2024年11月，冯炜炜主任医师在《Journal of Biological Engineering》【IF5.7，Q1】杂志发表题名为"Identification and verification of diagnostic biomarkers for deep infiltrating endometriosis based on machine learning algorithms."——基于机器学习算法识别和验证诊断深部浸润性子宫内膜异位症的生物标志物的研究论文。
瑞金医院妇产科冯炜炜主任医师、陈晨副主任医师、刘华副主任医师为论文的共同通讯作者；瑞金医院妇产科石姗平硕士研究生、黄朝医师为论文的共同第一作者。
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深部子宫内膜异位症(deep infiltrating endometriosis，DIE)是指病变浸润深度≥5mm的子宫内膜异位症，异位的子宫内膜可广泛累及盆腹腔各个部位，包括宫骶韧带、直肠子宫陷凹、阴道后穹窿、直肠或结肠壁，甚至膀胱壁和输尿管等，常引发疼痛及不孕等症状。DIE近年研究表明与炎症、盆腔免疫微环境改变、增殖侵袭相关基因表达失调等机制相关，但仍未完全明确。USP14（泛素特异性蛋白酶14）作为一种去泛素化酶，主要通过去除蛋白质上的泛素标签来调节蛋白质的稳定性，进而影响细胞内的许多生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、免疫反应以及炎症反应。该研究基于新发现的生物标志物USP14，探索它在DIE中的潜在作用。
该研究基于GSE141549数据集（包含71例非DIE患者和77例DIE患者的样本信息，非DIE患者样本来自腹膜浅表病变，DIE患者样本来源分别肠来源28例、骶韧带来源24例、直肠阴道22例以及膀胱来源3例），通过差异分析（Log|FC|＜0.585，P＜0.05）筛选出差异基因并进行GO、KEGG功能富集分析，再利用最小绝对收缩和选择算子回归法（LASSO）、随机森林模型（RF）和支持向量机（SVM）三种机器学习算法，筛选出特征基因USP14，其表达在DIE组织中显著上调。通过ROC曲线分析，验证USP14在预测DIE预后方面具有高度的准确性（AUC=0.786）。免疫浸润研究发现USP14与多种免疫细胞功能的密切关联，尤其是与M1型巨噬细胞和记忆B细胞。通过CIBERSORT算法计算免疫细胞浸润，观察到DIE和非DIE组之间免疫细胞浸润比例的差异，其中M1型巨噬细胞和记忆B细胞与USP14呈显著正相关，而NK细胞则呈显著负相关。对USP14与29种免疫功能之间的关系进行评分，发现USP14在促炎反应、肥大细胞和NK细胞功能中发挥作用。通过单细胞RNA-Seq数据的分析，揭示了USP14基因在不同细胞类型中的表达模式，分析结果显示USP14在各种细胞类型中均有表达，但在表达水平上存在显著差异，这反映了USP14在不同细胞中的活性水平。为了进一步验证USP14在DIE中的诊断和预测价值，该研究利用生物信息学方法构建了由DIE lncRNA、miRNA和mRNA组成的三维调控网络，发现了16个miRNA和32个lncRNA与USP14 mRNA相互作用。同时，该研究纳入了上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科2022年至2023年间子宫内膜异位症的临床组织样本，通过免疫组织化学染色，该研究进一步验证了USP14在DIE组织中的高表达特性。染色结果显示，USP14在DIE组织的腺体上皮细胞中的表达水平显著高于周围细胞，特别是在深部内膜异位症中，除了局部腺体上皮外，其他细胞中USP14的表达也显著高于非深部内膜异位症。这一发现不仅与生物信息学分析结果一致，而且为USP14作为DIE生物标志物的临床检测提供了直观证据。
该研究为深浸润性子宫内膜异位症提供了新的生物标志物，对疾病发生发展相关机制有了新的探索。为DIE的早期诊断和治疗靶点开发提供了潜在依据，有助于改善DIE患者的预后。
Abstract
This study addresses the challenges in the early diagnosis of deep infiltrating endometriosis (DIE) by exploring the potential role of the deubiquitinating enzyme USP14. By analyzing the GSE141549 dataset from the Gene Expression Omnibus (GEO) database, using bioinformatics methods and three machine learning algorithms (LASSO, Random Forest, and Support Vector Machine), the key feature gene USP14 was identified. The results indicated that USP14 is significantly upregulated in DIE and exhibits good predictive value (AUC = 0.786). Further analysis revealed the important role of USP14 in muscle function, cellular growth factor response, and maintenance of chromosome structure, and its close association with various immune cell functions. Immunohistochemical staining confirmed the high expression of USP14 in DIE tissues. This study provides a new molecular target for the early diagnosis of DIE, which holds significant clinical implications and potential application value.
中文摘要
作者介绍
冯炜炜 主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科科主任；研究方向：子宫体肿瘤的精准诊疗，卵巢癌复发、转移的表观遗传调节机制。
陈晨 副主任医师，硕士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科；研究方向：妇科生殖内分泌相关疾病的研究。
刘华 副主任医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科；研究方向：妇科恶性肿瘤及子宫内膜异位症的诊疗。
黄朝 住院医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科；研究方向：肿瘤免疫。
石姗平 硕士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科；研究方向：深部浸润型子宫内膜异位症的诊断和发展机制。
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