR 增加了它们在视觉皮层中的方向选择性。诱导稀疏 CP-AMPAR 表达的操作表明，这种增加是细胞自主的，并且可能在发育之外的变化中发生。值得注意的是，CP-AMPAR 去除不会改变兴奋性-PV 中间神经元连接率和单元突触强度，这表明 PV 中间神经元的选择性可以在不显着改变连接的情况下改变。在 Gria2 敲除小鼠中，所有 AMPAR 都是钙透性的，兴奋性神经元的方向选择性明显降低，这表明无论细胞类型如何，CP-AMPAR 都足以驱动较低的选择性。此外，通常表现出低空间调谐的海马 PV 中间神经元在去除 CP-AMPAR 后变得更具空间选择性，这表明 CP-AMPAR 抑制了 PV 中间神经元的特征选择性，与模态无关。这些结果揭示了 CP-AMPAR 在维持 PV 中间神经元中低选择性感觉表征方面的新作用，并暗示了在新皮质中区分这种细胞类型的保守分子机制。
Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses
多巴胺动力学对于运动而言是可有可无的，但可以促进奖赏反应
使用条件性 RIM1 和 RIM2 基因敲除小鼠和急性药理学操作进行的实验阐明了快速多巴胺动力学的作用，这些动力学对于运动启动而言是可有可无的，但对于奖赏引导的条件行为而言很重要。
摘要
多巴胺信号传导模式在受体激活的动力学和空间模式上有所不同。这些模式如何影响运动功能、动机和学习一直存在争议。本文表明，动作电位诱导的多巴胺释放对于运动启动是不必要的，但支持奖励导向行为。我们生成了多巴胺神经元特异性敲除释放位点组织蛋白 RIM 的小鼠，以破坏动作电位诱导的多巴胺释放。在这些小鼠中，快速体内多巴胺动力学受到严重损害，但基线多巴胺持续存在并完全支持自发运动。相反，利血平介导的多巴胺耗竭或多巴胺受体阻断会破坏运动启动。多巴胺前体 l-DOPA 逆转了利血平诱导的运动迟缓，但没有恢复快速多巴胺动力学，这一结果证实了这些动力学对于运动启动是不必要的结论。与自发运动相反，多巴胺神经元特异性 RIM 基因敲除小鼠的奖赏导向行为受损。在条件性位置偏好和两种气味辨别任务中，小鼠有效地学会了区分线索，这表明在 RIM 消融后，基于奖赏的学习仍然存在。然而，表现活力降低了。在概率线索-奖赏关联过程中，通过预期舔舐评估的多巴胺动力学和条件反应被破坏。这些结果表明，动作电位诱导的多巴胺释放对于运动功能和亚秒级运动启动精度是不必要的，但在奖赏引导行为期间会促进动机和表现。
Inducing novel endosymbioses by implanting bacteria in fungi
通过在真菌中植入细菌来诱导新的内共生
一项研究提出了一种通过在非宿主真菌中植入细菌来建立和追踪新的内共生伙伴关系的方法，并表明植入的细菌可以通过正向选择实现稳定遗传。
摘要
内共生对生命的进化产生了深远的影响，并继续塑造着各种物种的生态。它们产生了促进创新和多样化的生化能力的新组合。尽管在生命之树上有许多已知的内共生的例子，但它们的从头出现却很少见，而且回想起来很难发现。在这里，我们将细菌植入丝状真菌小孢根霉中，以追踪人工诱导的内共生的命运。植入细胞质的大肠杆菌诱导隔膜形成，有效地阻止了内共生发生，而 Mycetohabitans rhizoxinica 则以较低的频率垂直传播给后代。在适应性进化过程中，对内共生的持续正向选择将初始适应度限制减轻了几个数量级。随着系统稳定，宿主中突变的积累强调了表型变化。该细菌在其新宿主中产生了根毒素同源物，表明通过诱导内共生转移了代谢功能。因此，单细胞植入提供了一种强大的实验方法来研究内共生开始时的关键事件，并为设计具有所需特征的内共生体的合成方法开辟了机会。
Targeting immune–fibroblast cell communication in heart failure
针对心力衰竭中的免疫成纤维细胞通讯
以 FAP 为标志的成纤维细胞谱系产生类似于基质成纤维细胞的 POSTN 表达成纤维细胞，而 IL-1β 通过直接向心脏成纤维细胞发出信号来调节 FAP/POSTN 成纤维细胞的特异性，突出了免疫调节剂在针对心脏纤维化方面的作用。
摘要
炎症和组织纤维化共存，与器官功能障碍有因果关系。然而，驱动人类心脏疾病中免疫-成纤维细胞通讯的分子机制仍未得到探索，目前尚无直接针对心脏纤维化的获批治疗方法。我们在 45 名健康供体、急性梗塞和慢性衰竭人类心脏中进行了多组学单细胞基因表达、表位定位和染色质可及性分析。我们确定了与疾病相关的成纤维细胞轨迹，该轨迹分为不同的群体，让人联想到肌成纤维细胞和基质成纤维细胞，后者表达成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 和骨膜蛋白 (POSTN)。体内 FAP+ 成纤维细胞的遗传谱系追踪表明它们对 POSTN 谱系有贡献，但没有肌成纤维细胞谱系。我们评估了实验系统对心脏成纤维细胞模型的适用性，并证明三种不同的体内小鼠心脏损伤模型在重现人类疾病表型方面优于培养的人类心脏和真皮成纤维细胞。配体受体分析和空间转录组学预测，由白细胞介素-1β (IL-1β) 信号传导介导的 C-C 趋化因子受体 2 型 (CCR2) 巨噬细胞和成纤维细胞之间的相互作用驱动了 FAP/POSTN 成纤维细胞在空间定义的微环境内的出现。在体内，我们删除了成纤维细胞上的 IL-1 受体和 CCR2+ 单核细胞和巨噬细胞中的 IL-1β 配体，并使用单克隆抗体抑制了 IL-1β 信号传导，结果显示 FAP/POSTN 成纤维细胞减少、心肌纤维化减轻和心脏功能改善。这些发现凸显了针对炎症治疗组织纤维化和保护器官功能的更广泛治疗潜力。
Chromatin remodelling drives immune cell–fibroblast communication in heart failure
染色质重塑驱动心力衰竭中的免疫细胞-成纤维细胞通讯
在浸润的 Cx3cr1+ 小鼠巨噬细胞中条件性删除转录辅激活因子 Brd4 可改善心力衰竭并显着降低成纤维细胞活化。
摘要
慢性炎症和组织纤维化是使器官功能恶化的常见反应，但控制它们相互作用的分子机制尚不清楚。在患病器官中，应激诱导的基因表达变化会加剧适应不良的细胞状态转变 1 和细胞区室之间的病理相互作用。尽管慢性成纤维细胞活化会加重肺、肝、肾和心脏的功能障碍，并加剧许多癌症，但启动成纤维细胞转录激活的应激感应机制尚不清楚。我们在这里表明，在浸润的 Cx3cr1+ 巨噬细胞中条件性删除转录辅激活因子 Brd4 可改善小鼠的心力衰竭并显着降低成纤维细胞活化。对 Cx3cr1+ 细胞中单细胞染色质可及性和 BRD4 占据率的体内分析确定了白细胞介素-1β (IL-1β，由 Il1b 编码) 近端的大型增强子，一系列基于 CRISPR 的缺失揭示了控制 Il1b 表达的精确应激依赖性调节元件。分泌的 IL-1β 激活了转录因子 MEOX1 附近的成纤维细胞 RELA 依赖性 (也称为 p65) 增强子，导致人类心脏成纤维细胞产生促纤维化反应。在体内，抗体介导的 IL-1β 中和可改善心力衰竭患者的心脏功能和组织纤维化。Cx3cr1+ 细胞中的系统性 IL-1β 抑制或靶向 Il1b 缺失可阻止应激诱导的 Meox1 表达和成纤维细胞活化。通过 IL-1β 阐明特定免疫细胞亚群和成纤维细胞之间的 BRD4 依赖性串扰，揭示了炎症如何驱动促纤维化细胞状态，并支持调节心脏病和其他以组织重塑为特征的慢性炎症疾病中的这一过程的策略。
Neuropeptide signalling orchestrates T cell differentiation
神经肽信号传导协调 T 细胞分化
RAMP3 是神经肽 CGRP 受体的组成部分，在 T 辅助细胞 1 型命运决定中具有细胞内在作用。
摘要
T 辅助细胞 1 (TH1) 与其他 TH 细胞之间的平衡对抗病毒和抗肿瘤反应至关重要，但如何实现这种平衡仍不清楚。本文，我们分析了 TH1 细胞分化在体外极化过程中以及急性病毒感染后体内分化过程中的动态调节。我们使用独特的 TH1-TH2 细胞二分培养系统鉴定了调节 T 辅助细胞分化的调节因子，并通过多次体外和体内 CRISPR 筛选系统地验证了它们的调节功能。我们发现 RAMP3 是神经肽 CGRP (降钙素基因相关肽) 受体的组成部分，在 TH1 细胞命运决定中具有细胞内在作用。通过受体 RAMP3-CALCRL 进行的细胞外 CGRP 信号传导限制了 TH2 细胞的分化，但通过激活下游 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 和激活转录因子 3 (ATF3) 促进了 TH1 细胞分化。ATF3 通过诱导 TH1 细胞分化的关键调节因子 Stat1 的表达来促进 TH1 细胞分化。病毒感染后，神经元产生的 CGRP 与 T 细胞上表达的 RAMP3 之间的相互作用增强了产生抗病毒 IFNγ 的 TH1 和 CD8+ T 细胞反应，并及时控制了急性病毒感染。我们的研究确定了一种神经免疫回路，其中神经元通过在急性病毒感染期间产生神经肽 CGRP 来参与 T 细胞命运决定，该神经肽作用于表达 RAMP3 的 T 细胞以诱导有效的抗病毒 TH1 细胞反应。
Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy
益生菌新抗原递送载体用于精准癌症免疫治疗
益生菌大肠杆菌 Nissle 1917 被设计为抗肿瘤疫苗接种平台，经过优化，可增强含有新表位的肽阵列的产生和细胞质递送，从而安全地诱导特异性、有效和持久的全身抗肿瘤免疫。
摘要
微生物系统已被合成设计用于在体内部署治疗有效载荷。随着越来越多的证据表明细菌自然地追踪肿瘤并调节抗肿瘤免疫力，一种有希望的应用是开发细菌载体作为精准癌症疫苗。在这里，我们设计了益生菌大肠杆菌 Nissle 1917 作为抗肿瘤疫苗接种平台，该平台经过优化，可增强含有新表位的肽阵列的产生和细胞质递送，并增加对血液清除和吞噬作用的敏感性。这些特征增强了安全性和免疫原性，实现了驱动强效和特异性 T 细胞介导的抗癌免疫的系统，可有效控制或消除肿瘤生长并延长晚期小鼠原发性和转移性实体瘤的生存期。我们证明，引发的抗肿瘤免疫反应包括树突状细胞的募集和激活、新抗原特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的广泛启动和激活、T 细胞和自然杀伤细胞的更广泛激活以及肿瘤浸润性免疫抑制性髓系和调节性 T 细胞和 B 细胞群的减少。总之，这项工作利用活体药物的优势，在最佳环境下递送一系列肿瘤特异性新抗原衍生表位，以诱导特异性、有效和持久的全身抗肿瘤免疫。
CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors
CTLA4 阻断可消除 KEAP1/STK11 相关的对 PD-(L)1 抑制剂的耐药性
肿瘤抑制基因 STK11 和/或 KEAP1 的改变可以识别出可能从化疗中添加 PD-(L)1 和 CTLA4 免疫检查点抑制剂组合中受益的晚期非小细胞肺癌患者。
摘要
对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与单独使用 PD-(L)1 抑制剂治疗相比，使用 CTLA4 抑制剂和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂（以下称为 PD-(L)1 抑制剂）的双重免疫检查点阻断（ICB）具有更高的抗肿瘤活性和免疫相关毒性。然而，目前尚无经过验证的生物标记物来确定哪些患者将受益于双重 ICB。我们在此表明，在随机 III 期 POSEIDON 试验中，当将 PD-L1 抑制剂 durvalumab 和 CTLA4 抑制剂 tremelimumab 的双重 ICB 添加到化疗中时，患有 STK11 和/或 KEAP1 肿瘤抑制基因突变的 NSCLC 患者可从临床受益，但不能从单独使用 durvalumab 受益。无偏基因筛选发现，这两种肿瘤抑制基因的缺失是 PD-(L)1 抑制耐药的独立驱动因素，并表明 Keap1 的缺失是双重 ICB 疗效的最强基因组预测因子——这一发现在几种 Kras 驱动的 NSCLC 小鼠模型中得到了证实。在小鼠模型和患者中，KEAP1 和 STK11 的改变都与不良的肿瘤微环境有关，其特征是抑制性髓系细胞占优势，CD8+ 细胞毒性 T 细胞耗竭，但 CD4+ 效应亚群相对保留。双重 ICB 强效结合 CD4+ 效应细胞，并将肿瘤髓系细胞区室重新编程为表达诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的肿瘤杀伤表型，这些表型与 CD4+ 和 CD8+ T 细胞一起有助于抗肿瘤疗效。这些数据支持使用双重 ICB 化学免疫疗法来减轻患有 STK11 和/或 KEAP1 改变的 NSCLC 患者对 PD-(L)1 抑制的耐药性。
Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding
Colibactin 驱动的结肠癌需要粘附素介导的上皮结合
pks+ 大肠杆菌的致癌潜力主要取决于细菌粘附宿主上皮细胞，这种粘附由 1 型菌毛粘附素 FimH 和 F9 菌毛粘附素 FmlH 介导。
摘要
多种细菌被认为会导致结直肠癌 (CRC) 的发展，包括 pks+ 大肠杆菌，它会产生基因毒素 colibactin，从而诱导宿主上皮细胞的特征性突变特征6。然而，目前仍不清楚高度不稳定的 colibactin 分子如何能够进入宿主上皮细胞并造成伤害。在这里，使用微生物依赖性 ZEB2 转基因小鼠侵袭性 CRC7 模型，我们证明 pks+ 大肠杆菌的致癌潜力关键取决于细菌对宿主上皮细胞的粘附，由 1 型菌毛粘附素 FimH 和 F9 菌毛粘附素 FmlH 介导。使用药理学 FimH 抑制剂阻断细菌粘附可减轻 colibactin 介导的基因毒性和 CRC 恶化。我们还发现，FimH 的等位基因转换会强烈影响 pks+ 大肠杆菌的基因毒性潜力，并可在益生菌菌株 Nissle 1917 中诱导基因毒性功能获得。粘附素介导的上皮结合随后允许在靠近宿主上皮细胞的地方产生基因毒素 colibactin，从而促进 DNA 损伤并驱动 CRC 发展。这些发现为开发抗粘附疗法提供了有希望的治疗途径，旨在减轻 colibactin 诱导的 DNA 损伤并抑制 CRC 的发生和进展，特别是对于有患 CRC 风险的个体。
Temporally distinct 3D multi-omic dynamics in the developing human brain
人类大脑发育过程中时间上不同的 3D 多组学动态
一项研究采用单核多组学方法，联合分析了人类海马和前额皮质发育过程中表观基因组和三维染色质构象的重组。
摘要
人类的海马和前额皮质在学习和认知中起着至关重要的作用，但它们发育的动态分子特征仍不清楚。本文利用单核甲基-3C 测序（snm3C-seq3）3 生成的 53,000 多个染色质构象和 DNA 甲基化的联合单核谱，研究了海马和前额皮质发育过程中的表观基因组和三维染色质构象重组。DNA 甲基化的重塑与染色质构象动力学在时间上是分开的。利用单细胞分析和多模态单分子成像方法，我们发现短程染色质相互作用在神经元中富集，而长程相互作用在神经胶质细胞和非脑组织中富集。我们重建了细胞类型发育和分化的调控程序，发现与染色质环连接、细胞类型特异性调控区域高度重叠的精神分裂症的假定因果常见变异。我们的数据为研究大脑发育中的基因调控动态提供了多模态资源，并表明单细胞三维多组学是解剖神经精神风险位点的有力方法。
Nuclear release of eIF1 restricts start-codon selection during mitosis
eIF1 的核释放限制了有丝分裂期间的起始密码子选择
哺乳动物细胞的转录组范围分析研究表明，起始密码子选择的严格性在有丝分裂期间增加，并且这由核 eIF1 调节以保持有丝分裂停滞生理学。
摘要
受调控的起始密码子选择有可能通过上游开放阅读框架、典型蛋白质和替代翻译异构体的差异产生来重塑蛋白质组。然而，起始密码子选择改变的条件仍然不甚明确。在这里，利用转录组范围的翻译起始位点分析，我们揭示了哺乳动物有丝分裂过程中起始密码子选择的严格性整体增加。低效率的起始位点在有丝分裂中优先受到抑制，导致数千个起始位点及其相应蛋白质产物的翻译发生普遍变化。有丝分裂期间起始密码子选择的这种严格性增强是由于 40S 核糖体与起始密码子选择的关键调节因子 eIF1 之间的关联增加。我们发现有丝分裂期间 eIF1-40S 核糖体相互作用的增加是由核膜破裂时 eIF1 核池的释放介导的。选择性地消耗 eIF1 的核库可消除有丝分裂期间翻译严格性的变化，从而导致数千种蛋白质异构体的合成发生改变。此外，阻止有丝分裂翻译重组会导致细胞死亡大幅增加，并减少因抗有丝分裂化疗而导致有丝分裂延迟的细胞的有丝分裂滑移。因此，细胞可以全面控制翻译起始的严格性，这在哺乳动物细胞周期中对保持有丝分裂细胞生理学具有关键作用。
Engineered odorant receptors illuminate the basis of odour discrimination
工程嗅觉受体阐明了气味辨别的基础
使用共识蛋白设计方法促进了稳定的工程哺乳动物嗅觉受体的产生，从而深入了解嗅觉受体相互作用的分子特性。
摘要
人们对嗅觉系统如何检测和区分具有不同理化性质和分子构型的气味仍然知之甚少。脊椎动物通过 G 蛋白偶联气味受体（ORs）来感知气味。在人类中，约有 400 个 ORs 能够产生嗅觉。嗅觉受体家族由两大类组成：第一类嗅觉受体对羧酸具有敏感性，而第二类嗅觉受体（占人类嗅觉受体的大部分）则对多种气味做出反应2。理解嗅觉的一个基本挑战是无法直观地看到气味与ORs的结合。在这里，我们利用共识蛋白设计策略3 设计出的工程 OR，揭示了气味与 OR 相互作用的分子特性。由于这种共识 ORs（consensus ORs）来源于人类 ORs 的 17 个主要亚家族，它们为具有高度序列和结构同源性的单个本地 ORs 建模提供了模板。由于共识 ORs 在生物化学方面的可操作性，我们确定了四种具有特定配体识别特性的不同共识 ORs 的低温电子显微镜结构。一类 consOR（consOR51）的结构与原生人类受体 OR51E2 的结构高度相似，并生成了一个具有高度预测能力的人类 OR51 家族相关成员的同源模型。三个 II 类 ConsOR 的结构显示了 I 类 OR 和 II 类 OR 之间不同的气味剂结合模式和激活机制。因此，共轭OR的结构为了解OR超家族对气味的分子识别奠定了基础
