2024年12月，张俊教授在《Signal Transduction and Targeted Therapy》【IF40.8，Q1】杂志发表了题名为“Anlotinib plus chemotherapy as a first-line treatment for gastrointestinal cancer patients with unresectable liver metastases: a multicohort, multicenter, exploratory trial.”——安罗替尼联合标准化疗一线治疗伴不可切除肝转移的晚期消化道肿瘤：一项多队列、多中心、探索性临床研究的研究论文。
瑞金医院肿瘤科张俊教授、江苏省人民医院朱陵君主任医师为论文的共同通讯作者；瑞金医院肿瘤科吴珺玮医师、周尘飞医师为论文的共同第一作者。
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doi: 10.1038/s41392-024-02051-4.
肝脏是消化道肿瘤常见的器官特异性转移部位，其特殊的免疫抑制性微环境是影响抗肿瘤药物疗效的重要因素；亟待探索更为有效的临床治疗策略，改善总体疗效。抗血管生成是重要的肿瘤靶向治疗策略，但目前抗血管内皮生长因子单克隆抗体对消化道肿瘤肝转移的总体疗效有限。安罗替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂是另一类重要的抗血管生成分子靶向药物，不仅可抑制肿瘤血管生成、降低肿瘤间质内压、促进药物传递，亦可通过调控肝脏局部免疫微环境，协同提升抗肿瘤药物疗效。多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合化疗在晚期消化道肿瘤，特别是仅伴有肝转移患者中尚无充分的临床证据。
该研究是瑞金医院肿瘤科自主发起的多中心、探索性临床研究，旨在评价安罗替尼联合标准化疗用于伴肝转移晚期消化道肿瘤一线治疗的有效性及安全性；结合课题组以往在卡培他滨节拍化疗的系列研究结果，研究方案中创新性地使用安罗替尼联合卡培他滨节拍化疗作为维持治疗策略，以探索更契合“慢性病特征”的减毒、抑瘤新模式。
结果显示，安罗替尼为基础的联合治疗方案在以晚期结直肠癌、胰腺癌为主的患者人群中显示了良好的客观缓解率，并使部分仅肝转移患者获得了根治性切除机会，其中结直肠癌肝转移的手术转化率为22.7%；PFS和OS数据与既往研究数据相当。安罗替尼联合标准化疗在胰腺癌患者中亦显示了良好疗效，ORR达36%，仅有肝转移的晚期胰腺癌患者PFS和OS明显获益。在安全性方面，化疗联合安罗替尼未显著增加治疗相关毒性；在维持治疗阶段，安罗替尼联合卡培他滨节拍化疗显示了良好耐受性。
该研究初步证实了安罗替尼为基础的联合治疗策略用于晚期消化道肿瘤肝转移一线治疗的价值，并使部分肝转移患者获得手术转化机会，其在晚期胰腺癌中的明显疗效信号，为后续开展更大样本量的临床研究提供了支撑数据。
对标器官特异性转移这一临床关键难题，采用“按瘤种富集”的多队列设计，以高肿瘤负荷的人群为对象，开展研究者发起的临床研究；
以化疗联合多靶点抗血管生成药物为治疗抓手，从转移靶器官的血管生成抑制和免疫抑制性微环境改造角度，探索机制赋能的临床转化研究，并成功观察到较好疗效信号；
前期治疗有效者，序贯以低剂量、高频次的节拍化疗和抗血管生成治疗，以探索更为契合肿瘤慢性病特征的持续给药模式，体现 “生物学行为导向”的全程管理、合理布局之瑞金肿瘤治疗新思路。
This multicohort phase II trial (ALTER-G-001; NCT05262335) aimed to assess the efficacy of first-line anlotinib plus chemotherapy for gastrointestinal (GI) cancer patients with unresectable liver metastases. Eligible patients with colorectal cancer (Cohort A) or noncolorectal and nonesophageal GI cancer (Cohort C) received six cycles of anlotinib plus standard chemotherapeutic regimens followed by anlotinib plus metronomic capecitabine as a maintenance therapy. Liver metastasectomy can be performed when liver metastases are converted to resectable lesions. The primary outcome was the investigator-confirmed objective response rate (ORR) in the intention-to-treat population. Among the 47 patients in Cohort A, the ORR was 40.4% (95% CI 26.4–55.7), including 1 with complete response (CR) and 18 who achieved a partial response (PR). The median progression-free survival (PFS) was 8.7 months (95% CI 7.3-NE), and the median overall survival (OS) was not reached. In Cohort C, 14 of 44 patients achieved a PR, with an ORR of 31.8% (95% CI 18.6–47.6). The PFS and OS were 5.8 months (95% CI 4.8–6.5) and 11.4 months (95% CI 5.8-19.3), respectively. The liver metastasectomy rate in patients with liver-limited disease was 22.7% (5/22) in Cohort A and 6.7% (2/30) in Cohort C. For pancreatic cancer patients, the ORR of the efficacy-evaluable population was 36.0% (9/25), and those with liver-limited metastasis had better survival. In the ITT population, grade 3 or above treatment-related adverse reactions (TRAEs) occurred in 45.1% of patients during induction therapy and 10.5% during maintenance therapy. The most common grade 3 or above TRAEs include neutropenia, thrombocytopenia, and hypertension. Moreover, no new safety concerns emerged. In conclusion, an anlotinib-based first-line regimen demonstrated promising antitumor activity among GI cancer patients with unresectable liver metastases and led to liver metastasectomy in selected patients.
这项名为ALTER-G-001的多队列II期临床试验（登记号：NCT05262335）旨在评估多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合标准化疗，作为无法手术切除的晚期消化道肿瘤肝转移患者一线治疗方案的有效性及安全性。设置3个队列，本次报告队列A（晚期结直肠癌）和队列C（非结直肠、非食管的消化道恶性肿瘤）的结果，患者均接受6个周期的安罗替尼联合标准化疗方案治疗，随后予以安罗替尼联合卡培他滨节拍化疗作为维持治疗。主要终点是意向治疗人群（ITT）中研究者确认的客观缓解率（ORR）。队列A共纳入47例结直肠癌患者，ORR为40.4%（95%置信区间26.4%至55.7%），其中1例达完全缓解（CR）和18例获部分缓解（PR）。中位无进展生存期（PFS）为8.7个月（95%置信区间7.3个月至未达到），中位总生存期（OS）尚未达到。队列C共纳入44例患者，包括32例胰腺癌、6例胃或胃食管连接部癌、5例胆管癌和1例十二指肠癌；其中14例获PR，ORR为31.8%（95%置信区间18.6%至47.6%）。中位PFS为5.8个月（95%置信区间4.8个月至6.5个月），中位OS为11.4个月（95%置信区间5.8个月至19.3个月）。在仅有肝转移患者中，队列A和队列C的肝转移病灶切除率分别为22.7%（5/22）和6.7%（2/30）。在疗效可评估的胰腺癌患者中，ORR为36.0%（9/25），仅有肝转移病灶患者的PFS和OS均显著优于伴肝外转移患者。在ITT人群中，3度及以上治疗相关不良反应（TRAE）在诱导治疗期发生率为45.1%，维持治疗期为10.5%。常见3度及以上TRAE包括中性粒细胞减少、血小板减少及高血压。此外未观察到新的安全性事件。该研究结果显示，安罗替尼联合标准化疗作为一线治疗，在伴不可切除肝转移的晚期消化道肿瘤患者中显示了良好的抗肿瘤活性及安全性，并使部分仅有肝转移患者获得了转化手术的机会。
张俊 教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科；研究方向：实体肿瘤靶向治疗基础与临床研究。
吴珺玮 主治医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科；研究方向：胃肠胆胰肿瘤的综合治疗 。
周尘飞 主治医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科；研究方向：胃肠道肿瘤靶向治疗基础与临床研究。【扫描二维码可下载原文】
Anlotinib plus chemotherapy as a first-line treatment for gastrointestinal cancer patients with unresectable liver metastases: a multicohort, multicenter, exploratory trial.pdf
